Battenova nemoc: co to je, příznaky, léčba, prognóza

Co je Battenova choroba?

Battenova nemoc Je obecný název pro širokou třídu vzácných, smrtelných dědičných chorob nervového systému, známých také jako neuronální ceroidní lipofuscinóza (NCL). U těchto onemocnění defekt konkrétního genu spouští kaskádu problémů, které interferují se schopností buňky zpracovávat určité molekuly. Nemoc má několik forem, které sdílejí stejné rysy a příznaky, ale liší se v závažnosti a věku, když se příznaky teprve začínají objevovat. Každá forma je způsobena mutací v genu. Ačkoli se „Battenova choroba“ původně specificky týkala juvenilních NCL, termín Battenova nemoc se stále častěji používá k popisu všech forem NCL.

Většina forem Battenovy choroby / NCL obvykle začíná v dětství. Děti s touto nemocí často vypadají zdravé a vyvíjejí se normálně, než se u nich projeví příznaky. U dětí s infantilní nebo pozdní infantilní formou se obvykle projevují příznaky dříve než ve věku 1 roku. Mezi běžné příznaky většiny forem patří ztráta zraku, záchvaty, zpoždění a možná ztráta dříve získaných dovedností.

demence a abnormální pohyby. Jak nemoc postupuje, u dětí se může objevit jeden nebo více příznaků, včetně změn osobnosti a chování, neobratnost, potíže s učením, špatná koncentrace, zmatenost, úzkost, potíže se spánkem, nedobrovolné a pomalé hnutí. Časem mohou postižené děti trpět zhoršujícími se záchvaty a postupnou ztrátou jazyka, řeči, intelektuálních schopností (demence) a motoriky. Výsledkem je, že děti s Battenovou nemocí oslepnou, upoutají se na invalidní vozík, připoutají se na lůžko, nemohou komunikovat a ztratí všechny kognitivní funkce. Neuronální ceroidní lipofuscinóza je nevyléčitelná, ale jedna forma (onemocnění NCL2) byla schválena americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA). „Léčba“).

Děti se všemi formami Battenovy choroby mají výrazně kratší délku života. Obecně zvýšené riziko předčasné smrti závisí na formě onemocnění a věku dítěte v době nástupu. Děti s Battenovou nemocí umírají předčasně, často v raném dětství, zatímco děti s pokročilejšími formami se mohou dožít dospívání a 30 let. Pokud se nemoc vyvine v dospělosti, příznaky jsou obvykle mírnější a nemusí ovlivnit délku života.

Příčiny

Battenova choroba je dědičná genetická porucha, která zřejmě ovlivňuje funkci drobných tělíček uvnitř buněk zvaných lysozomy. Lysozomy jsou „odpadkovým košem“ buňky a pravidelně rozkládají odpad, bílkoviny a přirozeně se vyskytující látky tukové sloučeniny zvané lipidy, na menší složky, které lze z buňky vyhodit, popř recyklovat. Lipidy zahrnují mastné kyseliny, oleje, vosky a steroly. U Battenovy choroby / NCL mutované geny neprodukují potřebné množství proteinů důležitých pro lysozomální funkci. Každý gen (představující formu onemocnění) poskytuje informace o konkrétním proteinu, který je zase defektní a není produkován. Tyto proteiny jsou nezbytné pro efektivní fungování mozkových buněk (neuronů) a dalších buněk. Nedostatek funkčních proteinů způsobuje abnormální akumulaci „nevyžádaného“ materiálu v lysozomech a také abnormální akumulace zbytku zvaného lipofuscin, který se přirozeně vyskytuje jako součást lysozomální degradace lipidy. Není známo, zda je samotný lipofuscin toxický, nebo zda je jeho akumulace markerem poruchy lysozomální funkce.

Dědictví

Lidé mají ve svých buňkách obvykle dvě kopie stejného genu, jednu od svého otce a jednu od své matky. To znamená, že v některých případech mají buňky „záložní“ systém, pokud je pro správnou funkci buňky vyžadována pouze jedna kopie. Battenova choroba nastává, když jsou vadné obě kopie (jedna od každého rodiče) konkrétního genu pro toto onemocnění. Toto se nazývá autosomálně recesivní porucha. Lidé, kteří mají pouze jednu vadnou kopii (nosič), nevyvolávají příznaky a obvykle nevědí o svém stavu nosiče. Vzácnou výjimkou mohou být dospělí s NCL (viz. níže).

