Laronův syndrom: co to je, příčiny, příznaky, léčba, prognóza

Co je Laronův syndrom?

Laronův syndrom Je skupina extrémně vzácných genetických poruch, při kterých tělo nemůže používat růstový hormon (zkratka GR), které vyrábí. Laronův syndrom může být způsoben mutacemi v genu pro receptor růstového hormonu (GH) nebo mutacemi v genech podílí se na dráze účinku v buňce poté, co se růstový hormon váže na jeho receptor, čímž brání produkci růstový faktor podobný inzulínu 1 (IGF-1, IGF-1), látka zodpovědná za účinky růstového hormonu na tělo. Ještě vzácněji se u dětí s delecí genu GH, které byly léčeny rekombinantním GH, vytvoří protilátky, které blokují vazbu růstového hormonu na jeho receptor. Postižené děti nemohou normálně růst.

Děti s nedostatkem STH, které jsou léčeny IGF-1 před pubertou, mají zlepšený růst, ale Na rozdíl od dětí s nedostatkem GH léčených rekombinantním GH se z normálního stavu nevzpamatují růst. Léčba těchto stavů je účinná pouze tehdy, když jsou rostoucí kosti stále otevřené, tj. před koncem dospívání. Necitlivost IGF-1 v důsledku mutace receptoru IGF-1 napodobuje Laronův syndrom, ale má za následek méně závažné selhání růstu a poněkud reaguje na léčbu rekombinantním GH.

Laronův syndrom je charakterizován nízkým vzrůstem a zakrnělým růstem kostí a normálními až vysokými hladinami cirkulujícího somatotropinu. Dalšími běžnými příznaky jsou opožděná puberta, vyboulené čelo, nízká hladina cukru v krvi v kojeneckém a raném dětství a obézní v dospělosti. S výjimkou extrémně vzácné formy syndromu, kde je gen IGF-1 defektní, ale vývoj mozku je normální, zřejmě proto, že IGF-1 lze získat během života plodu bez stimulace růstového hormonu v jiných podmínky. Někteří, ale rozhodně ne všichni, pacienti s méně vzácným stavem nedostatku receptoru IGF-1 mohou mít mírné mentální postižení.

Dějiny

Laron a jeho kolegové z Izraele poprvé oznámili nedostatek STH v roce 1966 na základě pozorování, která začala v roce 1958 a pokračují až do současnosti. Molekulární základ syndromu, který popsali - mutace genu STH u některých izraelských pacientů byla poprvé popsaný v roce 1989, a od té doby mnoho výzkumníků našlo v tomto genu více než 60 různých mutací veverka. Mutace v genech v dráze působení růstového hormonu po jeho vazbě na růstový hormon a spojené s různými efekty nedostatku IGF-1 byly popsány za posledních 15 let.

Příznaky a symptomy

V závislosti na genových mutacích existuje široká škála symptomů (viz. část „Příčiny“). Jen velmi málo lidí s mutací genu IGF-1 má závažné mentální postižení a poruchy nitroděložního růstu s hluchotou a mikrognatií. Nedostatek GH má za následek závažné selhání růstu, aniž by to negativně ovlivnilo nitroděložní růst nebo vývoj mozku a mutaci STAT5b, zodpovědný za důležitý aktivátorový protein, má podobné účinky na růst, ale je také spojen s vážným poškozením imunokompetence. IGFALS mutace ovlivňující důležitou stabilizační složku cirkulujícího IGF-1, přestože jsou spojeny s velmi nízkými cirkulujícími hladinami IGF, mají pouze mírný účinek na růst.

Laronův syndrom je charakterizován závažným, ale přiměřeným nízkým vzrůstem v důsledku poruchy růstu, která začíná při narození. Spolu se zpomalením růstu dochází ke zpoždění kousání. Disproporce je také mezi růstem lebky a obličeje, sedlovým nosem a hluboko posazenýma očima. Sexuální vývoj je u obou pohlaví mírně zpožděn. U žen s těmito poruchami se nástup menstruace obvykle objevuje ve věku 16-19 let. Ruce a nohy jsou menší než obvykle v poměru k celkové velikosti těla. Také u dospělých pacientů může být vysoký hlas a obezitazvláště u žen.

U dětí se vyskytují vysoké hladiny GH v krvi, ale nemusí být zřejmé bez stimulace u dospělých. Vysoké procento mladých pacientů má nízkou hladinu cukru v krvi (hypoglykémie), což může být u některých velmi malých dětí spojeno se záchvaty. Nedávno vědci zjistili, že populace s nedostatkem GH v Ekvádoru (kde přibližně 1/3 světové populace byla identifikována s nedostatkem receptorů GH) neměla rakovinu a cukrovka s molekulárními důkazy o ochraně před změnami stárnutí v jejich DNA. To může být způsobeno ochranným účinkem proti nízkým hladinám IGF-1 a při absenci diabetu navzdory obezitě v důsledku absence kontraregulačních účinků růstového hormonu.

