Fanconiho anémie: co to je, příčiny, příznaky, léčba

Co je Fanconiho anémie?

Fanconiho anémie (zkr. AF) Je vzácné genetické onemocnění v kategorii dědičných syndromů selhání kostní dřeně. Polovina pacientů je diagnostikována před dosažením věku 10 let a přibližně 10% onemocnění je diagnostikováno již v dospělosti.

Postižení pacienti trpí vrozenými vadami, jako je nízká postava, abnormální palce a / nebo radiální kosti, pigmentace kůže, malá hlava, malé oči, abnormální struktury ledvin a abnormality srdce a kostra.

Porucha je často spojena s progresivním nedostatkem veškeré produkce krevních buněk kostní dřeně - erytrocytů, leukocytů a krevních destiček. Postižení lidé mají zvýšené riziko vzniku rakoviny krvetvorných buněk v kostní dřeni, tzv. akutní myeloidní leukémie (AML) nebo nádory hlavy, krku, kůže, gastrointestinálního traktu nebo genitálií způsoby.

Fanconiho anémie se vyskytuje stejně u mužů i žen a u všech etnických skupin. Obvykle se dědí jako autosomálně recesivní genetická porucha, ale byla hlášena také dědičnost spojená s X.

Existuje několik podtypů AF, které jsou výsledkem dědičnosti dvou genových mutací v každém z nejméně 18 různých genů. Většina podtypů má charakteristické symptomy a příznaky. Fanconiho anémie není totéž co Fanconiho syndrom, vzácná porucha ledvin.

Příznaky a symptomy

Příznaky Fanconiho anémie se liší od člověka k člověku. Mezi identifikované příznaky patří různé fyzické abnormality, selhání kostní dřeně a zvýšené riziko maligních novotvarů. Fyzické abnormality se obvykle projevují v raném dětství, ale zřídka se diagnostikují v dospělosti. Problémy s tvorbou krve se často vyvíjejí ve věku od 6 do 8 let.

Ve většině případů se postižená kostní dřeň vyskytuje u většiny pacientů, i když se progrese a věk nástupu liší. U pacientů, kteří žijí v dospělosti, se může vyvinout rakovina hlavy a krku, gynekologická a / nebo gastrointestinální nádorová onemocnění v mnohem dřívějším věku než běžná populace, bez ohledu na to, zda měli nebo neměli dřívější problémy s krví.

- Fyzické odchylky.

Nejméně 60% lidí s AF se narodí s alespoň jednou fyzickou abnormalitou. Anomálie může zahrnovat některou z následujících:

• malý vzrůst;
• abnormality palce a ruky: další prsty, deformace nebo absence palců nebo neúplná nebo chybějící jedna z kostí v předloktí;
• anomálie kostry boků, páteře nebo žeber;
• strukturální problémy s ledvinami;
• pigmentace kůže;
• malá hlava;
• malé, zkřížené nebo široce posazené oči;
• nízká porodní váha;
• gastrointestinální problémy;
• malé reprodukční orgány u mužů;
• defekty v tkáních oddělujících srdeční komory.

Lidé s anemický může dojít:

• únava;
• zvýšená potřeba spánku;
• slabost;
• závrať;
• podrážděnost;
• bolesti hlavy;
• bledá barva kůže;
• namáhavé dýchání;
• srdeční příznaky.

Po minimálním traumatu může dojít k nadměrné tvorbě modřin a spontánnímu krvácení ze sliznic, zejména dásní a nosu.

- Nedostatek kostní dřeně.

Kostní dřeň je houbovitá látka, která se nachází ve středu dlouhých kostí těla. Kostní dřeň produkuje specializované buňky (hematopoetické kmenové buňky), které v ní rostou nakonec se vyvinou v erytrocyty (červené krvinky), leukocyty (bílé krvinky) a krevních destiček. Buňky vstupují do krevního oběhu, aby cestovaly po celém těle a prováděly své specifické funkce. Červené krvinky přenášejí do těla kyslík, bílé krvinky pomáhají v boji proti infekcím a krevní destičky umožňují tělu vytvářet sraženiny, čímž zastavuje krvácení.

