Fenylketonurie: co to je, příčiny, příznaky, léčba, prognóza

Co fenylketonurie?

Fenylketonurie (zkr. PKU), méně známý jako nedostatek fenylalaninhydroxylázyje nejčastější vrozenou chybou v metabolismu aminokyselin. Článek bude pro pohodlí používat termíny fenylketonurie. Výsledkem je nedostatek enzymu fenylalaninhydroxylázy (PAH), který snižuje schopnost těla metabolizovat esenciální aminokyselinu fenylalanin. To vede k hromadění fenylalaninu v tělesných tekutinách. Zvýšené hladiny fenylalaninu negativně ovlivňují kognitivní funkce a lidé s klasickou PKU jsou téměř vždy mít mentální retardaci, pokud nejsou hladiny kontrolovány dietně nebo farmakologicky léčba.

Příznaky a symptomy

Děti s fenylketonurií obvykle vypadají při narození normální. Při včasném vyhodnocení a dietní léčbě nemusí postižené osoby nikdy vykazovat příznaky PKU. Neléčené děti s fenylketonurií, které nejsou diagnostikovány v počátcích života, však mohou být slabé a podvyživené. Mezi další příznaky fenylketonurie může patřit zvracení, podrážděnost a / nebo červená kožní vyrážka s menšími pupínky. Zpoždění vývoje může být evidentní ve věku několika měsíců. Průměrný IQ (inteligenční kvocient) neléčených dětí je obvykle menší než 50. Mentální retardace u PKU je přímým důsledkem zvýšené hladiny fenylalaninu v mozku, která způsobuje destrukci tukového povlaku (myelinu) jednotlivých nervových vláken. Může také volat

Deprese kvůli sníženým hladinám dopaminu a serotoninu (neurotransmitery) v mozku.

Neléčené děti s fenylketonurií mají obvykle neobvykle světlé oči, kůži a vlasy kvůli vysokým hladinám fenylalaninu, který interferuje s produkcí melaninu, látky, která způsobuje pigmentaci. Mohou mít také zatuchlý nebo „pižmový“ tělesný pach způsobený kyselinou fenyloctovou v moči nebo potu.

Někteří neléčení pacienti s PKU mají neurologické příznaky, včetně:

• epilepsie;
• svalová ztuhlost;
• hyperreflexie;
• třes.

Neléčené ženy s fenylketonurií, které otěhotní, mají vysoké riziko potratu nebo problémů s růstem plodu (zpomalení nitroděložního růstu). Děti žen s neléčenou PKU mohou mít abnormálně malou hlavu (mikrocefalii), vrozené srdeční vady, vývojové abnormality nebo abnormality obličeje. Mezi závažností těchto příznaků a vysokými hladinami fenylalaninu v matce existuje úzký vztah. V důsledku toho by všechny ženy s PKU, které přeruší léčbu, měly v léčbě pokračovat dříve koncepci a pokračovat v ní po celou dobu těhotenství pod kontrolou metabolické genetiky a odborník na výživu.

Příčiny

PKU je autosomálně recesivní onemocnění způsobené mutacemi v genu fenylalaninhydroxylázy (gen TEPLOUŠ, angl. PAH)který exprimuje fenylalaninhydroxylázu. Tento gen se nachází na 12q23.2, zabírá asi 171 kb. a obsahuje 13 exonů. Bylo identifikováno více než 500 různých mutací v genu PAH.

Gen PAH ukazuje velkou alelickou variabilitu a patogenní mutace byly popsány ve všech 13 exonech genu PAH a jeho lemující oblast. Mutace mohou být různých typů, včetně mutací missense (62% alel PAH), malé nebo velké delece (13%), defekty sestřihu (11%), tiché polymorfismy (6%), nesmyslné mutace (5%) a inzerce (2%).

Tři geny asociované s defekty v syntéze biopterinu jsou umístěny na 11q22.3-23.3, 10q22 a 2p13 a gen pro defekty recyklace biopterinu je lokalizován na 4p15.1-16.1.

