Bloomův syndrom: co to je, příčiny, příznaky, léčba, prognóza

Co je Bloomův syndrom?

Bloomův syndrom, také zvaný Bloom-Torre-Macheikikův syndrom nebo vrozený telangiektatický erytém, je vzácná genodermatóza charakterizovaná nestabilitou genomu a predispozicí ke vzniku různých typů rakoviny. Bloomův syndrom je způsoben mutacemi v genu BLM, který indukuje tvorbu abnormálního proteinu helikázy DNA. Mezi nejvýznamnější příznaky patří prenatální růstové selhání, mírná imunodeficience, nadměrná fotosenzitivita s lupusovými kožními lézemi na obličeji, diabetes mellitus 2. typu a hypogonadismus. Zvýšené riziko maligních novotvarů u Bloomova syndromu vede ke snížení střední délky života a zvýšení patologických lézí u pacientů.

Příznaky a symptomy

Nejkonzistentnější klinickou známkou Bloomova syndromu, pozorovanou ve všech fázích života, je špatný růst, který ovlivňuje výšku, váhu a obvod hlavy. Tento růstový deficit začíná před narozením a postižený plod je obvykle menší než normální pro gestační věk. Průměrná porodní hmotnost nemocných chlapců je 1760 g (rozmezí 900–3189 g) a u dívek 1754 g (rozmezí 700–2892 g). Proporce těla jsou však normální. Průměrná výška dospělých pacientů je 149 cm (rozmezí 128–164 cm) a 138 cm (rozmezí 115–160 cm).

Přestože vzhled lidí s poruchou může být k nerozeznání od zdravých lidí stejného věku a velikosti, kojenci a dospělí s Bloomovým syndromem mají obvykle výrazně zúženou hlavu a obličej, ale mají normální rozměry tělo. Ztenčený podkožní tuk může způsobit vyčnívání nosu a / nebo uší. Navzdory velmi malému obvodu hlavy má většina pacientů normální intelektuální schopnosti.

Další podrobnosti o příznacích jsou zapsány níže v části "Historie a fyzika"..

Příčiny

Bloomův syndrom je vzácná autozomálně recesivní porucha chromozomální nestability. Porucha je způsobena mutacemi v genu BLMnachází se na 15q26.1. Gen BLM kóduje BLM helikázu, která tvoří komplex s dalšími dvěma proteiny, DNA topoizomerázou IIIα a RMI. Genové mutace BLM způsobit chyby během replikace DNA a vést k četnějším chromozomálním přestavbám a rozpadům. V důsledku vysokého stupně nestability genomu mají lidé s Bloomovým syndromem zvýšené riziko vzniku maligních novotvarů.

Epidemiologie

Bloomův syndrom je ve většině populací extrémně vzácný, od roku 2018 je v registru Bloomova syndromu pouze 281 pacientů. Nejčastěji byl popisován mezi aškenázským židovským obyvatelstvem. Představují 25% postižených lidí na celém světě (přibližně 1% aškenázských Židů nese mutaci BLMAsh). Ve Spojených státech amerických je hlášeno asi 170 případů. Porucha je častější u dětí, jejichž rodiče jsou pokrevními příbuznými, než u běžné populace. Mírně převažují muži.

Patofyziologie

Gen BLM kóduje helikázu RecQ, RECQL3, jinak známou jako protein Bloomova syndromu. Helikázy uvolňují dvouvláknovou a vícevláknovou DNA nebo RNA během replikace a transkripce. Zejména rodina helikázy RECQ působí jako strážce genomu a udržuje stabilitu DNA v reakci na replikační, transkripční a telomerický stres. Tato rodina helikáz je u všech druhů vysoce konzervovaná; u savců je pět helikóz podobných RECQ (RECQL). Z pěti helikáz RECQL byly tři spojeny s progeroidními a / nebo karcinogenními chorobami u lidí. Patří sem Bloomův syndrom, Wernerův syndrom a Rothmund-Thomsonův syndrom s mutacemi v BLM, WRN a RECQL4 resp. Mutované RECQL helikázy mají škodlivé genomové efekty v důsledku dysregulace odvíjení DNA. Zejména u pacientů s Bloomovým syndromem se rychlost výměny sesterských chromatidů zvyšuje desetkrát. Kromě toho převaha chromozomálních zlomů a přeskupení u Bloomova syndromu dále zdůrazňuje důležitou funkci RECQL helikázy při regulaci genomu.

Histopatologie

Histopatologie Bloomova syndromu často napodobuje lupus erythematosus. Existuje výrazná vakuolární hranice s degenerací bazálního zkapalnění, vymazáním retikulárních hřebenů a zablokováním folikulů. Zesílení bazální membrány může, ale nemusí být zaznamenáno. V dermis dochází k mírné povrchové infiltraci lymfocytů, hlavně T-lymfocytů. Kapilární dilatace je přítomna také v papilární dermis. Přímá imunofluorescence ukazuje nespecifická ložiska IgM podél oblasti bazální membrány postižené kůže.

Diagnostika

- Historie a fyzika.

Jedinci s Bloomovým syndromem mají těžkou prenatální a poporodní retardaci růstu, mikrocefalii a charakteristické rysy obličeje (kýlovitý tvar, hypoplazie zygomatické kosti, vyčnívající nosy a vystupující uši). Často je také přítomen vysoký hlas a absence horních bočních řezáků. Rodiče dětí s Bloomovým syndromem často vyhledávají lékařskou pomoc kvůli malé postavě dítěte s proporcionální velikostí těla. Tyto děti jsou tedy často mylně diagnostikovány s trpaslíkem.

