Karcinoidní syndrom: co to je, příznaky, léčba, prognóza

Co je karcinoidní syndrom?

Karcinoidní syndrom se týká skupiny symptomů způsobených systémovým uvolňováním různých typů humorálních faktorů, jako je jako polypeptidy, biogenní aminy a prostaglandiny, hlavně z dobře diferencovaných neuroendokrinních nádory. Dříve byly dobře diferencované neuroendokrinní nádory známé jako karcinoidní nádory. Neuroendokrinní nádory pocházejí z enterochromafinových buněk, které jsou v našem těle všudypřítomné. Uvádí se, že pouze asi 10% neuroendokrinních nádorů má za následek karcinoidní syndrom.

Příznaky a symptomy

Karcinoidní syndrom se vyskytuje asi u 10% karcinoidních nádorů a nastává, když se vazoaktivní látky z nádorů dostanou do systémového oběhu, čímž se zabrání zničení jater. Pokud je primární nádor z gastrointestinálního traktu (odtud uvolňování serotoninu do jaterního portálního oběhu), karcinoidní syndrom obvykle nenastane, dokud se nemoc nevyvine natolik, aby potlačila schopnost jater metabolizovat uvolněný serotonin.

• Zarudnutí: Nejdůležitějším klinickým znakem je zrudnutí kůže, obvykle hlavy a horní části hrudníku.
• Průjem: Může být spojeno s křečemi v břiše. Tento příznak je spojen s působením serotoninu, histaminu a gastrinu.
• Bolest břicha: vzniká z hepatomegalie, neprůchodnost tenkého střeva nebo nedostatek kyslíku v tenkém střevě.
• Bronchospasmus, který může být způsoben histaminem nebo serotoninem, postihuje asi 15% pacientů s karcinoidovým syndromem a je často doprovázen zarudnutím kůže, kýcháním a dušnost.
• Karcinoidní srdeční choroba: 19% až 60% pacientů s karcinoidovým syndromem rozvine karcinoidní srdeční onemocnění. Serotonin způsobuje fibrózu pravých srdečních chlopní, zejména trikuspidální chlopně.

Příčiny

Karcinoidní syndrom je nejčastěji způsoben neuroendokrinními nádory středního střeva, které metastázují do jater. Neuroendokrinní nádory předního a zadního tlustého střeva také zřídka způsobují karcinoidní syndrom. Neuroendokrinní nádory se nejčastěji vyskytují v gastrointestinálním traktu (asi 70%) a poté v dýchacích cestách (asi 25%). Neuroendokrinní nádory se zřídka vyskytují v jiných oblastech, jako jsou vaječníky, varlata a ledviny.

Epidemiologie

Neuroendokrinní nádory jsou relativně vzácné nádory. Jak bylo uvedeno výše, pouze asi 10% neuroendokrinních nádorů má za následek karcinoidní syndrom. Program epidemiologických informací o incidence a přežití rakoviny v USA), výskyt neuroendokrinních nádorů v ne-pankreatické zóně, upravený podle věku, je 4,7 na 100 000. Výskyt neuroendokrinních nádorů roste. Výskyt neuroendokrinních nádorů, včetně ne-pankreatických a slinivka břišní, se zvýšil z 1,09 na 5,25 na 100 000 mezi lety 1973 a 2004 (podle SEER). Tento nárůst morbidity v posledních desetiletích je pravděpodobně způsoben zvýšením počtu endoskopických a radioimagingových studií. Incidence závisí na pohlaví a rase. Nedávné údaje ukazují, že výskyt neuroendokrinních nádorů je u černochů vyšší než u Evropanů (6,46 vs. 4,6 na 100 000). Poměr výskytu nádorů u mužů a žen je téměř stejný, u mužů je o něco vyšší. Průměrný věk při diagnostice neuroendokrinních nádorů je od 55 do 60 let.