PKU vykazuje výraznou genotypovou heterogenitu jak v rámci populací, tak mezi různými populacemi. Existuje široká korelace genotypu a fenotypu (alely, které bývají závažné, a alely, které mají tendence být slabý), ale nepříbuzní lidé se stejnými mutacemi mají určitý stupeň variability v toleranci k fenylalanin.

Postižené populace

- Mezinárodní statistika.

Vysoká míra výskytu byla hlášena ve Spojených státech (přibližně 4 případy na 100 000 lidí), Turecku (přibližně 1 případ na 2600 porodů), židovských počet obyvatel Jemenu (1/5300), Skotska (1/5300), Estonska (1/8090), Maďarska (1/11000), Dánska (1/12 000), Francie (1/13 500), Velké Británie (1 /14 300), Norsko (1/14 500), Čína (1/17 000), Itálie (1/17 000), Kanada (1/20 000), stát Minas Gerais v Brazílii (1/20 000) a bývalá Jugoslávie (1/25 042). Nízký výskyt byl hlášen ve Finsku (<1/100 000) a Japonsku (1/125 000).

- Demografické údaje týkající se věku, pohlaví a rasy.

Fenylketonurie je nejčastěji diagnostikována u novorozenců v rámci programů screeningu novorozenců (hromadný screening novorozenců). PKU by měla být zvážena v každém věku u osoby s vývojovým zpožděním nebo mentálním postižením, protože novorozenecké screeningové programy jen zřídka vynechávají kojence.

Sexuální záliby nejsou známy. Ženy s fenylketonurií by měly během těhotenství omezit hladinu fenylalaninu, aby se vyhnuly vrozeným vadám a mentální retardaci svých dětí. Nedostatek léčby PKU během těhotenství může vést k rozvoji syndromu fenylketonurie u matky, který může v různé míře způsobuje vrozené srdeční vady, mozkové malformace, mikrocefalii a mentální postižení.

Po celém světě je PKU nejčastější u bělochů a Asiatů.

Diagnostika

Screening PKU zahrnuje následující:

• Stanovení hladin fenylalaninu: standardní analýza aminokyselin prováděná iontoměničovou chromatografií nebo tandemovou hmotnostní spektrometrií.
• Guthrieho test jako test bakteriální inhibice: Dříve používaný, ale nyní nahrazený tandemovou hmotnostní spektrometrií.
• K diagnostice PKU obvykle není vyžadováno molekulární testování. Byla však popsána omezená korelace genotypu a fenotypu. Pro prenatální diagnostiku je navíc nutné molekulární testování.

- Vizuální výzkum.

Vyšetření lebky magnetickou rezonancí (MRI) může být indikováno u starších dospělých, kteří se vzdali diety používané k léčbě fenylketonurie a mají nedostatečnou motorickou nebo kognitivní funkci nebo v případech chování, kognitivních nebo mentálních Problémy. Bylo zjištěno, že dlouhodobé vystavení zvýšeným hladinám fenylalaninu poškozuje integritu bílé hmoty. Pokud jde o ztrátu objemu, nejzávažněji ovlivněnými strukturami mozku jsou mozek, corpus callosum, hippocampus a mosty.

Standardní ošetření

Cílem léčby fenylketonurií je udržet plazmatické hladiny fenylalaninu v rozmezí 120–360 µmol / l (2–6 mg / dl). Toho je obvykle dosaženo pečlivě naplánovanou a kontrolovanou dietou. Je třeba dbát na omezení příjmu fenylalaninu dítětem, protože jde o esenciální aminokyselinu. Pečlivě dodržovaná dieta může zabránit mentální retardaci i neurologickým, behaviorálním a dermatologickým problémům. Léčba by měla být zahájena ve velmi mladém věku, jinak lze očekávat určitý stupeň mentální retardace. I některým dětem, které absolvovaly pozdní léčbu, se však dařilo. Studie opakovaně ukázaly, že děti s PKU, které jsou léčeny s nízkou obsah fenylalaninu před dosažením věku tří měsíců, cítit se dobře, jejich IQ v v normálním rozsahu.

