Zellwegerův syndrom: co to je, příznaky, léčba, prognóza

Co je to Zellwegerův syndrom?

Zellwegerův syndrom - vzácné vrozené onemocnění charakterizované snížením nebo absencí funkčních peroxisomů v lidských buňkách. Je to jedna z rodiny poruch zvaných poruchy Zellwegerova spektra, což jsou leukodystrofie. Zellwegerův syndrom je pojmenován po Hansi Zellwegerovi (1909–1990), švýcarsko-americkém pediatrovi a profesorovi pediatrie a genetiky na univerzitě v Iowě, který tuto nemoc studoval.

Příznaky a symptomy

Zellwegerův syndrom je jednou ze tří peroxizomových poruch biogeneze, které patří do spektra poruch peroxisomové biogeneze Zellwegera. Další dvě nemoci jsou novorozenecké adrenoleukodystrofie a infantilní Refsumová nemoc (IDB). Přestože všechna tato onemocnění mají podobný molekulární základ pro svůj výskyt, Zellwegerův syndrom je ze všech tří poruch nejzávažnější.

Zellwegerův syndrom je spojen s poruchou migrace neuronů, polohováním a vývojem mozku. U pacientů se Zelwegerovým syndromem může navíc dojít ke snížení obsahu myelinu v centrálním nervovém systému (CNS), zejména mozkovém, kterému se říká hypomyelinizace. Myelin je kritický pro normální fungování centrálního nervového systému a v tomto ohledu slouží jako izolace nervových vláken v mozku. Pacienti mohou také vykazovat post-vývojovou senzorineuronální degeneraci, která má za následek progresivní ztrátu sluchu a zraku.

Zellwegerův syndrom může také ovlivnit funkci mnoha dalších orgánových systémů. U pacientů se mohou projevit kraniofaciální abnormality (např. Vysoké čelo, hypoplastické supraorbitální rýhy, epikantální rýhy, hypoplazie středního obličeje a velká fontanela), hepatomegalie (zvětšení jater), punctate chondrodysplasia (bodové kalcifikace chrupavky v určitých oblastech těla), oční abnormality a cysty ledvin. Novorozenci mohou mít hlubokou hypotenzi (nízký svalový tonus), epilepsie, apnoe a neschopnost jíst.

Způsobit

Zellwegerův syndrom je autozomálně recesivní porucha způsobená mutacemi v genech, které kódují peroxiny, proteiny potřebné pro normální sestavení peroxisomů. Nejčastěji mají pacienti mutace v genech PEX1, PEX2, PEX3, PEX5, PEX6, PEX10, PEX12, PEX13, PEX14, PEX16, PEX19 nebo PEX26. Téměř ve všech případech mají pacienti mutace, které inaktivují nebo významně snižují aktivitu mateřských i otcovských kopií jednoho z výše uvedených genů PEX.

V důsledku dysfunkce peroxizomů mohou lidské tkáně a buňky akumulovat Acyl-CoA dehydrogenázu mastných kyselin s velmi dlouhým řetězcem (z angl. Acyl-CoA dehydrogenáza s velmi dlouhým řetězcem, zkr. VLCAD) a mastné kyseliny s rozvětveným řetězcem (BCFA), které jsou obvykle degradovány v peroxisomech. Akumulace těchto lipidů může narušit normální funkci mnoha orgánových systémů, jak je uvedeno výše. Tito lidé mohou mít navíc nedostatečnou hladinu plasmlogenů, esenciálních fosfolipidů, které jsou zvláště důležité pro funkci mozku a plic.

Epidemiologie

Prevalence porodu peroxisomové poruchy biogeneze při narození se odhaduje na přibližně 1 /50 000 v Severní Americe a asi 1 /500 000 v Japonsku. Nejvyšší výskyt Zellwegerova syndromu byl zaznamenán v oblasti Saguenay-Lac-Saint-Jean v Quebecu (asi 1/12 000).

Diagnostika

Kromě genetických analýz, které zahrnují sekvenování genů PEX, biochemické analýzy se ukázaly jako vysoce účinné při diagnostice Zellwegerova syndromu a dalších peroxizomálních poruch. Typicky mají pacienti se Zelwegerovým syndromem zvýšené hladiny mastných kyselin s velmi dlouhým řetězcem v krevní plazmě. Primárně kultivované dermální fibroblasty získané od pacientů vykazují zvýšený obsah velmi dlouhého řetězce mastných kyselin, narušení beta-oxidace mastnými kyselinami s velmi dlouhým řetězcem, alfa-oxidace kyseliny fytanové, alfa-oxidace kyseliny pristanové a biosyntéza plazmogenních látky.

Standardní ošetření

Na syndrom neexistuje lék ani standardní léčba. Protože metabolické a neurologické poruchy, které způsobují příznaky Zelwegerova syndromu, jsou se vyskytují během nitroděložního vývoje plodu, metody nápravy těchto poruch po porodu omezený. Většina ošetření je symptomatická a podpůrná.

Malabsorpce způsobená nedostatkem žlučové kyseliny vedla k návrhu elementárního vzorce s nízkým obsahem tuku a <3% kalorií pocházejícím z triglyceridů s dlouhým řetězcem. Nebylo však prokázáno, že by redukovaná Acyl-CoA dehydrogenáza mastných kyselin s velmi dlouhým řetězcem (VLCAD) snižuje hladiny VLCAD v krvi, pravděpodobně proto, že lidé mohou endogenně produkovat většinu VLCAD. Plazmatické hladiny VLCAD se snižují, když je ve stravě snížena acyl-CoA dehydrogenáza mastných kyselin s velmi dlouhým řetězcem v kombinaci s přidáním Lorenzo oleje (směs glyceroltrioleátu a glycerol trierukátu 4: 1) u pacientů spojených s X adrenoleukodystrofie. Protože syntéza kyseliny dokosahexaenové (DHA) je narušena, bylo doporučeno doplňování DHA, ale placebem kontrolovaná studie od té doby neprokázala klinickou účinnost. Vzhledem k narušené syntéze žlučových kyselin se doporučuje užívat v tucích rozpustné doplňky vitamínů A, D, E a K.

Předpověď

Prognóza pro kojence se syndromem je špatná. V současné době není znám žádný lék na Zellwegerův syndrom. Většina kojenců nežije do prvních 6 měsíců a obvykle umírají na respirační selhání, gastrointestinální krvácení, popř selhání jater. Dávejte si pozor na infekce, abyste předešli komplikacím jako např zápal plic a syndrom dechové tísně.