Spinální svalová atrofie: co to je, léčba, léky, prognóza

Co je spinální svalová atrofie?

Spinální svalová atrofie (SMA) je skupina dědičných onemocnění charakterizovaných ztrátou určitých nervových buněk v míše nazývaných motorické neurony nebo buňky předního rohu. Motorické neurony (tj. Motorické neurony) přijímají nervové impulsy přenášené z mozku do mícha (mozkový kmen) a naopak přenáší impulsy do svalu periferií nervy. Ztráta motorických neuronů vede k progresivní svalové slabosti a ochabování (atrofii) svalů nejblíže trupu (proximální svaly), jako jsou ramena, boky a záda. Tyto svaly jsou nezbytné pro procházení, chůzi, sezení a ovládání hlavy. Závažnější typy SMA mohou ovlivnit svaly zapojené do polykání a dýchání. SMA se dělí na podtypy na základě věku nástupu a dosaženého maxima. SMA typy 0, 1, 2, 3 a 4 jsou zděděny jako autozomálně recesivní genetické poruchy a jsou spojeny s abnormalitami (mutacemi) v genech SMN1 a SMA2které se nacházejí na chromozomu 5.

Příznaky a symptomy

SMA typ 0 - nejzávažnější forma onemocnění, charakterizovaná sníženou pohyblivostí plodu, abnormalitami kloubů, obtížným polykáním a selháním dýchání.

​SMA typ 1 - nejběžnější typ spinální svalové atrofie, jakož i závažná forma onemocnění. Kojenci s SMA typu 1 pociťují silnou slabost před 6 měsíci věku a nikdy si sami nesedí. Svalová slabost, nedostatečný motorický vývoj a špatný svalový tonus jsou hlavními klinickými projevy SMA 1. typu. Kojenci s nejtěžší prognózou mají problémy sání nebo polykání. Někteří lidé mají v prvních měsících života diafragmatické (břišní) dýchání. Svalová slabost se vyskytuje na obou stranách těla; oční svaly nejsou ovlivněny. Záškuby jazyka jsou běžné. Inteligence je normální. Většina nemocných dětí umírá do dvou let, ale přežití může záviset na stupni respiračních funkcí.

Nástup slabosti u pacientů s SMA typ 2 obvykle 6 až 12 měsíců. Nemocné děti mohou v rané fázi vývoje samy sedět, ale nemohou samy chodit ani 3 metry. Třes je téměř vždy pozorován u SMA typu 2 (třes) prsty. Přibližně 70% postižených nemá hluboké šlachy. Ti, kteří mají SMA typu 2, obvykle nemohou sedět sami v polovině dospívajících nebo později.

Pacienti s SMA typ 3 (Kugelberg-Welanderův syndrom) se učí chodit, ale často padá a ve věku 2–3 let má potíže se stoupáním a sestupem po schodech. Nohy jsou postiženy více než paže. Dlouhodobá prognóza závisí na stupni motorických funkcí dosažených v dětství.

Nástup svalové slabosti u lidí s SMA typ 4 přichází po 10 letech; tito pacienti jsou obvykle v ambulantní péči až 60 let.

Komplikace SMA zahrnují:

• skolióza;
• společné kontrakty;
• zápal plic;
• metabolické poruchy, jako jsou závažné metabolické acidóza a dikarboxylové acidurie.

Příčiny

Spinální svalová atrofie všech typů se dědí jako autosomálně recesivní genetická porucha a je spojena s abnormalitami (mutacemi) v genech SMN1 a SMA2 na chromozomu 5 na chromozomálním lokusu 5q11-q13. SMA1 považována za hlavní gen způsobující nemoc. Přibližně 95-98% pacientů má delece genů SMA1 a 2-5% má specifické mutace v genu SMA1které vedou ke snížení produkce proteinu SMN. Když jsou také přítomny tři nebo více kopií genu SMA2, nemoc může být mírnější.

Genetická onemocnění jsou definována kombinací genů pro konkrétní znak, které se nacházejí na chromozomech přijatých od otce a matky.

