Tay-Sachsova choroba: co to je, příznaky, léčba, prognóza

Co je Tay-Sachsova choroba?

Tay-Sachsova nemoc Je vzácné neurodegenerativní onemocnění, při kterém dochází k nedostatku enzymu (hexosaminidázy A) nadměrné hromadění určitých tuků (lipidů) známých jako gangliosidy v mozku a nervech buňky. Tato nadměrná akumulace gangliosidů vede k progresivní dysfunkci centrálního nervového systému. Nemoc patří do skupiny lysozomální skladovací choroby. Lysozomy jsou hlavní trávicí jednotky v buňkách. Enzymy v lysozomech rozkládají nebo „tráví“ živiny, včetně určitého komplexu uhlohydráty a tuky. Pokud enzym, jako je hexosaminidáza A, který je povinen rozložit určité látky, jako jsou tuky, chybí nebo je neúčinný, hromadí se v lysosomech. Tomu se říká abnormální „nahromadění“. Když se v lysozomu nahromadí příliš mnoho tuku, stane se toxickým, zničí buňky a poškodí okolní tkáně.

Příznaky spojené s Tay-Sachsovou nemocí mohou zahrnovat nadměrné překvapivé reakce na náhlé zvuky, letargii, ztráta dříve získaných dovedností (například psychomotorická regrese) a výrazně snížený svalový tonus (hypotenze). Hypotenzní děti lze popsat jako „flexibilní“. Jak nemoc postupuje, postiženým kojencům a dětem se mohou ve střední vrstvě očí vytvořit třešňově červené skvrny, které postupně ztrácejí ztráta zraku a sluchu, zvýšená svalová ztuhlost a omezený pohyb (spasticita), paralýza, nekontrolované elektrické poruchy v hlavě mozek (

epilepsie) a zhoršení kognitivních procesů (demence). Klasická forma Tay-Sachsovy choroby se vyskytuje v kojeneckém věku. Je to nejběžnější forma a je obvykle smrtelná v raném dětství. Existují také mladistvé a dospělé formy Tay-Sachsovy choroby, ale to je vzácné. U dětí s juvenilní formou, nazývanou také subakutní forma, se projevují příznaky později než u dětí infantilní formě a obvykle přežívají do pozdějšího dětství nebo dospívání. Forma pro dospělé, nazývaná také Tay-Sachsova choroba s pozdním nástupem, se může objevit kdykoli od dospívání do poloviny 30. let. Příznaky a závažnost se mohou u jednotlivých osob lišit. Někteří lidé mohou být mezi mladistvou a dospělou formou.

Tay-Sachsova choroba se přenáší autozomálně recesivně. Nemoc se vyskytuje v důsledku změn (mutací) v genu známém jako gen HEXA, který reguluje produkci enzymu hexosaminidázy A. Gen HEXA nalezeno na dlouhém rameni (q) chromozomu 15 (15q23-q24). Na Tay-Sachsovu chorobu neexistuje lék a léčba je zaměřena na zmírnění konkrétních příznaků, které se objeví.

Dalším názvem Tay-Sachsovy choroby je gangliosidóza GM2 typu 1. Existují dvě další související onemocnění zvaná Sandhoffova choroba a nedostatek aktivátoru hexosaminidázy, které jsou nerozeznatelné od Tay-Sachsovy choroby na základě symptomů a lze je odlišit pouze analýzou základních důvody. Tyto dvě poruchy také způsobují sníženou aktivitu hexosaminidázy, ale jsou způsobeny změnami v různých genech. Souhrnně jsou tyto tři poruchy známé jako GM2 gangliosidóza.

Příznaky a symptomy

Tay-Sachsova choroba se dělí na klasickou nebo infantilní formu, mladistvou formu a dospělou formu nebo formu s pozdním nástupem. U jedinců s infantilní Tay-Sachsovou nemocí se příznaky obvykle nejprve objeví mezi třemi a pěti měsíci věku. Lidé s pozdním nástupem mohou mít příznaky kdykoli od dospívání do poloviny 30. let.

- Infantilní forma onemocnění.

Dětská forma Tay-Sachsovy choroby je charakterizována téměř úplnou nedostatečnou aktivitou enzymu hexosaminidázy A. Porucha často postupuje rychle, což má za následek výrazné duševní a fyzické zhoršení.