Pokud oba rodiče nosí stejný defektní gen, který způsobuje NCL, šance na dítě s tímto onemocněním je 1: 4 během každého těhotenství. Přitom během každého těhotenství je 50procentní šance, že dítě zdědí jen jednu kopii. vadný gen, který z dítěte udělá „nositele“ stejně jako rodič, protože normální kopie bude zděděna po druhém rodič. Nosiči nejčastěji netrpí touto nemocí, ale mohou abnormální gen předat svým dětem stejným způsobem, jakým jej zdědili po rodičích. Konečně šance, že dítě zdědí dva naprosto normální geny, je 1 ku 4.

V ohrožení jakékoli formy Battenovy choroby jsou děti, jejichž rodiče mají Battenovu chorobu a děti, rodiče kteří jsou nositeli genu NCL způsobujícího onemocnění, ale kteří nemají vážné onemocnění, pokud vůbec ne trpět.

U dospělých může být onemocnění NCL / Kufa B zděděno jako autozomálně recesivní porucha nebo méně často jako autosomálně dominantní porucha. Při autozomálně dominantní dědičnosti se nemoc vyvíjí u každého, kdo zdědí defektní gen pro nemoc, i když zdědil normální kopii.

Jak jsou klasifikovány formy Battenovy choroby a NCL?

Poruchy NCP jsou klasifikovány podle genu, který poruchu způsobuje, ačkoli jsou někdy popsány věkem dítěte v době nástupu symptomů. Každý gen se nazývá CLN (z angličtiny. ceroidní lipofuscinóza, neuronální) a má číselné označení jako podtyp. V důsledku různých genových mutací se příznaky a symptomy liší v závažnosti a postupu různou rychlostí. Poruchy obvykle zahrnují kombinaci ztráty zraku, epilepsie a demence. Některé formy NCL:

- Nemoc CLN1, infantilní nástup.

Gen CLN1, nalezený na chromozomu 1, řídí produkci enzymu zvaného palmitoyl protein thiosteráza 1 (PPT1). (Chromozom je struktura podobná vláknu, která obsahuje všechny potřebné genetické informace a nachází se uvnitř jádra většiny lidských buněk.) Nedostatek nebo špatný výkon proteinu PPT1 vede k abnormální akumulaci lipidů a proteinů. V klasické dětské formě se příznaky objevují před dosažením věku 1 roku a rychle postupují. Vývojové dovednosti, jako je stoj, chůze a mluvení, nejsou dosaženy nebo se postupně ztrácejí. Děti často dostávají záchvaty do 2 let a nakonec oslepnou. Ve věku 3 let mohou být děti zcela závislé na svých pečovatelích a některé mohou ke krmení potřebovat hadičku. Většina pacientů umírá v raném a středním dětství.

- CLN1 nemoc, mladistvý nástup.

U některých dětí s abnormalitami CLN1 se nemoc vyvíjí po kojeneckém věku - kolem 5 nebo 6 let - a nemoc postupuje pomaleji. Nemocné děti se mohou dožít dospívání. Jiní nemusí projevovat příznaky až do dospívání a pacienti mohou přežít do dospělosti.

- CLN2 nemoc, pozdní infantilní nástup.

Gen CLN2, nalezený na chromozomu 11, produkuje enzym zvaný tripeptidyl peptidáza 1, který štěpí proteiny. Enzym není dostatečně aktivní při onemocnění CLN2. Vývojové zpoždění začíná přibližně ve věku 2 let. U dětí se objevují záchvaty a postupně ztrácejí schopnost chodit a mluvit. Krátké nedobrovolné záškuby svalu nebo svalové skupiny (nazývané myoklonické záškuby) obvykle začíná ve věku od 4 do 5 let. Ve věku 6 let je většina dětí zcela závislá na jejich pečovatelích a mnozí potřebují ke krmení hadičku. Většina dětí s onemocněním CLN2 umírá mezi 6 a 12 lety.