Patofyziologie

Patofyziologie karcinoidového syndromu je založena na skutečnosti, že biologicky aktivní aminy a peptidy vstupují do systémového oběhu a unikají z metabolismu prvního průchodu játry. Tyto biologicky aktivní produkty jsou obvykle inaktivovány v játrech. V případech neuroendokrinních nádorů s jaterními metastázami však tyto biologicky aktivní produkty buď vstupují přímo do systémového oběhu, nebo nejsou inaktivovány kvůli dysfunkci jater.

Méně často se může karcinoidní syndrom objevit bez jaterních metastáz v podmínkách, jako je primární nádor tlustého střeva s rozšířením metastázy v retroperitoneálních lymfatických uzlinách, ovariální nádor nebo bronchiální karcinoid, které uvolňují bioaktivní aminy přímo do systémového systému průtok krve.

Neuroendokrinní nádory vylučují asi 40 typů biologicky aktivních aminů a peptidů. Nejběžnější jsou serotonin, histamin, tachykininy, kalikrein a prostaglandiny. Většina klinických projevů je spojena se serotoninem, který je konečným produktem metabolismu tryptofanu.

Obvykle je na serotonin převedeno pouze 1% tryptofanu. V případě neuroendokrinních nádorů je však až 70% tryptofanu metabolizováno na serotonin. Serotonin podléhá oxidačním reakcím, které vedou k tvorbě kyseliny 5-hydroxyindoloctové (5-HIAA) prostřednictvím aldehyddehydrogenázy, která se poté vylučuje močí.

Serotonin způsobuje zvýšenou pohyblivost a nadměrnou sekreci gastrointestinálního traktu, což vede k průjmu. Protože většina tryptofanu je směrována na serotoninovou cestu neuroendokrinními nádory, vede to k nedostatku tryptofanu, který je nezbytný pro syntézu niacinu. Nedostatek niacinu má tedy za následek pellagra, která se projevuje triádou dermatitida, demence a průjem. Prostaglandiny se také podílejí na zvýšení pohyblivosti střev a sekreci tekutin v gastrointestinálním traktu, což způsobuje průjem.

Karcinoidní nádory předžaludku a plic postrádají aromatický enzym dekarboxylázy L-aminokyseliny, který metabolizuje 5-hydroxytryptofan na serotonin. Karcinoidní nádory plic a předního střeva tedy neprodukují serotonin. Na druhé straně neuroendokrinní nádory zadního střeva obvykle neprodukují bioaktivní hormony.

Plicní karcinoidní nádory produkují především histamin, který může způsobit atypické návaly a svědění. Tachykininy (látka p, neurokinin A, neuropeptid k) jsou také díky svému vazodilatačnímu účinku zodpovědné za erytém.

Diagnostika

Pro určitý stupeň klinického podezření je nejužitečnějším počátečním testem stanovení hladiny kyseliny 5-hydroxyindoloctové, konečného produktu metabolismu serotoninu, v denní moč. Pacienti s karcinoidovým syndromem obvykle vylučují více než 25 mg 5-HIAA denně.

- Vizualizační studie.

Pro lokalizaci primárních lézí i metastáz je počáteční zobrazovací metodou octreoscan, kde analogy somatostatinu indium-111 (oktreotid) se používají při scintigrafii k detekci nádorů exprimujících receptorů somatostatin. Střední míra detekce u oktreoscanu je asi 89%, na rozdíl od jiných zobrazovacích technik, jako je počítačová tomografie (CT) a MRI, s mírou detekce asi 80%. Analogy somatostatinu značené gallium-68, jako je 68Ga-DOTA-oktreotát (DOTATATE) prováděné na PET / CT skeneru, jsou lepší než konvenční oktreoscan.

CT vyšetření obvykle ukazuje arachnoidní / krabovité změny v mezenterii v důsledku fibrózy způsobené uvolňováním serotoninu. PET / CT s 18F-FDG, který měří zvýšený metabolismus glukózy, může také pomoci lokalizovat karcinoidní léze nebo posoudit metastázy. Chromogranin A a serotonin krevních destiček jsou zvýšené.

