Alcaptonurie: co to je, příčiny, příznaky, léčba, prognóza

Co je alkaptonurie?

Alcaptonuria Patří mezi vzácné autosomálně recesivní genetické poruchy, ke kterým dochází v důsledku nedostatku homogentisátové 1,2-dioxygenázy (angl. homogentisát 1,2-dioxygenáza [HGD]). Gen HGD je exprimován v játrech, ledvinách, prostatě, tenkém střevě a tlustém střevě. Tento enzym hraje roli v metabolismu tyrosinu, který přeměňuje kyselinu homogentisovou na malát a acetoacetát. V nepřítomnosti HGD je kyselina homogentisová, produkovaná v přebytku játry, oxidována na ochronotický pigmentový polymer. Akumulace tohoto pigmentu v různých tkáních vede k systémovým onemocněním. Tento proces se nazývá ochronóza.

Příznaky a příznaky

Alcaptonurie je genetická porucha a pacienti mají při narození tmavou moč. Až do dospělosti se však další příznaky obvykle neobjevují. Příznaky postupují pomalu. Moč pacientů s alkaptonurií může být abnormálně tmavá nebo může při dlouhodobém vystavení vzduchu zčernat. Protože však tato změna často trvá několik hodin, často zůstává bez povšimnutí. V kojeneckém věku mohou být pleny obarveny na černo (v důsledku expozice moči vzduchu), ačkoli tento jev je často přehlížen nebo ignorován.

První znatelné příznaky a symptomy alkaptonurie se obvykle vyvinou až přibližně ve věku 30 let a jsou spojeny s chronickou akumulací kyseliny homogentisové v pojivové tkáni, zejména chrupavce. U pacientů se vyvine stav zvaný ochronóza, kdy se pojivová tkáň, jako je chrupavka, změní na modrou, šedou nebo černou v důsledku chronické akumulace kyseliny homogentisové. U mnoha lidí může chrupavka v uchu zesílit, být nepravidelná a může změnit barvu na modrou, šedou nebo černou. Nakonec se toto zabarvení může objevit na kůži překrývající chrupavku. V mnoha případech dochází také k odbarvení bělma očí (sklery). Tato pigmentace však neruší zrak.

Kromě chrupavek se kyselina homogentisová hromadí v dalších pojivových tkáních, včetně šlach, vazů a dokonce i kostí. Po čase se postižená tkáň zbarví, křehne a zeslábne. U lidí se mohou vyvinout abnormality zahrnující šlachy, včetně zesílení Achillovy šlachy a zánětu šlachy (zánět šlach). Postižené šlachy a vazy mohou být obzvláště náchylné k prasknutí. V průběhu času může být změna barvy šlach znatelná na překrývající se kůži.

Dlouhodobá alkaptonurie vede k chronickým bolestem kloubů a zánětům (artritida), zejména v oblasti páteře a velkých kloubů (ochronotická artropatie). Artritida může být závažná a znemožňující. Bolesti dolní části zad a ztuhlost jsou běžnými příznaky a někdy se objevují i ​​před třicátým rokem. Kotouče mezi obratli se zplošťují a kalcifikují. Nakonec se obratle nebo jiné kosti mohou uzdravit, což způsobuje ztuhlost nebo ztuhlost postižených kloubů (ankylóza). Poranění páteře může vést k abnormálnímu zakřivení páteře směrem ven, což způsobí její hrbení (kyfóza) a ztrátu růstu. Běžně jsou také postiženy boky, kolena a ramena. Pohyblivost kloubů je obvykle snížena a v postižených kloubech se hromadí tekutina (výpotek). Kloubní patologie postupují a mohou časem vyžadovat náhradu kloubů.

Méně často se u alkaptonurie mohou objevit další příznaky. Přestože jsou tyto příznaky méně časté než hlavní příznaky alkaptonurie, jsou častější, než by se u běžné populace dalo očekávat. Mezi tyto příznaky patří kameny v ledvináchkteré se vyvíjejí u 50 procent pacientů starších 64 let. Muži s alkaptonurií mohou také vyvinout kameny prostaty. Předávání těchto černých kamenů může být extrémně bolestivé.