Recesivní genetické poruchy se vyskytují, když osoba zdědí stejný abnormální gen pro stejný znak od každého rodiče. Pokud člověk obdrží pro nemoc jeden normální gen a jeden gen, bude nositelem onemocnění, ale obvykle asymptomatickým. Riziko přenosu dvou vadných rodičů na defektní gen a tedy porodu dítěte je 25% s každým těhotenstvím. Riziko porodu dítěte, stejně jako rodičů, je u každého těhotenství 50%. Pravděpodobnost, že dítě dostane normální geny od obou rodičů a bude pro tento znak geneticky normální, je 25%. Riziko je stejné pro muže a ženy.

Postižené populace

Incidence SMA je přibližně 1 z 10 000 živě narozených dětí.

Diagnostika

Diagnóza SMA je podezřelá, pokud jsou přítomny příznaky, a je potvrzena molekulárně genetickým testováním. K určení přítomnosti mutace v genu se používá molekulárně genetické testování SMN1. SMA typy 0, 1, 2, 3 a 4 jsou způsobeny částečnou nebo úplnou ztrátou genu SMN1a asi 95% postižených pacientů bude vykazovat deleci obou kopií konkrétní části (exon 7 nebo exon 8) genu. Asi 5% postižených bude mít deleci exonu 7 v jedné kopii genu SMN1 a další mutace v jiné kopii genu SMN1. K určení počtu kopií genu lze také použít molekulárně genetické testování SMN2.

Před příchodem molekulárního testování byly neurofyziologické studie použity k diagnostice a svalová biopsie, ale tyto testy se dnes používají jen zřídka, pokud nejsou problémy s molekulárně genetickou testování.

Standardní ošetření

- Nusinersen.

V prosinci 2016 Food and Drug Administration (FDA) Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) schválil nusinersen (Spinraza), první lék schválený k léčbě dětí (včetně novorozenců) a dospělých se spinální svalovou atrofií. Nusinersen je antisense oligonukleotid vyvinutý pro léčbu SMA způsobené mutacemi na chromozomu 5q, které vedou k nedostatku proteinu SMN. Pomocí testů in vitro a studií na transgenních zvířecích modelech SMA bylo prokázáno, že nusinersen zvyšuje začlenění exonu 7 do transkriptů SMN2 ribonukleové kyseliny (mRNA) a produkci proteinů v plné délce SMN.

Nusinersenovo schválení bylo založeno na výzkumu ENDEAR. Studie ENDEAR (n = 121) je randomizovaná, dvojitě zaslepená, falešně kontrolovaná studie fáze 3 u pacientů s infantilním nástupem (s největší pravděpodobností se vyvine typ 1) SMA. V plánované průběžné analýze dosáhlo větší procento dětí, které dostaly nusinersen, motorické odpovědi ve srovnání s těmi, které nedostaly léčbu (40% oproti 0%; p <0,0001) podle Hammersmithova kojeneckého neurologického vyšetření (HINE). Menší procento pacientů navíc zemřelo ve skupině s nusinersenem (23%) ve srovnání s neléčenými pacienty (43%).

Průběžné údaje z další studie fáze 3, CHERISH, zahrnovaly 126 ne ambulantních pacientů s SMA s pozdním nástupem (odpovídá typu 2), včetně pacientů s nástupem známek a příznaků> 6 měsíců věku a 2 až 12 let v době promítání. Předdefinovaná průběžná analýza ukázala rozdíl 5,9 bodu (p = 0,0000002) po 15 měsících mezi léčenými skupinami (n = 84) a falešně kontrolované (n = 42) vyšetření měřeno pomocí Hammersmith Extended Functional Motor Scale (HFMSE). Od výchozího stavu do 15 měsíců léčby dosáhli pacienti ve skupině nusinersen průměrného zlepšení o 4,0 bodu na HFMSE, zatímco pacientů, kteří nedostali léčbu, klesl v průměru o 1,9 body.

- Je naprosto abeparvec.

Onsemnogen abeparvovec (Zolgensma) je rekombinantní genová terapie založená na AAV9, navržen tak, aby poskytoval kopii genu kódujícího protein lidského motorického neuronu pro přežití (angl. Přežití motorického neuronu [SMN]). Je indikován pro genovou substituční terapii u dětí ve věku 2 let a mladších se spinální svalovou atrofií typu 1. (také nazývaná Werdnig-Hoffmannova choroba), kteří mají bialelickou mutaci v genu pro přežití motorického neuronu 1 (SNM1).