Děti se mohou při narození objevit zcela nedotčeny. Počáteční příznaky, které se obvykle vyvíjejí mezi 3 a 6 měsíci věku, mohou zahrnovat mírnou svalovou slabost, svalové záškuby (myoklonické záškuby) a nadměrná úleková reakce, například náhlá nebo neočekávaná zvuk. Překvapivá reakce může částečně souviset se zvýšenou citlivostí na zvuk (akustická přecitlivělost).

Mezi 6 a 10 měsíci nemusí postižené děti získat nové motorické dovednosti. Přestanou se jim dívat do očí a mohou zaznamenat neobvyklé pohyby očí. Mohou být letargičtí a podráždění. Jak děti stárnou, mohou zaznamenat pomalý růst, progresivní svalovou slabost, snížený svalový tonus (hypotenzi) a sníženou duševní výkonnost. Postižené děti mohou také zaznamenat postupnou ztrátu zraku, nedobrovolné svalové křeče, které vedou ke zpomalení, ztuhlé pohyby (spasticita) a ztráta dříve získaných dovedností (např. psychomotorická regrese), jako je plazení nebo sezení.

Charakteristickým příznakem Tay-Sachsovy choroby je výskyt třešňově červených skvrn na očích. K tomuto stavu dochází, když jsou zničeny makulární buňky oka a odhalí podkladový choroid. Cévnatka je střední vrstva oka, tvořená cévami, které dodávají krev do sítnice. Tato charakteristika se nachází asi u 90% pacientů.

Jak děti stárnou, mohou se vyvinout vážnější komplikace, včetně:

• epilepsie;
• dysfagie (porušení zákona o polykání nebo potíže s polykáním);
• progresivní ztráta sluchu;
• zmatek, dezorientace a / nebo zhoršení intelektuálních schopností (demence);
• ochrnutí;
• a pokračující ztráta zraku, která může být rychlá a vést ke slepotě.

Nakonec se děti mohou stát imunní vůči svému prostředí a okolí. Život ohrožující komplikace, jako je respirační selhání, se mohou objevit ve věku od tří do pěti let.

- Juvenilní (subakutní) Tay-Sachsova choroba.

Nástup této formy může být mezi 2 a 10 lety věku. Nemotornost a problémy s koordinací jsou často jedním z prvních příznaků. Důvodem je, že postižené děti mají potíže s ovládáním pohybů svého těla (ataxie). Rozvíjejí se také problémy s chováním, postupná ztráta řeči, životní dovednosti a intelektuální schopnosti. Děti mohou, ale nemusí mít v očích třešňově červené skvrny. Může dojít k degeneraci nervu, který přenáší impulsy z oka do mozku a vytváří obrazy (optická atrofie). Některé děti mohou mít retinitis pigmentosa, velká skupina zrakových vad, které způsobují progresivní degeneraci sítnice, membránu citlivou na světlo, která pokrývá vnitřek oka. Děti začnou méně reagovat na své prostředí.

- Tay-Sachsova choroba s pozdním nástupem.

Příznaky spojené s Tay-Sachsovou nemocí s pozdním nástupem se u jednotlivých osob velmi liší. Pacienti nebudou mít všechny níže uvedené příznaky. Porucha postupuje mnohem pomaleji než infantilní forma. Variabilitu v Tai-Sachsově nemoci s pozdním nástupem lze pozorovat i u členů stejné rodiny. Jedna osoba může mít příznaky ve věku 20 let a další ve věku 60 nebo 70 let pouze s menšími svalovými problémy.

Počáteční příznaky spojené s Tay-Sachsovou nemocí s pozdním nástupem mohou zahrnovat neobratnost, změny nálady, progresivní svalovou slabost a chřadnutí (amyotropii). Jak stárnou, pacienti zažívají třessvalové záškuby (fascikulace), záchvaty, nezřetelná řeč (dysartrie), neschopnost koordinovat dobrovolné pohyby (ataxie), potíže s polykáním (dysfagie) a stav známý jako dystonie. Dystonie je skupina stavů charakterizovaných nedobrovolnými svalovými stahy, které mohou způsobit, že určité části těla přijmou neobvyklé a někdy bolestivé pohyby a polohy. Někteří lidé mají nedobrovolné svalové křeče, což má za následek pomalé, tvrdé pohyby (spasticita).

Jak postupuje Tay-Sachsova choroba s pozdním nástupem, lidé mají problémy s chůzí, běháním a jinými podobnými aktivitami. V závažných případech budou postižení nakonec potřebovat pomocná zařízení, jako je chodítko nebo invalidní vozík.