Někteří lidé se mohou vyvinout srdeční choroba kvůli akumulaci kyseliny homogentisové v aortální nebo mitrální chlopni. Toto přetížení způsobuje zesílení ventilů a zúžení (stenóza) ventilových otvorů. Někdy je zúžení tak závažné, že je nutné vyměnit aortální chlopeň. Aortální chlopeň spojuje dolní levou komoru (hlavní čerpací komoru) srdce s aortou (hlavní tepnou těla). Mitrální chlopně se nachází mezi levou horní a levou dolní komorou srdce. U pacientů se může vyvinout kalcifikace chlopně a / nebo zvrátit průtok krve postiženými chlopněmi (regurgitace), což může vést ke snížení průtoku krve celým tělem. Může také dojít k expanzi (dilataci) aorty. V některých případech může také dojít ke kalcifikaci malých cév, které dodávají krev a kyslík do srdce.

Alcaptonurie nezpůsobuje vývojové zpoždění ani kognitivní poruchy a nezdá se, že by ovlivňovala délku života. Může se však vyvinout chronická bolest a problémy s pohyblivostí.

Příčiny

Homogenisát-1,2-dioxygenáza (HGD) je exprimována v různých tkáních těla, jako jsou ledviny, játra, tenké střevo. HGD hraje důležitou roli v dráze tyrosinu, přeměňuje kyselinu homogentisovou na maleylacetoacetát. HGD je protein na bázi 445 aminokyselin mapovaný do chromozomu 3q13.33. Mutace v genu HGD vede k nedostatku enzymu HGD, což vede k akumulaci kyseliny homogentisové.

Tyto mutace se vyskytují ve specifických částech exonů. Normální HGD se skládá ze šesti podjednotek nazývaných hexamer, uspořádaných do dvou trimerů, z nichž každý obsahuje atom železa. Různé mutace mohou ovlivnit funkci, strukturu nebo rozpustnost HGD. Ve vzácných případech může být tato genetická porucha přenášena autosomálně dominantním způsobem; v těchto případech jsou pravděpodobně zodpovědné jiné defekty v jiných genech.

Epidemiologie

Alcaptonurie je vzácné onemocnění rozšířené po celém světě. Prevalence alkaptonurie ve světě je 1 z 100 000-250 000 lidí. Alcaptonurie postihuje muže a ženy ve stejném počtu, i když příznaky se obvykle vyvíjejí dříve a u mužů se stávají závažnějšími.

Patofyziologie

Oxidáza kyseliny homogentisové se podílí na metabolismu tyrosinu a fenylalaninu. Tyrosin je vyžadován hlavně pro určité funkce, jako je melanin, hormon a některé bílkoviny, ale většina z nich se nepoužívá a nakonec produkuje acetoacetát a malát. V alkaptonurii nemůže homogentisát-1,2-dioxygenáza (HGD) tvořit 4-maleylacetoacetát z kyseliny homogentisové; proto hladina kyseliny homogentisové v krvi stoupne 100krát než obvykle, i když ledviny vylučují velké množství. HGD se přeměňuje na kyselinu benzochinonoctovou, která produkuje polymery, které odpovídají kožnímu pigmentu melaninu. Hromadí se v kolagenu. Tento proces ukládání se nazývá ochronóza. Ložiska ochronotického pigmentu se vážou na pojivové tkáně různých orgánů, což vede ke zničení kloubů, chlopní a intimy cév.

K patologickým účinkům ochronózy patří artritida, zvýšený výskyt vzdělání ledvinové kamenyprostata, žlučník, ruptura svalů, šlach a vazů.

Symptomatické poruchy

Příznaky následujících onemocnění mohou být podobné jako u alkaptonurie. Porovnání může být užitečné pro diferenciální diagnostiku.

Ochronóza může také nastat jako reverzibilní získaný stav, který není spojen s alkaptonurií. V takových případech je ochronóza důsledkem expozice různým látkám, včetně benzenu, fenolu a trinitrofenolu. U lidí se také vyvinula ochronóza po dlouhodobém užívání některých léků, včetně antimalarického léku Atabrin®, činidla zesvětlujícího pokožku hydrochinon nebo antibiotika minocyklin. Dlouhodobé používání obvazů s kyselinou karbolovou, které lze použít k léčbě chronických kožních vředů, může také způsobit ochronotické kožní změny.