Schválení bylo založeno na probíhající studii STR1VE fáze 3 a dokončené studii fáze 1 START. Patnáct pacientů se SMA typu 1 dostalo jednu dávku intravenózního adeno-asociovaného viru sérotypu 9 nesoucí komplementární SMN DNA kódující chybějící protein SMN. V době ořezávání dat bylo všech 15 pacientů naživu a bez komplikací ve věku 20 měsíců ve srovnání s mírou přežití 8% v historické kohortě. V kohortě s vysokými dávkami rychlý nárůst skóre CHOP INTEND od výchozích hodnot po dodání genu s nárůstem o 9,8 bodu po 1 měsíci a 15,4 bodu po 3 měsících ve srovnání s poklesem tohoto ukazatele v historické kohortě. Z 12 pacientů, kteří dostali vysokou dávku, 11 sedělo bez pomoci, 9 se převalilo, 11 snědlo a mohlo mluvit samostatně a 2 chodili sami.

Průběžná analýza dat z probíhající studie STR1VE fáze 3 ukázala, že 21 z 22 (95%) pacientů bylo naživu a bez komplikací. Střední věk byl 9,5 měsíce, přičemž 6 ze 7 (86%) pacientů ve věku 0,5 měsíce a starších přežilo bez jakýchkoli komplikací. Průběžné výsledky také ukázaly trvalé zlepšení motorických milníků (např. Držení hlavy vzpřímeně, převalování, sed bez podpory).

- Risdiplam.

Risdiplam (Eurydie) je modifikátor mRNA přežití motorického neuronu 2 (SMN2) určený k léčbě mutací na chromozomu 5q, které vedou k nedostatku proteinu SMN. Je indikován pro spinální svalovou atrofii, včetně typů 1, 2 a 3, u dospělých a dětí ve věku 2 měsíců a starších. Schválení bylo potvrzeno výsledky několika studií fáze 3 (FIREFISH, SUNFISH, JEWELFISH, RAINBOWFISH).

FIREFISH je otevřená dvoudílná pivotní klinická studie u kojenců ve věku 2–7 měsíců se SMA typu 1. Výsledky ukázaly, že 41% (7/17) kojenců dosáhlo schopnosti sedět bez opory alespoň 5 sekund a 90% (19/21) zůstalo naživu bez konstantní ventilace po 12 měsících. Po minimálně 23 měsících léčby a dosažení věku 28 měsíců nebo starších přežilo 81% (17/21) všech pacientů bez konstantní umělé ventilace.

Studie SUNFISH byla dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná základní klinická studie dvoudílná studie u dětí a mladých dospělých (ve věku 2 až 25 let) se SMA 2 nebo 3 typy. Došlo ke klinicky významnému a statisticky významnému zlepšení motorických funkcí u dětí a dospělých, měřeno změnou celkového skóre MFM-32 oproti výchozímu stavu. Zlepšení motorické funkce horních končetin oproti výchozímu stavu měřeno revidovaným horním modulem končetiny (RULM), sekundární nezávislý koncový bod studie motorických funkcí, také vykazovaly statisticky významné zlepšení.

JEWELFISH je otevřená studie u pacientů s SMA typu 1, 2 nebo 3 ve věku 6 měsíců až 60 let, kteří již dříve absolvovali terapii SMA, genovou terapii nebo olesoxim. Studie zahrnovala 174 lidí.

RAINBOWFISH je otevřená, jednostupňová, multicentrická studie věnovaná studii účinnosti, bezpečnosti, farmakokinetiky a farmakodynamiky risdiplama u kojenců (~ n = 25) od narození do 6 týdnů věku (při první dávce) s geneticky diagnostikovanou SMA, kteří ještě nemají příznaky. V době psaní tohoto článku stále probíhá nábor.

- Další ošetření.