- CLN2 nemoc, pozdní nástup.

U některých dětí s abnormalitami CLN2 se nemoc vyvíjí později v dětství - kolem 6 nebo 7 let - a nemoc postupuje pomaleji. S pozdějším projevem onemocnění CLN2 ztráta koordinace (ataxie) může být počátečním příznakem. Nemocné děti se mohou dožít dospívání.

- CLN3 nemoc, mladistvý nástup (věk 4-7 let).

Nemoc je způsobena mutací v CLN3 gen nalezený na chromozomu 16. Gen řídí produkci proteinu zvaného batenin, který se nachází v buněčných membránách. Většina dětí s onemocněním CLN3 postrádá část genu, což má za následek neschopnost vytvářet bílkoviny. Rychle progresivní ztráta zraku začíná ve věku od 4 do 7 let. U dětí se objevují problémy s učením a chováním, stejně jako pomalý pokles kognitivních funkcí (demence) a poté kolem 10 let začínají záchvaty. Během dospívání se u dětí s onemocněním CLN3 objevují pomalé pohyby, ztuhlost a ztráta rovnováhy (také se tomu říká parkinsonismus). Pacienti mají potíže s řečí a jazykem. Jak stárnou, jsou děti a dospívající stále více závislí na svých pečovatelích. Většina dětí s mutací CLN3 zemřít ve věku 15-30 let.

- CLN4 nemoc, nástup u dospělých.

Také známá jako Kufsova choroba typu B, tato velmi vzácná forma obvykle začíná v rané dospělosti (obvykle kolem 30 let) a způsobuje pohybové problémy a časnou demenci. Příznaky postupují pomalu a onemocnění CLN4 nezpůsobuje oslepnutí. Porucha je způsobena mutacemi v genu DNAJC5 na chromozomu 20. Věk úmrtí se u postižených osob liší.

- Nemoc CLN5, varianta s pozdním infantilním nástupem.

Toto onemocnění je způsobeno problémy s lysozomálním proteinem zvaným CLN5, jehož funkce není známa. Gen CLN5 umístěný na chromozomu 13. V prvních letech života se děti vyvíjejí normálně, než začnou ztrácet dovednosti a rozvíjet problémy s chováním. Záchvaty a myoklonické záškuby obvykle začínají ve věku od 6 do 13 let. Vize se zhoršuje a nakonec je ztracena. Děti mají problémy s učením, problémy s koncentrací a pamětí. Někteří mohou potřebovat přívodní trubici. Většina dětí s mutacemi CLN5 žít do pozdního dětství nebo dospívání.

- CLN6 nemoc, varianta s nástupem pozdního kojenectví.

Gen CLN6, umístěný na chromozomu 15, řídí produkci proteinu CLN6, nazývaného také linklin. Protein se nachází v buněčných membránách (převážně ve struktuře nazývané endoplazmatické retikulum). Jeho funkce není definována. Příznaky u dětí se liší, ale obvykle se objevují po prvních letech života a zahrnují zpoždění ve vývoji, změny v chování a epilepsie. Děti postupem času ztrácejí chůzi, hraní a mluvení. Vyvíjejí také myoklonické záškuby, problémy se spánkem a ztrátu zraku. Většina dětí s mutací CNL6 umírá v pozdním dětství nebo rané adolescenci.

- Nemoc CLN6, nástup u dospělých.

Také známá jako Kufsova choroba typu A, tato forma onemocnění CLN6 vykazuje známky v rané dospělosti, včetně epilepsie, zdravotního postižení ovládat svaly na pažích a nohou (což má za následek nedostatek rovnováhy nebo koordinace nebo problémy s chůzí) a pomalý, ale postupný pokles kognitivní funkce.

- NemocCLN7, varianta nástupu pro novorozence.