Kloubní a páteřní symptomy spojené s alkaptonurií mohou napodobovat příznaky spojené s jinými zdravotními stavy, jako např revmatoidní artritida, ankylozující spondylitida a osteoartrózy.

Diagnostika

Diagnóza alkaptonurie se stanoví po identifikaci charakteristických symptomů, podrobné anamnéze pacienta, důkladném klinickém hodnocení a různých specializovaných testech. Zjištění výrazně zvýšené hladiny kyseliny homogentisové v moči svědčí pro alkaptonurii. U osob s tmavou močí by mělo být podezření na onemocnění. Protože však někteří lidé s alkaptonurií nemají tmavou moč, může být vhodné vyloučit onemocnění u všech lidí s osteoartrózou, zejména u těch, u kterých se příznaky projeví brzy.

- Analýzy a vizualizace.

Zvýšené množství homogentisové kyseliny v moči lze detekovat pomocí plynové chromatografie-hmotnostní spektrometrie. K určení přítomnosti a rozsahu postižení kloubů a páteře nebo postižení aortální nebo mitrální chlopně lze použít řadu zobrazovacích technik.

Molekulárně genetické testování, které dokáže detekovat mutace v genu HG Dk dispozici na klinickém základě. Toto vyšetření však není nutné k potvrzení diagnózy.

Echokardiografii lze doporučit osobám starším 40 let k identifikaci potenciálního srdečního onemocnění komplikace, jako je zvětšení aorty, kalcifikace nebo regurgitace aortální nebo mitrální ventily. Při echokardiografii se zvukové vlny odrážejí od srdce (echo), což umožňuje lékařům studovat srdeční činnost a pohyb.

K detekci kalcifikace koronárních tepen lze doporučit počítačovou tomografii (CT).

Léčba

Léčba alkaptonurie se zaměřuje na specifické příznaky, které má každá osoba. Pacienti s alkaptonurií často dostávají protizánětlivé léky k léčbě bolesti kloubů. V závažných případech lze doporučit silnější léky. Léčba bolesti je přizpůsobena individuálnímu případu každého člověka a vyžaduje dlouhodobé sledování a přizpůsobování.

Někteří lidé s alkaptonurií mohou těžit z tělesné terapie a pracovní terapie, která jim pomůže udržet sílu a flexibilitu ve svalech a kloubech. Genetické poradenství může být prospěšné pro postižené a jejich rodiny.

Někteří s alkaptonurií vyžadují operaci. Asi polovina pacientů s alkaptonurií bude potřebovat náhradu kyčle, kolena nebo ramene, často ve věku 50–60 let. To je neobvyklé, že lidé vyžadují operaci páteře, včetně fúze a / nebo odstranění disků. Může být také nutná chirurgická výměna aortální nebo mitrální chlopně. V některých případech mohou chronické a bolestivé kameny ledvin nebo prostaty vyžadovat chirurgický zákrok nebo preventivní terapii.

Dietní omezení jsou obvykle neúčinná. Je vyžadováno přísné omezení příjmu bílkovin, které je pro lidi obtížné udržet po dlouhou dobu. S komplikacemi může být navíc spojeno dlouhodobé závažné omezení příjmu bílkovin.

U starších dětí a dospělých byly vysoké dávky vitaminu C použity také k léčbě alkaptonurie, protože vitamín C inhibuje akumulaci a ukládání homogentisové kyseliny. Dlouhodobé užívání vitaminu C bylo obecně shledáno neúčinným a neexistují žádné definitivní klinické studie o jeho účinnosti.

Je třeba se vyvarovat aktivitám, které významně fyzicky zatěžují páteř a klouby, jako jsou intenzivní sporty nebo namáhavá fyzická práce.

Předpověď

Nemoc neovlivňuje délku života. Má však významný dopad na kvalitu života pacienta; například u mnoha pacientů se objevily příznaky jako nedostatek spánku, bolest a dušnost. Tyto funkce začínají ve čtvrté dekádě života.

Komplikace

• Kalcifikace ušní chrupavky;
• Kalcifikace bederních kotoučů;
• Těžká artritida;
• Přetržení šlachy a vazu;
• Ankylóza;
• Amyloidóza;
• Aortální nebo mitrální valvulitida.