V některých případech mohou lidé zaznamenat mentální zhoršení, problémy s pamětí a změny chování, včetně krátkého rozpětí pozornosti a změn osobnosti. Přibližně 40% pacientů má mentální epizody, včetně ztráty kontaktu s realitou, paranoie, halucinace, bipolární epizody a Deprese.

Příčiny

Tay-Sachsova choroba je způsobena změnou (mutací) v genu kódujícím alfa podjednotku hexoaminidázy A (HEXA). Geny poskytují pokyny pro výrobu proteinů, které hrají zásadní roli v mnoha tělesných funkcích. Když dojde ke genové mutaci, proteinový produkt může být nefunkční, neúčinný nebo chybí. V závislosti na funkci proteinu může ovlivnit mnoho orgánových systémů v těle, včetně mozku.

Gen HEXA reguluje produkci enzymu hexosaminidázy A. U lidí s tímto onemocněním bylo identifikováno více než 80 různých genových mutací HEXA. Dědičnost dvou mutovaných kopií genu HEXA (homozygot) způsobuje nedostatek enzymu hexosaminidázy A, který je nezbytný pro rozklad tukové látky (lipidu) známé jako GM2-gangliozid v buňkách těla. Neschopnost štěpit GM2-gangliozid vede k jeho abnormální akumulaci v mozku a nervech buněk, což nakonec vede k postupnému zhoršování stavu centrálního nervového systému systémy.

V dětství Tay-Sachsova choroba téměř neexistuje hexosaminidáza A. U Tay-Sachsovy choroby s pozdním nástupem je nedostatek aktivity enzymu hexosaminidázy A. Vzhledem k určité enzymatické aktivitě je onemocnění méně závažné a postupuje mnohem pomaleji než dětská Tay-Sachsova choroba. Přesná velikost aktivity enzymu u Tay-Sachsovy choroby s pozdním nástupem se u jednotlivých osob velmi liší. Věk nástupu, závažnost, specifické symptomy a rychlost progrese onemocnění s pozdním nástupem se tedy také u jednotlivých osob velmi liší.

Změny v HEXA gen, který způsobuje Tay-Sachsovu chorobu, se dědí autozomálně recesivně. Většina genetických chorob je dána stavem dvou kopií genu, jedné od otce a jedné od matky. Recesivní genetické poruchy nastávají, když člověk zdědí dvě kopie abnormálního genu pro stejný znak, jednu od každého rodiče. Pokud člověk zdědí jeden normální gen a jeden gen pro tuto nemoc, bude přenášet onemocnění, ale obvykle je asymptomatický. Riziko přenosu dvou změněných genů a narození dítěte u dvou rodičů je 25% s každým těhotenstvím. Riziko porodu dítěte, stejně jako rodičů, je u každého těhotenství 50%. Pravděpodobnost, že dítě dostane normální geny od obou rodičů, je 25%. Riziko je stejné pro muže i ženy.

Vědci zjistili, že gen Tay-Sachsovy choroby se nachází na dlouhém rameni (q) chromozomu 15 (15q23-q24). Chromozomy se nacházejí v jádru lidských buněk a nesou genetickou informaci každé osoby. Buňky lidského těla mají obvykle 46 chromozomů. Páry lidských chromozomů, očíslované od 1 do 22, se nazývají autozomy a pohlavní chromozomy se označují jako X a Y. Muži mají jeden chromozom X a jeden Y, zatímco ženy dva chromozomy X. Každý chromozom má krátkou paži označenou písmenem „p“ a dlouhou paži označenou písmenem „q“. Chromozomy jsou dále rozděleny do mnoha očíslovaných pásem. Například „chromozom 11p13“ označuje dráhu 13 na krátkém rameni chromozomu 11. Očíslované pruhy označují umístění tisíců genů přítomných na každém chromozomu.

Postižené populace

Tay-Sachsova choroba postihuje muže i ženy stejně. Onemocnění je běžnější u Židů aškenázského původu, tedy u imigrantů z východní nebo střední Evropy. Asi jeden z 30 aškenázských Židů nosí změněný gen pro chorobu Tai Sachs. Kromě toho je přenašečem každých 300 lidí židovského původu, kteří nejsou Tashkentazi.