V laboratorních studiích bylo zjištěno, že léčiva, jako je kyselina valproová, fenylbutyrát, hydroxymočovina a albuterol, zvyšte transkripci SMN, ale klinické studie neprokázaly významné zlepšení progrese nemoci. Studie SMA CARNIVAL (části 1 a 2) ukázaly, že kyselina valproová a L-karnitin jsou neúčinné s ohledem na zlepšení síly nebo funkce po 6 a 12 měsících ambulantně i obecně děti. Nežádoucí účinky byly hlášeny u 85% pacientů. Gabapentin, riluzol a olesoxim byly studovány z hlediska jejich předpokládaných neuroprotektivních vlastností, ale bez významných klinických přínosů. Neúčinná se ukázala také léčba kreatinem, fenylbutyrátem, gabapentinem, hormonem uvolňujícím thyrotropin a hydroxymočovinou.

Randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie u mužů s geneticky potvrzenou spinobulbární svalovou atrofií (Kennedyho nemoc) s perorálním dutasteridem (inhibitor 5-alfa reduktázy, který snižuje dihydrotestosteron) neprokázal významné účinky na svalovou slabost a vývoj. Neúspěch této studie v léčbě spinální bulbární svalové atrofie může být částečně způsoben nedostatečným studijním výkonem a relativně krátké období, během kterého lze účinek léčby přesně měřit kvůli pomalu progresivní povaze nemoci. Tyto výsledky také naznačují, že role androgenů při atrofii páteřního bulbárního svalu je složitá.

Podpůrná péče by měla být zaměřena na zlepšení kvality života pacientů a minimalizaci zdravotního postižení, zejména u pacientů s pomalou progresí. Cílem je maximalizace nezávislosti pacienta a zlepšení kvality života v každé fázi onemocnění.

Léčba pacientů s nástupem spinální svalové atrofie u dospělých je podobná léčbě Amyotrofní laterální skleróza (ALS), kromě toho, že průběh a délka života se spinální svalovou atrofií je mnohem delší.

Interdisciplinární přístup je důležitý. Jakmile je stanovena diagnóza, noční oxymetrie, testy funkce dýchacích svalů, účinnost kašle, nucená vitální kapacita (např. pacienti> 5 let), vyšetření polykání videa, hodnocení tělesné a pracovní terapie, hodnocení pomocných zařízení a radiografie kyčle / páteře. Rozpoznání mandibulární dysfunkce, jako je omezené otevírání úst, je důležitým faktorem při prevenci aspirace.

Intervence jako hrudní fyzioterapie, asistovaný kašel, noční (+/- denní) neinvazivní ventilace a fundoplikace Nissen pro nesedící pacienty. Gastrostomická sonda se často provádí při diagnostice SMA typu 1.

Použití dlahy, rovnátek a ortéz pro páteř lze individuálně přizpůsobit každému pacientovi. Použití invalidních vozíků by mělo být určeno úrovní únavy pacienta při pohybu a také rychlostí, jakou spadají.

Těhotné ženy se spinální svalovou atrofií nemají zvýšené riziko potratu nebo hypertenze. Byla vyšší míra císařského řezu (42,5%) a předčasného porodu (29,4%). Zhruba třetina pacientek hlásila zhoršení příznaků během těhotenství.

Genetické poradenství se doporučuje pacientům a jejich rodinám.

Předpověď

Při absenci farmakologické léčby se stav pacientů se spinální svalovou atrofií v průběhu času zhoršuje. V poslední době se přežití zvýšilo u pacientů s těžkou SMA s aktivní a pravidelnou respirační a nutriční podporou.

Pokud se neléčí, většina dětí s diagnostikovanými typy SMA 0 a 1 nedosáhne věku 4 let, protože opakující se respirační problémy jsou hlavní příčinou smrti. S náležitou péčí přežijí mírnější případy SMA typu 1 (což představuje přibližně 10% všech případů SMA typu 1) do dospělosti. Dlouhodobé přežití u SMA typu 1 není dostatečně prokázáno; zdá se však, že nedávné pokroky v podpoře dýchání snížily úmrtnost.

U neléčeného SMA typu 2 nemoc postupuje pomaleji a délka života se snižuje než u zdravé populace. Smrt často nastává před dosažením věku 20 let, ačkoli mnoho lidí s SMA přežívá do věku svých rodičů a prarodičů. Pokud jsou splněny standardy péče, SMA typu 3 má normální nebo téměř normální délku života. SMA typu 4 u dospělých obvykle způsobuje zhoršení pohyblivosti a neovlivňuje délku života.