Progresivní selhání kostní dřeně se obvykle objevuje do věku 10 let a je obvykle doprovázeno nízkým počtem krevních destiček nebo nízkým počtem bílých krvinek. Ve věku 40–50 let je odhadovaný výskyt selhání kostní dřeně jako první závažné příhody více než 50%.

U postižených se vyvíjí nízká hladina všech buněčných prvků v kostní dřeni - červených a bílých krvinek a krevních destiček, což může vést k následujícímu:

• nízká hladina cirkulujících červených krvinek - anémie;
• nízký počet leukocytů - leukopenie;
• nízká hladina neutrofilů (typ bílých krvinek) - neutropenie;
• nízký počet krevních destiček - trombocytopenie;

- Zvýšené riziko vzniku maligních novotvarů.

Lidé s AF mají vyšší riziko vzniku určitých forem rakoviny, včetně akutní myeloidní leukémie a specifických solidních nádorů, než běžná populace.

Postižení lidé mohou mít extrémně vysoké riziko vzniku rakoviny postihující oblast hlavy a krku, gastrointestinální trakt, jícen nebo gynekologické oblasti. Většina z nich je specifickou formou rakoviny známou jako spinocelulární karcinom. Pacienti s AF, u nichž je selhání kostní dřeně léčeno mužskými hormony (nazývanými „androgeny“), mají zvýšené riziko rozvoje rakovina jater.

Asi u 30 procent případů souvisejících s rakovinou předchází diagnóze FS vývoj maligního nádoru.

Příčiny Fanconiho anémie

Chromozomy v buňkách jedinců s Fanconiho anémií nejsou schopny opravit poškození deoxyribonukleová kyselina (DNA), a proto jsou snadno zničeny a přeskupeny (nestabilita chromozomů). DNA je nositelem genetického kódu a poškození DNA je běžným denním jevem. U většiny lidí je poškození DNA opraveno. U lidí s AF se však častěji objevují zlomeniny a přestavby a jejich těla jsou pomalá nebo nejsou schopna opravit poškození.

Mutace v alespoň 18 genech mohou způsobit AF. Proteiny kódované těmito geny pracují společně ve společné cestě zvané od FAkterá přichází v úvahu, když dojde k poškození DNA. Dráha FA směruje specifické proteiny na místo poranění, aby se DNA mohla opravit a dále se kopírovat (replikovat). Osm proteinů tvoří komplex známý jako Jádrový komplex FA, který aktivuje dva geny za vzniku proteinů zvaných FANCD2 a FANCI. Aktivace těchto dvou proteinů přináší opravné proteiny DNA do oblasti poškození DNA.

80–90% případů onemocnění se vyskytuje v důsledku mutací v jednom ze tří genů, FANCA, FANCC a FANCG. Tyto geny poskytují pokyny pro získání složek komplexu FA jádra. Mutace v kterémkoli z mnoha genů spojených s hlavním komplexem FA způsobí nefunkčnost komplexu a narušení celé dráhy FA. Narušení této cesty vede k akumulaci poškození DNA, které může vést k abnormální buněčné smrti nebo abnormálnímu růstu. Buněčná smrt vede ke snížení počtu krvinek a fyzickým poruchám spojeným s Fanconiho anémií. Nekontrolovaný růst buněk může vést k rozvoji akutní myeloidní leukémie nebo jiných rakovin.

Většina případů AF se dědí autozomálně recesivně. Recesivní genetické poruchy nastávají, když člověk zdědí dvě kopie abnormálního genu pro stejný znak, jednu od každého rodiče. Pokud osoba zdědí jeden normální gen a jeden gen pro tuto nemoc, osoba bude přenášet nemoc, ale obvykle nebude vykazovat příznaky. Riziko pro dva rodiče nosiče, kteří oba předají pozměněný gen a nakazí dítě, je 25% s každým těhotenstvím. Riziko početí dítěte, které je nositelem jako rodič, je s každým těhotenstvím 50%. Pravděpodobnost, že dítě obdrží normální geny od obou rodičů, je 25%. Riziko je stejné pro muže i ženy.

Rodiče, kteří jsou blízkými příbuznými (bratr a sestra), jsou pravděpodobnější než nesouvisející rodiče, kteří mají stejný abnormální gen, což zvyšuje riziko narození dětí s recesivní genetikou porucha.