V této specifické židovské populaci je postiženo přibližně 1 z 3600 živě narozených dětí. Postihuje také některé italské, irské katolické a nežidovské lidi. francouzsko-kanadského původu, zejména mezi těmi, kteří žijí v komunitě Kajun v Louisianě a na jihovýchodě Quebec. V obecné populaci je rychlost přenosu změněného genu přibližně 1 z 250-300 lidí.

Pozdní forma Tay-Sachsovy choroby je méně častá než infantilní forma. Vzácné nemoci, jako je Tay-Sachsova choroba s pozdním nástupem, však často nejsou rozpoznány. Tyto poruchy jsou poddiagnostikované, takže je obtížné určit skutečnou frekvenci těchto poruch v obecné populaci.

Diagnostika

Diagnózu Tay-Sachsovy choroby lze potvrdit pečlivým klinickým hodnocením a specializovanými testy, jako jsou krevní testy, které měří hladinu hexosaminidázy A v těle. Hexosaminidáza A je u pacientů s Tay-Sachsovou chorobou snížena a u kojenců chybí nebo téměř chybí.

Molekulárně genetické testování může potvrdit diagnózu Tay-Sachsovy choroby. Molekulárně genetické testování může detekovat mutace v genu HEXA, je známo, že způsobují poruchu, ale jsou k dispozici pouze jako diagnostická služba ve specializovaných laboratořích.

V některých případech je možné, že je možné podezření na diagnózu před narozením (prenatálně) na základě specializovaných testů, jako je amniocentéza a odběr choriových klků (CVS). Během amniocentézy je odebrán vzorek tekutiny obklopující vyvíjející se plod, zatímco CVS zahrnuje odebrání vzorků tkání z části placenty. Tyto vzorky jsou studovány za účelem zjištění, zda je přítomna hexosaminidáza A, nebo, jako u lidí s Tay-Sachsovou chorobou, chybí nebo je přítomna ve výrazně nízkých hladinách. Toto se nazývá enzymový test. Prenatální diagnostika je také možná prostřednictvím molekulárně genetického testování vzorků tkání, získané CVS nebo amniocentézou, pokud je v rodině známá specifická mutace, která způsobuje onemocnění gen HEXA.

Krevní testy mohou určit, zda jsou lidé přenašeči onemocnění (tj. E. zda mají jednu kopii genu nemoci). Příbuzní pacientů s Tay-Sachsovou chorobou by měli být testováni, aby se zjistilo, zda nesou gen nemoci. Páry, které plánují mít dítě a jsou jakéhokoli židovského původu (nejen Ashkenazi), se doporučuje před těhotenstvím podstoupit test nosiče.

Standardní ošetření

Neexistuje žádná specifická léčba Tay-Sachsovy choroby. Léčba je zaměřena na řešení specifických symptomů, které každý člověk zažívá. Léčba může vyžadovat koordinované úsilí týmu specialistů. Pediatři, neurologové, logopedi, specialisté, kteří hodnotí a léčí problémy se sluchem (audiologové), oční profesionálové a další poskytovatelé zdravotní péče mohou potřebovat systematicky a komplexně plánovat léčbu zraněné dítě. Genetické poradenství může být prospěšné pro postižené a jejich rodiny. Psychosociální podpora se doporučuje pro celou rodinu.

Vzhledem k potenciálním potížím s krmením by kojenci měli být sledováni z hlediska nutričního stavu a dostatečné hydratace. Může být vyžadována nutriční podpora a suplementace a někdy může být vyžadováno krmení sondou. Kromě nutriční podpory může být zapotřebí podávací trubice, která zabrání náhodnému vstupu jídla, tekutin nebo jiných cizích látek do plic (aspirace).

Antikonvulziva lze použít k léčbě záchvatů spojených s Tay-Sachsovou chorobou, ale ne u všech lidí. Kromě toho se u osoby může změnit typ a frekvence záchvatů, což vyžaduje změnu typu nebo dávkování léku.

Předpověď

Tay-Sachsova choroba je progresivní neurodegenerativní onemocnění.

• Klasická infantilní forma je obvykle smrtelná ve věku 2–3 let. Smrt obvykle nastává v důsledku interkurentní infekce.
• U mladistvé formy smrt obvykle nastává ve věku 10–15 let; předchází několik let vegetativního stavu s tuhostí decerebratů. Smrt obvykle nastává v důsledku infekce.
• V dospělé formě má většina pacientů normální délku života.