Pokud lidé s fenylketonurií ztratí kontrolu nad dietním příjmem fenylalaninu, obvykle nastanou neurologické změny. IQ může klesnout. Mezi další problémy, které se mohou objevit a začít být vážné po ukončení diety, patří potíže ve škole, problémy s chováním, změny nálada, špatná koordinace ruka-oko, špatná paměť, špatné schopnosti řešit problémy, únava, třes, špatná koncentrace a Deprese.

Po letech kontroverzí mezi kliniky nyní téměř každý souhlasí s tím, že by se mělo v dietě pokračovat. nekonečně a že by se měli vrátit dospělí s PKU, kteří v dětství nebo později přestali držet dietu Jí. Mnoho mladých lidí obnovilo dietu a došlo ke zlepšení mentální jasnosti v důsledku nižších hladin fenylalaninu v krvi.

Vzhledem k tomu, že se fenylalanin nachází téměř ve všech přírodních bílkovinách, není možné adekvátně omezit dietu pouze pomocí přírodních produktů, aniž by došlo k ohrožení zdraví. Z tohoto důvodu jsou prospěšné speciální potraviny, které neobsahují fenylalanin. Potraviny s vysokým obsahem bílkovin, jako je maso, mléko, ryby a sýry, obecně nejsou ve stravě povoleny. V omezeném množství jsou povoleny potraviny s nízkým obsahem bílkovin, jako je ovoce, zelenina a některá zrna.

V roce 2007 byl Kuwan (Sapropterin Hydrochloride) schválen americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) pro léčbu fenylketonurie. Kuvan je orální farmaceutická formulace BH4, přirozeného kofaktoru enzymu PAH (angl. PAH), která stimuluje aktivitu zbytkového PAH enzymu k metabolizaci fenylalaninu na tyrosin. Kuwan by měl být užíván společně s dietou omezenou na fenylalanin. Kuwan vyrábí společnost BioMarin Pharmaceutical Inc.

V roce 2018 byl přípravek Palinsik (pegvaliasis) schválen FDA pro dospělé s PKU. Palinsik je enzymatická injekční terapie pro pacienty, kteří mají během současné léčby nekontrolovanou koncentraci fenylalaninu v krvi. Palinsik je také vyráběn společností BioMarin Pharmaceutical Inc.

Předpověď

Prognóza normální inteligence je vynikající, pokud jsou pacienti v prvním měsíci života na dietě s nízkým obsahem fenylalaninu pod přísným dohledem. U některých dětí však může být školní docházka mírně narušena, zejména při špatné kontrole výživy.

Existuje kvantitativní proporcionální vztah mezi hladinami fenylalaninu v krvi a IQ (inteligenční kvocient) u pacientů s PKU, kteří dostali časně léčba, která je hodnocena buď v kritických letech raného dětství (věk 0-12), nebo indexem kontroly výživy po celou dobu život. Zvýšení hladiny fenylalaninu o 100 µmol / l vedlo ke snížení IQ o 1,3–4,1 bodu.

Pacienti s PKU, kteří dostávají léčbu včas a nepřetržitě, mohou mít normální kvalitu života a životní styl související se zdravím. Dobře léčení pacienti by měli mít IQ mezi 5-8 body ve vztahu ke svým zdravým sourozencům.

Většina neléčených lidí s PKU má hlubokou mentální retardaci. Po detekci PKU bylo v rámci rutinního testování pacientů s mentálním postižením v nemocnici identifikováno 1% případů fenylketonurie v této skupině.

Mezi lidmi s PKU jsou často popisovány duševní poruchy, včetně úzkosti, deprese, poruch osobnosti a psychózy. Je zajímavé, že psychiatrické komorbidity byly u mladších pacientů méně časté než u starších pacientů s fenylketonurií. Pacienti podstupující léčbu fenylketonurií mohou zaznamenat jemné změny v práci, pozornosti a chování, zvláště když hladiny fenylalaninu překročí 360 μmol / l.