Mutace v následujících genech také způsobují AF a dědí se autozomálně recesivně: BRCA2, BRIP1, FANCB, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCI, ERCC4, FANCL, FANCM, PALB2, RAD51C, SLX4 a UBE2T.

Gen FANCB umístěný na chromozomu X a způsobuje méně než 1% všech případů AF. Tento gen je zděděn jako recesivní znak spojený s X.

Genetické poruchy vázané na X jsou stavy způsobené abnormálním genem na chromozomu X a vyskytují se především u mužů. Ženy se změněným genem na jednom z jejich chromozomů X jsou nositelkami poruchy. Nosné ženy obvykle nevykazují žádné příznaky, protože ženy mají dva chromozomy X a pouze jeden nese změněný gen. Muži mají jeden chromozom X, který je zděděn po jejich matce, a pokud muž zdědí chromozom X, který obsahuje pozměněný gen, vyvine nemoc. Ženy s poruchou související s X mají 25% pravděpodobnost, že budou mít podobnou nosnou dceru s každým těhotenstvím, 25% šance mít dceru, která není nositelkou, 25% šance mít syna postiženého nemocí a 25% šanci mít nepostiženého syn. Pokud je muž s poruchou spojenou s X schopen reprodukovat, předá pozměněný gen všem svým dcerám, které budou nositelkami. Muž nemůže předat svůj gen spojený s X svým synům, protože muži mužským potomkům vždy předávají místo chromozomu X svůj chromozom Y.

Genové mutace RAD51 způsobit autozomálně dominantní AF. Dominantní genetické poruchy se vyskytují, když je k vyvolání specifické poruchy zapotřebí pouze jedna kopie abnormálního genu. Abnormální gen může být zděděn po kterémkoli z rodičů, nebo může být důsledkem nové mutace (změny genu) u postižené osoby. Riziko přenosu abnormálního genu z postiženého rodiče na potomstvo je 50% pro každé těhotenství. Riziko je stejné pro muže i ženy. K dnešnímu dni všichni pacienti s AF v důsledku genové mutace RAD51 mít spontánní (de novo) genetická mutace, ke které dochází ve vajíčku nebo spermatu. V takových situacích není porucha zděděna po rodičích.

Postižené populace

Odhadovaný výskyt Fanconiho anémie je asi 1 ze 136 000 porodů. Onemocnění je častější u aškenázských Židů, Romů ve Španělsku a černých Jihoafričanů.

Diagnostika

Diagnóza AF je založena na pečlivém klinickém hodnocení, podrobné anamnéze pacienta, identifikaci charakteristických rysů a různých specializovaných testech.

Definitivní test pro AF je v současné době test ruptury chromozomu: některé krvinky pacienta jsou ošetřeny ve zkumavce chemikálií, která spojuje DNA dohromady. Normální buňky jsou schopny opravit většinu poškození a nejsou vážně ovlivněny, zatímco u onemocnění buňky vykazují výraznou destrukci chromozomů. K tomuto testu se běžně používají dvě chemikálie: DEB (diepoxybutan) a MMC (mitomycin C). Tyto testy lze provést prenatálně na buňkách z choriových klků nebo z plodové vody.

Krevní testy lze provést ke stanovení hladin červených a bílých krvinek a krevních destiček. Rentgenové vyšetření může odhalit přítomnost a rozsah malformací skeletu a vnitřních strukturálních abnormalit.

Mnoho případů Fanconiho anémie není diagnostikováno vůbec nebo není diagnostikováno včas. AF by měla být podezřelá a zkontrolována na přítomnost jakéhokoli dítěte narozeného s dříve popsanými abnormalitami palce a ruky. Každý, kdo vyvine aplastickou anémii v jakémkoli věku, by měl mít test AF, i když neexistují žádné jiné vady. Každý pacient, který v raném věku vyvine spinocelulární karcinom hlavy a krku, gastrointestinální trakt nebo gynekologický systém s nebo bez použití tabáku nebo alkoholu, by měl být vyšetřen na AF. Mnoho pacientů s AF nevykazuje žádné jiné abnormality. Před zvažováním transplantace kmenových buněk na aplastickou anémii nebo léčba rakoviny, protože standardní protokoly chemoterapie a záření mohou být toxické pro pacienty s choroba.