Transthorakální echokardiogram ukazuje ztluštění chlopně a sníženou pohyblivost chlopně. Srdeční MRI je užitečná pro zobrazení anatomie a funkce komor.

- Lokalizace nádoru.

Lokalizace tumoru může být extrémně složitá. Polykání barya a následné vyšetření střev může někdy vykazovat otoky. V poslední době se k lokalizaci nádoru používá kapslová video endoskopie. Laparotomie je často definitivním způsobem lokalizace nádoru. Octreoscan je další forma lokalizace nádoru. Indium-111 se injektuje do žíly, kde nádory zachycují radionuklid indium-111 a jsou viditelné na skeneru. Pouze nádory absorbují somatostatinovou látku indium-111, což činí skenování účinným.

Léčba

Existují různé způsoby léčby karcinoidového syndromu, které zahrnují analogy somatostatinu, terapeutická terapie zaměřená na játra, chirurgické odstranění v raných stádiích nízkostupňových neuroendokrinních nádorů a chemoterapie pro léčbu špatně diferencovaných neuroendokrinních nádorů nebo refrakterních karcinoidový syndrom.

Chirurgie hraje zásadní roli v léčbě karcinoidního syndromu s metastázami nebo bez nich. Pokud je to možné, vždy zvažte chirurgickou resekci primárního nádoru, stejně jako nodulární a jaterní metastázy, abyste snížili nádorovou zátěž.

- Lékařské řízení.

K lékařskému ošetření jsou k dispozici dva analogy somatostatinu: oktreotid a lanreotid. Somatostatin je aminokyselinový peptid, který je inhibičním hormonem, který je syntetizován parakrinními buňkami nacházejícími se v celém gastrointestinálním traktu. Inhibuje uvolňování většiny endokrinních hormonů z gastrointestinálního traktu. Asi 80% neuroendokrinních nádorů má somatostatinové receptory. Použití analogu somatostatinu inhibuje uvolňování biogenních aminů, což má za následek kontrolu symptomů, jako jsou návaly horka a průjem.

Octreotide je k dispozici jako krátkodobě působící subkutánní injekce a také jako depot pro intramuskulární injekci (Sandostatin® LAR), který lze podávat měsíčně. Pacienti by měli začít s 20–30 mg IM každé čtyři týdny a možná bude nutné dávku postupně zvyšovat. Krátkodobě působící oktreotid lze použít u pacientů s těžkými nebo refrakterními příznaky.

Lanreotide je dlouhodobě působící léčivo (depotní somatulin), které se podává v dávce 60 až 120 mg každé čtyři týdny. Má stejnou účinnost jako oktreotid.

Oba analogy somatostatinu poskytují úlevu od symptomů u 50–70% pacientů a biochemické odpovědi u 40–60% pacientů. Mnoho studií ukázalo, že oktreotid a lanreotid také inhibují proliferaci nádorových buněk.

Nejčastějšími vedlejšími účinky spojenými s analogy somatostatinu jsou nauzea, nadýmání a steatorea způsobená malabsorpcí pankreatu. Doplňky pankreatických enzymů obvykle pomáhají zmírnit nežádoucí příznaky. Kvůli snížené motorice a kontrakci žlučník vzhledem k inhibičnímu účinku somatostatinu hrozí pacientům vznik žlučových sedimentů a žlučové kameny.

- Chirurgická operace.

U pacientů s neuroendokrinními nádory průdušek s karcinoidovým syndromem diagnostikovaným v rané fázi vede chirurgická resekce tumoru k úplnému vyléčení karcinoidového syndromu. U pacientů s chirurgicky resekovatelnými jaterními metastázami, chirurgickou resekcí nebo částečnou hepatektomií se příznaky zlepšují. Bylo hlášeno, že u pacientů s těžkou nádorovou zátěží a rozsáhle metastatickým onemocněním paliativní cytoredukční chirurgie nebo chirurgický zákrok k odstranění nádoru zlepšuje symptomy, morbiditu a smrtelnost. Selektivní cholecystektomie může být také navržena během operace, aby se zabránilo tvorbě ložiska žlučových cest a tvorba žlučových kamenů, ke které může dojít při analogové terapii somatostatin. Endoskopická resekce časných neuroendokrinních nádorů žaludku a konečníku (méně než 1 cm) může vést k úplnému uzdravení z karcinoidního syndromu.