Příčiny

Laronův syndrom se dědí jako autosomálně recesivní genetická porucha a je způsoben mutací genu pro růstový hormon nebo mutacemi v genech zapojených do dráhy účinku v buňce poté, co se GH váže na její receptor, počítaje v to STAT5b, IGF-1 a IGFALS.

Recesivní genetické poruchy nastávají, když člověk zdědí dvě kopie abnormálního genu pro stejný znak, jednu od každého rodiče. Pokud osoba zdědí jeden normální gen a jeden gen pro tuto nemoc, bude tato osoba nositelem nemoci, ale obvykle asymptomatická. Riziko pro dva rodiče nosiče, kteří oba předají pozměněný gen a nakazí dítě, je 25% s každým těhotenstvím. Riziko narození dítěte, které bude nositelem, jako rodič, je při každém těhotenství 50%. Pravděpodobnost, že dítě obdrží normální geny od obou rodičů, je 25%. Riziko je stejné pro muže i ženy.

Rodiče, kteří jsou blízkými příbuznými (bratr a sestra), jsou vystaveni vyššímu riziku než nepříbuzní rodiče, kteří mají stejný abnormální gen, což zvyšuje riziko narození dítěte s recesivní genetikou porucha.

Postižené populace

Celosvětově bylo kvůli nedostatku STH hlášeno pouze asi 300 případů Laronova syndromu. Etnický původ většiny (90%) hlášených případů je znám. Z přibližně 250 postižených jedinců se syndromem identifikovaných na celém světě jsou asi dvě třetiny semitských a polovina zbývajících je středomořského nebo jihoasijského původu. Semitská skupina zahrnuje arabskou, východní nebo blízkovýchodní židovskou populaci a největší skupinu geneticky homogenní 100+ Converse v Ekvádoru (Židé, kteří během Výslech).

Symptomatické poruchy

Příznaky následujících poruch mohou být podobné jako u Laronova syndromu. Porovnání může být užitečné pro diferenciální diagnostiku:

Kromě genetických forem Laronova syndromu je neschopnost normálně růst navzdory adekvátní produkci GH běžná v řadě stavů, včetně chronických onemocnění, podvýživy, nemoc ledvin, nemoc jater a vrozené syndromy.

• Coffin-Siris syndrom Je to nemoc neznámé příčiny. Je přítomen při narození a postihuje obě pohlaví. Onemocnění je charakterizováno především nutričními problémy, častými respiračními infekcemi a špatným růstem.
• Cockaynův syndrom Jedná se o progresivní poruchu, která se projevuje ve druhém roce života. Je charakterizována zvýšenou citlivostí na sluneční světlo a zpomalením růstu.
• Nedostatek růstového hormonu (NDR) ve své nejtěžší formě je velmi podobná primárnímu Laronovu syndromu, hlavní rozdíl je v tom děti s Laronovým syndromem mají vysoké hladiny GH v krvi a podávání rekombinantního GH nevede k normalizaci růst. Příčina GHR je často neznámá, ale uvolňují se genetické vady na receptoru růstového hormonu hormon z mozku a v molekule GH, jakož i ve faktorech, které spolu s hormonem vedou k nedostatku dalších hormonů růst. Lze jej léčit poměrně snadno a spolehlivě pomocí rekombinantních injekcí GH.
• Hydrocefalus - stav lze zaměnit s Laronovým syndromem v důsledku nedostatku STH v kojeneckém věku v důsledku vyboulení čela, přítomnosti sklera (tunica albuginea) nad oční duhovkou, malá tvář vzhledem k lebce a vyboulené žíly na hlava. Rychlý růst hlavy však není u Laronova syndromu patrný, jak je vidět u hydrocefalu.

Poruch, které může nízká postava způsobit, je mnohem více.

Diagnostika

Diagnóza Laronova syndromu se obvykle stanoví, když je neschopnost růstu doprovázena typickým vzhled obličeje a centrální otok, což naznačuje nedostatek GH, ale s identifikací zvýšené hladiny GR.

Standardní ošetření

Lék na vzácné choroby rhIGF-1 (rekombinantní IGF-1) byl schválen pro děti, u kterých je porucha růstu spojena s nedostatkem GH nebo protilátkami deaktivujícími GH.

Léčba Laronova syndromu rekombinantním lidským GH není účinná, protože tělo nemůže tento hormon využít k růstu. Rekombinantní terapie IGF-1 je spojena s rizikem hypoglykémie, které lze zabránit krmením. Naštěstí nebyly zaznamenány dlouhodobé účinky hypoglykémie.

Genetické poradenství se doporučuje také pacientům a jejich rodinám.

Předpověď

Dlouhodobá prognóza se zdá být normální u pacientů s nedostatkem STH a post-receptorovými defekty, s výjimkou mutace STAT5b. Subjekty s nedostatkem STH mají navzdory obezitě zvýšenou citlivost na inzulín a nevyvíjí cukrovku a mohou být také chráněni před rakovinou.

Lidé s mutací STAT5bmají pravděpodobně nízkou délku života v důsledku chronických plicní nemoci.