Toto onemocnění je způsobeno mutacemi v genu CLN7umístěný na chromozomu 4, který produkuje protein MFSD8, člen rodiny proteinů zvaných superrodina klíčových facilitátorů. Tato superrodina se podílí na transportu látek přes buněčné membrány. Stejně jako u všech forem Battenovy choroby má defekt genu za následek nedostatečnou produkci bílkovin. U normálně se vyvíjejícího dítěte začíná vývojové zpoždění po několika letech. U dětí se obvykle vyvine epilepsie ve věku od 3 do 7 let spolu s problémy se spánkem a myoklonickým záškubem. Děti začínají ztrácet schopnost chodit, hrát si a mluvit, jak nemoc postupuje, s rychlou progresí symptomů pozorovaných ve věku od 9 do 11 let. Většina dětí s touto poruchou se dožívá pozdního dětství nebo dospívání.

- Nemoc CLN8 s epilepsií a progresivními poruchami mentální retardace (EIPPD).

CLN8 gen způsobuje epilepsii s postupným poklesem mentálních funkcí. Gen umístěný na chromozomu 8 kóduje protein, také nazývaný CLN8, který se nachází v buněčné membrány - hlavně v endoplazmatickém retikulu (součást mechanismu likvidace odpadků) buňky). Funkce bílkovin nebyla stanovena. Příznaky se začínají objevovat ve věku od 5 do 10 let a zahrnují epilepsii, kognitivní pokles a změny chování. Po dospívání se záchvaty obvykle stávají velmi občasnými. Někteří lidé mají ztrátu řeči. Pacienti se mohou dožít dospělosti. Velmi vzácná forma onemocnění se někdy nazývá syndrom severní epilepsie, protože se vyskytuje v určitých rodinách ve stejné oblasti Finska.

- CLN8 nemoc, varianta s pozdním nástupem.

U dětí ve věku od 2 do 7 let se objevují příznaky, které zahrnují ztrátu zraku, kognitivní problémy, nerovnováhu, myoklonické záškuby a změny chování. U dětí do 10 let se vyvine epilepsie rezistentní na léčbu a výrazná ztráta kognitivních schopností. Mnoho dětí ztrácí schopnost chodit nebo stát bez pomoci. Průměrná délka života není známa; některé děti přežily do druhé dekády života.

- Nemoc CLN10.

Jedná se o velmi vzácné onemocnění způsobené mutací genu CTSDumístěný na chromozomu 11, který produkuje protein známý jako katepsin D. Katepsin D je enzym, který štěpí jiné proteiny v lysozomu. Nemoc obvykle začíná brzy po narození, i když se může objevit později v dětství nebo v dospělosti. Některé děti mají mikrocefalii, abnormálně malou hlavu se sníženou velikostí mozku.

• U vrozených záchvatů se záchvaty mohou objevit před narozením, ale je obtížné je odlišit od běžných pohybů dítěte. Po narození mohou mít děti záchvaty, které nereagují na léčbu, problémy s dýcháním, které mohou přejít až do selhání dýchání a obstrukční spánková apnoe. Dítě může zemřít krátce po narození nebo během prvních týdnů života.
• Pozdní infantilní forma onemocnění je charakterizována pozdějším nástupem symptomů a pomalejší progresí onemocnění. Jak děti stárnou, u dětí se objevují záchvaty a postupné problémy s viděním, rovnováhou a intelektovými schopnostmi. Pacienti mohou mít také problémy s koordinací pohybů svalů a problémy s chůzí (ataxie), stejně jako velmi ztuhlé svaly (spasticita). Děti s touto nemocí často umírají brzy v dětství.

Epidemiologie

Není známo, kolik lidí má Battenovu chorobu, ale některé odhady uvádějí v některých populacích výskyt až 1 z 12 500 osob. Mnoho dalších lidí může být přepravci (viz. níže) defektní gen, který může způsobit jakoukoli Battenovu chorobu. Ačkoli je Battenova choroba vzácná, varianty začínající v dětství jsou nejčastějšími dětskými neurodegenerativními poruchami. Battenova choroba se někdy vyskytuje u více než jedné osoby v rodinách s defektními geny.