U pacientů s neuroendokrinními srdečními nádory s těžkou trikuspidální regurgitací může náhrada trikuspidální chlopně snížit úmrtnost.

Pacient, který není kandidátem na operaci, ale má vyšší nádorová zátěž, zejména s jaterními metastázami, transarteriální chemoembolizace.

- Refrakterní symptomy.

Pro pacienta s refrakterními příznaky jsou k dispozici následující možnosti terapie:

1. Další dávky krátkodobě působícího oktreotidu nebo častější depotní dávky oktreotidu nebo lanreotidu (každé tři týdny místo každých čtyř týdnů).
2. Telotristat: Perorální inhibitor tryptofanhydroxylázy, nedávno schválený k léčbě karcinoidového syndromu, pro použití v kombinaci s analogy somatostatinu ke kontrole průjmu. Předepisuje se v dávce 250 mg 3krát denně s jídlem.
3. Interferon: Interferon alfa lze použít u pacienta, který nereaguje na analog somatostatinu. Interferon působí zastavením buněčného cyklu v nádorových buňkách, stimulací T buněk a inhibicí angiogeneze nádorových buněk, což vede k nekróze nádoru.
4. Antidiarrhealy, jako je loperamid, lomotil, cholestyramin (zejména pro ty, kteří měli operaci střev).
5. Systémová terapie. Nejběžnější cytotoxickou chemoterapií používanou pro karcinoidový syndrom je everolimus, který je inhibitorem mTOR. Bylo prokázáno, že everolimus zlepšuje symptomy zvýšením clearance 5-HIAA, ale studie neprokázaly zlepšení přežití bez onemocnění.
6. Radioligandová terapie s peptidovými receptory pro dodávání cíleného záření do nádorů exprimujících somatostatinový receptor.

- Prevence a léčba karcinoidové krize.

Karcinoidní krize: U pacientů s karcinoidovým syndromem může dojít k závažné hemodynamické nestabilitě v důsledku závažných akutních záchvatů trvalé hyperemie s bronchospasmem a hypotenzí. Faktory, které mohou vyvolat karcinoidovou krizi, jsou sedativa, anestetika, katecholaminy, chirurgie a nekróza nádorů. To je způsobeno náhlým uvolněním drtivého množství vazoaktivních sloučenin.

U všech pacientů s metastázami by měly být stanoveny denní hladiny 5-HIAA v moči. S nárůstem by měl být oktreotid předepisován profylakticky. U pacientů s fungujícími nádory nebo s jaterními metastázami je k předcházení karcinoidové krizi povinné předoperační podávání oktreotidu od 300 do 500 μg IM /. Během operace může být nutné další dávkování. Je třeba se vyvarovat adrenergních látek regulujících krevní tlak, které mohou mít paradoxní účinek.

Pokud dojde ke krizi karcinoidů, je třeba podat intravenózně oktreotid 500–1 000 mcg formou bolusu s následnou kontinuální infuzí v dávce 50–200 mcg / hodinu. V případě intraoperační hypotenze je třeba se vyvarovat vápníku a katecholaminu, protože zhoršují uvolňování mediátorů z nádoru.

- Doporučení pro echokardiogram.

Pacienti s významným zvýšením (více než pětinásobkem horní hranice normálu) sérového serotoninu / 5-HIAA v moči, příznaky a příznaky karcinoidní srdeční choroby, nebo pokud je plánována velká operace, měla by být provedena echokardiogram.

Předpověď

Prognóza se liší od pacienta k pacientovi. Pohybuje se od 95% 5letého přežití u lokalizovaného onemocnění do 80% 5letého přežití u pacientů s jaterními metastázami. Medián doby přežití od zahájení léčby oktreotidem se zvýšil na přibližně 12 let.