Molekulárně genetické testování je k dispozici pro všech 18 genů spojených s AF. Testování komplementace se obvykle provádí jako první, aby se určilo, který gen mutuje. Poté můžete analyzovat sekvenci odpovídajícího genu a určit konkrétní mutaci v tomto genu. Pokud není identifikována žádná mutace, je klinicky dostupná analýza delece / duplikace genu.

K dispozici je cílená analýza mutací pro běžnou aškenázskou židovskou mutaci FANCC.

- Klinický výzkum.

Ke stanovení rozsahu onemocnění u jedince s diagnostikovanou FS se v případě potřeby doporučují následující testy:

• Ultrazvukové vyšetření ledvin a močových cest.
• Formální test sluchu.
• Hodnocení vývoje (zvláště důležité pro batolata a školáky).
• Kontaktujte očního lékaře, otolaryngologa, endokrinologa, chirurga ruky, gynekologa (u žen, jak je uvedeno), gastroenterologa, urologa, dermatologa, chirurga ORL, genetického poradce.
• Vyhodnocení hematologem, včetně kompletního krevního obrazu, fetálního hemoglobinu a aspirátu kostní dřeně pro buněčnou morfologii a chromozomové studie (cytogenetika), stejně jako biopsii k určení celulárnosti.
• Typizace HLA jedinců, sourozenců a rodičů, aby zvážili transplantaci krvetvorných kmenových buněk.
• Kompletní typizace krve.
• Chemie krve (hodnocení stavu jater, ledvin, štítné žlázy, lipidů a železa).

Léčba Fanconiho anémie

Léčba Fanconiho anémie se zaměřuje na specifické příznaky, které každý člověk zažívá. Léčba může vyžadovat koordinované úsilí týmu specialistů. Pediatři, chirurgové, kardiologové, specialisté na ledviny (nefrologové), urologové, gastroenterologové, specialisté, kteří hodnotí a léčí problémy se sluchem (audiologové a otolaryngologové), oční specialisté a další zdravotničtí pracovníci možná budou muset systematicky a komplexně plánovat léčbu oběť.

Doporučení pro léčbu byla dohodnuta na konsensuální konferenci v roce 2014 ( https://www.nhlbi.nih.gov/health/health-topics/topics/fanconi/).

• Podávání androgenů (mužský hormon): androgeny zlepšují krevní obraz asi u 50% lidí s FS. Nejčasnější odpověď je u červených krvinek, ke zvýšení hemoglobinu obvykle dochází během prvního nebo dvou měsíců léčby. Reakce na počet bílých krvinek a počet krevních destiček jsou různé. Reakce krevních destiček jsou obvykle neúplné a mohou být zaznamenány až po několika měsících terapie. Zlepšení je obvykle největší u počtu červených krvinek. Odolnost vůči terapii se může časem vyvinout.
• Hematopoetické růstové faktory: faktor stimulující kolonie granulocytů (G-CSF) může u některých lidí zlepšit počet neutrofilů. Obvykle se používá pouze k podpoře interkurentních onemocnění.
• Transplantace krvetvorných kmenových buněk (HSCT): jediná terapeutická terapie pro hematologické projevy AF. Kmenové buňky dárce lze získat z kostní dřeně, periferní krve nebo pupečníkové krve.
• Léčba rakoviny: Léčba maligních novotvarů je náročná kvůli zvýšené toxicitě spojené s chemoterapií a ozařováním u Fanconiho anémie. V centrech se zkušenostmi s léčbou pacientů s FS je třeba opatrnosti.

K nápravě malformací skeletu, jako jsou palce a kosti předloktí, srdeční vady a gastrointestinální poruchy, jako je tracheoezofageální píštěl nebo jícnová atrézie a anální atrézie.

Některé chemikálie mohou zvýšit riziko chromozomálních abnormalit u lidí s FS a je třeba se jim vyhnout, kdykoli je to možné. Mezi tyto chemikálie patří tabákový kouř, formaldehyd, herbicidy a organická rozpouštědla, jako je benzín nebo ředidlo na barvy.

Pro postižené jedince a jejich rodiny se doporučuje genetické poradenství.