Diagnostika

Po individuální a rodinné anamnéze a neurologickém vyšetření lze k diagnostice Battenovy choroby a jiné neuronální ceroidní lipofuscinózy použít několik testů. V současné době je většina diagnóz Battenovy choroby stanovena genetickým testováním. Možné diagnostické testy zahrnují:

• Analýza DNA / genetické testování může potvrdit přítomnost mutovaného genu, který způsobuje neuronální ceroidní lipofuscinózu, a může být také použit pro prenatální (před narozením) diagnostiku tohoto onemocnění. Geny NCL jsou stále častěji zahrnuty v komerčně dostupných epileptických genetických panelech, které testují více genů současně.
• Měření aktivity enzymu lze použít k potvrzení nebo vyloučení chorob CLN1 a CLN2.
• Testy krve nebo moči dokáže identifikovat abnormality, které mohou naznačovat Battenovu chorobu. Například zvýšené hladiny chemické látky zvané dolichol se nacházejí v moči mnoha lidí s NCL a přítomnost abnormální bílé krvinky obsahující otvory nebo dutiny, nazývané vakuolizované lymfocyty, jsou společné pro některé mutace nemoci.
• Vzorky kůže nebo tkáně může vykazovat výrazné tvary vytvořené akumulací lipofuscinu - některé vypadají jako půlměsíce a jiné jako otisky prstů při pohledu pod speciálním mikroskopem. Lipofusciny se při pohledu pod mikroskopem pod ultrafialovým světlem také zbarvují do zelenožluta.
• Elektroencefalogram (EEG) monitoruje mozkovou aktivitu pomocí elektrod umístěných na temeni hlavy. Vzory v elektrické aktivitě mozku naznačují, že pacient má epilepsii a některé vzory spolu s výsledky testů a anamnézou mohou silně indikovat konkrétní typ onemocnění Batten.
• Elektrická oční vyšetření, které zahrnují vizuálně vyvolané reakce (které měří elektrickou aktivitu v mozku generovanou zrakem) a elektroretinogram (používá se k detekci abnormalit sítnice) může odhalit různé oční problémy spojené s několik NTSL. Zeleno-žlutou barvu lipofuscinu lze někdy určit vyšetřením zadní části oka. Nyní jsou méně časté, protože většinu diagnóz lze provést testováním DNA.
• Diagnostické zobrazování pomocí počítačové tomografie (CT) a magnetické rezonance (MRI) může lékařům pomoci najít změny ve vzhledu mozku.

Standardní ošetření

Není známa žádná specifická léčba, která by zvrátila příznaky jakékoli formy Battenovy choroby. V roce 2017 schválila FDA enzymatickou substituční terapii pro léčbu onemocnění CLN2 (nedostatek TTP1) nazývané cerliponáza alfa (Brineira®), u kterého bylo prokázáno, že zpomaluje nebo zastavuje progresi příznaky. Neexistuje léčba, která by mohla zpomalit nebo zastavit progresi onemocnění u jiné neuronální ceroidní lipofuscinózy.

Záchvaty mohou být někdy sníženy nebo kontrolovány antiseizurálními léky. K léčbě úzkosti jsou k dispozici další léky. Deprese, parkinsonismus (ztuhlost a potíže při chůzi / plnění úkolů) a spasticita (ztuhlost svalů). Další zdravotní problémy lze vhodně řešit, jakmile nastanou. Fyzická a pracovní terapie může pomoci pacientům s Battenovou nemocí zůstat produktivní tak dlouho, jak je to možné. Skupiny podpory mohou postiženým dětem, dospělým a rodinám pomoci sdílet společné problémy a starosti a vyrovnat se s vážnými příznaky.

Prognóza (kolik pacientů žije)

Po čase postižené děti ztrácí zrak, trpí mentálním postižením, zhoršenými záchvaty a postupnou ztrátou motoriky. V důsledku toho jsou pacienti s Battenovou nemocí upoutáni na lůžko, vyžadují nepřetržitou péči a předčasně umírají. Rychlost vývoje symptomů a trvání průběhu onemocnění závisí na nástupu symptomů (klasické formy Batten).

FORMULÁŘ	VĚK ZAČÁTEK	KONEC ŽIVOTA
Infantilní	6 měsíců až 2 roky	Střední dětství
Pozdní infantilní	2 až 4 roky starý	8 až 10 let
Mladistvý	Od 5 do 10 let	Od pozdního dospívání do počátku 20. let
Dospělý	25 až 43 let	Normální délka života