Kožní rysy zahrnují fotosenzitivitu a charakteristickou lupusovou vyrážku na lícních kostech. Erytematózní léze způsobené UV zářením se mohou obdobně vyskytovat i v jiných oblastech vystavených slunečnímu záření, jako jsou předloktí a zadní část rukou. Telangiektázie a poikiloderma se objevují na začátku prvního nebo druhého roku života v reakci na sluneční záření. Malé shluky telangiektáz se často objevují uvnitř vyrážky a sklery očí. Mezi další kožní příznaky patří praskliny v ústech, mléčné skvrny a dobře definovaná ložiska dyschromie (hypo- a hyperpigmentace).

Mezi další anomálie patří hypogonadismus, mužská neplodnost, předčasná menopauza u žen, mentální retardace a nezávislost na inzulínu cukrovka s pozdním startem. Pacienti jsou mírně imunokompromitovaní, což má za následek opakující se průměr zánět středního ucha a synopulmonální infekce v kojeneckém věku. Je to způsobeno sníženými hladinami plazmatických imunoglobulinů, včetně IgA, IgM a někdy IgG. V kojeneckém věku kvůli zvracení, průjem a gastroezofageální reflux může být závažný dehydratace. Refluxní aspirace může zvýšit morbiditu zápal plic a vývoj chronického plicního onemocnění u těchto pacientů. Plicní nedostatečnost Je druhou hlavní příčinou úmrtí v této populaci.

Pacienti s Bloomovým syndromem mají vysokou predispozici k různým maligním novotvarům. Téměř 50% pacientů s Bloomovým syndromem bude v určitém okamžiku svého života diagnostikováno s rakovinou. K rozvoji nádoru dochází v průměru v dřívějším věku než v běžné populaci. Pacienti mohou mít více nezávislých primárních nádorových onemocnění různých typů a lokalizací. Střední věk při diagnostice rakoviny je 23 let a smrt obvykle nastává před 30 lety. Leukemie (myeloidní nebo lymfoidní) a non-Khodkinovy ​​lymfomy jsou nejčastějším typem rakoviny v prvních dvou desetiletích života (průměrný věk 20 let). Lymfomy se vyskytují 150–300krát častěji než u zdravé populace. Bohužel u 10% pacientů se vyvine druhý maligní novotvar. Ty mohou zahrnovat rakovina plic, gastrointestinální trakt (zejména kolorektální karcinom), prsa, játra, kůže (bazocelulárního karcinomu a spinocelulárního karcinomu), osteosarkom, retinoblastom a mozkové nádory. Komplikace zhoubných novotvarů jsou hlavní příčinou smrti.

- Analýzy.

Pokud existuje klinické podezření, diagnóza Bloomova syndromu je potvrzena cytogenetickou analýzou zvýšený počet sesterských chromatidových výměn nebo čtyřradiálních konfigurací v lymfocytech, popř fibroblasty. Lze také provést cílenou mutační analýzu. U populací vysoce rizikových nosičů se doporučuje genetické a prenatální testování.

Laboratorní testy zahrnují kompletní krevní obraz s diferenciálním počtem nízkých normálních lymfocytů. Tito pacienti mají často vyšší paměťové efektorové T buňky, ale nižší paměťové B buňky. Plazmatické hladiny IgM, IgA a někdy IgG jsou sníženy.

Léčba

Při řízení těchto pacientů je zvláště důležitý multidisciplinární přístup. Vzhledem k vzácnosti tohoto stavu a jeho složitosti neexistuje shoda ohledně léčby nebo léčby. Během novorozeneckého období musí být přísně kontrolován příjem tekutin, aby se zabránilo život ohrožující dehydrataci. Doplnění gastrostomické trubice může být užitečné při prevenci dehydratace a podvýživy, ale nezdá se, že by zlepšovalo lineární růst. Zdá se, že podávání růstového hormonu je neúčinné při zvyšování rychlosti růstu nebo růstu dospělého. Kromě toho může zvýšit riziko vzniku nádoru. K léčbě infekcí se používají vhodná antibiotika. Substituční terapii imunoglobuliny lze použít u pacientů s významnou imunodeficiencí. Pro léčbu diabetes mellitus je nezbytný přísný dohled endokrinologa.

Podle jedné studie by se mělo vyhnout hematologickému screeningu maligních novotvarů u dětí z důvodu nedostatku prognostických přínosů při včasné diagnostice. Včasné chirurgické odstranění karcinomů je prospěšné pro dospělé, proto se doporučuje každoroční vyšetření na rakovinu prsu, děložního čípku a tlustého střeva. Vzhledem k vysokému riziku chromozomální ruptury by měla být expozice záření minimalizována. Pro screening a diagnostiku rakoviny by místo počítačové tomografie a radiografie měla být použita magnetická rezonance a ultrazvuk. Kvůli riziku zvýšené toxicity mohou chemoterapeutická činidla vyžadovat úpravu dávky. Zejména bylo ukázáno, že 5-fluorouracil indukuje vyšší úrovně fragmentace DNA. Radiační terapii je třeba se vyhnout. Ukázalo se, že protonová radiační terapie je bezpečnější alternativou k radiační terapii.

Předpověď

Mnoho pacientů s Bloomovým syndromem se dožívá dospělosti. Průměrný věk úmrtí je 26 let, nejčastěji na komplikace zhoubného novotvaru. Druhá nejčastější příčina smrti je chronická plicní nemoci.

Komplikace

U pacientů se často vyvine těžká deprese a toxicita kostní dřeně i při snížených dávkách chemoterapie a záření. V důsledku toho je maligní novotvar velmi obtížně léčitelný; ačkoli protonová radiační terapie má určitý úspěch. I pacienti v remisi rakoviny však často umírají na komplikace způsobené zápalem plic, chronickým plicním onemocněním, nemoc jater nebo sepse.