Werdnig-Hoffmann sygdom: hvad er det, symptomer, behandling, prognose

Hvad er Werdnig-Hoffmann sygdom?

Werdnig-Hoffmann sygdom Er type 1 spinal muskelatrofi (type 1 SMA). Spinal muskelatrofi kendetegnet ved degeneration af nerveceller (motorkerner) i den laveste del af hjernen (nedre hjernestamme) og visse motoriske neuroner i rygmarven (forreste hornceller), hvilket fører til muskelsvaghed i bagagerummet og muskler i lemmerne i begyndelsen, efterfulgt af problemer med at tygge, synke og vejrtrækning. Motorneuroner er nerveceller, der overfører nerveimpulser fra rygmarven eller hjernen (centralnervesystemet) til muskler eller kirtelvæv.

Omkring 80 procent af mennesker med SMA har alvorlig SMA (dvs. Werdnig-Hoffmann sygdom eller SMA 1). Spædbørn med Werdnig-Hoffmanns sygdom oplever alvorlig svaghed inden de er 6 måneder gamle og kan ikke sidde alene når de placeres. Muskelsvaghed, mangel på motorisk udvikling og lav muskeltonus er de vigtigste kliniske manifestationer af type 1 SMA. Spædbørn med den mest alvorlige prognose har problemer med at sutte eller synke. Nogle mennesker oplever diafragmatisk (abdominal) vejrtrækning i de første par måneder af livet. Abdominal vejrtrækning opstår, når maven stikker fremad under indånding. Normalt udvider brystkassen under inhalation, da intercostale muskler (musklerne mellem ribbenene) udvides under inhalation. Abdominal vejrtrækning opstår, når de intercostale muskler er svage, og membranmusklen er ansvarlig for indånding. Membranens bevægelse (musklerne mellem brystet og maven) udvides, hvilket får maven til at bevæge sig under inhalationscyklussen. Rykninger i tungen (fascikulationer) er almindelige. Kognitiv udvikling er normal. De fleste berørte børn dør før 2 år, men overlevelse kan afhænge af graden af ​​åndedrætsfunktion og åndedrætsstøtte.

De forskellige undertyper, SMA 0–4, afhænger af alderen ved symptomdebut og sygdommens forløb og progression. SMA er et kontinuum eller spektrum af sygdomme med mild til svær ende. Patienter med SMA 0 er meget svage ved fødslen, kræver øjeblikkelig mekanisk ventilation og kan aldrig trække vejret alene. Werdnig-Hoffmann sygdom, også kendt som type 1 spinal muskelatrofi (SMA 1) eller akut spinal muskelatrofi, refererer til mennesker, der udvikler symptomer før 6 -årsalderen måneder. Patienter med SMA 2 viser symptomer før 1 års alderen, kan sidde, men aldrig gå. Patienter med SMA 3 (Kugelberg-Welander sygdom) viser symptomer efter 1 år og kan gå i en periode, indtil de mister motorisk evne. Patienter med SMA type 4 udvikler ikke symptomer før meget tidligere end 10 år.

Alle spinal muskelatrofier arves på en autosomal recessiv måde. Molekylær genetisk test har vist, at alle former for autosomal recessiv SMA skyldes abnormiteter eller fejl (mutationer) i genet SMN1 (fra engelsk. Overlevelse af motorneuron 1, hvilket betyder overlevelse motorneuron 1) på kromosom 5.

tegn og symptomer

Symptomer og progression af type 1 SMA eller Werdnig-Hoffmann sygdom varierer fra person til person. Syge babyer er svage op til 6 måneders alderen. Tidlige tegn omfatter generel muskelsvaghed, nedsat muskeltonus (hypotension), hvilket resulterer i "sløvhed", unormal fleksibilitet (hypermobilitet) i leddene, mangel på senreflekser, trækninger (fascikulation) i tungen, frøpose med hofter og bøjede knæ fra hinanden (afsat) samt opmærksom (alarmerende) udsigt. Ansigtsmusklerne påvirkes ikke i første omgang. Mental udvikling er normalt normal. Normalt styrer barnet ikke hovedet, kan ikke vælte og kan ikke sidde eller stå. Derudover kan børn med SMA have svært ved at sutte, synke og trække vejret; øget modtagelighed for luftvejsinfektioner eller andre komplikationer, der kan føre til potentielt livstruende abnormiteter i de første måneder eller år af livet.

Spædbørn, der ser ud til at udvikle normal muskelsvaghed i flere måneder før sygdommens begyndelse, kan udvikle sig langsommere. Musklerne i underekstremiteterne påvirkes uforholdsmæssigt meget. Efterhånden som sygdommen skrider frem, kan nedsat muskeltonus og svaghed gradvist spredes og påvirker næsten alle frivillige muskler, med undtagelse af visse muskler, kontrol af øjenbevægelser.

Progressionshastigheden for Werdnig-Hoffman sygdom varierer. Åndedrætsbesvær kan udvikle sig i løbet af flere måneder (dyspnø) og forstoppelse. Barnet er muligvis ikke i stand til at sluge. Åndedrætsbesvær kan forekomme, eller mad der kommer ind i lungerne (aspiration) kan forårsage kvælning. De fleste berørte børn dør før 2 -årsalderen, men overlevelse kan afhænge af graden af ​​åndedrætsfunktion.

Årsager

Alle former for spinal muskelatrofi skyldes genmutationer SMN1 (fra engelsk. Overlevelse af motorneuron 1, hvilket betyder overlevelse motorneuron 1) på kromosomalt sted 5q11-q13. Det andet gen, kendt som genet SMN2 (survival motor neuron 2), spiller en rolle i udviklingen af ​​SMA. Gene SMN2 er ved siden af ​​genet SMN1 på kromosom 5. Selvom SMA forårsager genmutationer SMN1, blev der indhentet beviser for det SMN2 påvirker sygdommens sværhedsgrad mennesker med mange kopier af genet SMN2tendens til at have en mildere form for spinal muskelatrofi.

Kromosomer til stede i kernen af ​​menneskelige celler bærer dens genetiske information. Cellerne i den menneskelige krop har normalt 46 kromosomer. Par af menneskelige kromosomer er nummereret 1 til 22, og kønskromosomerne er mærket X og Y. Mænd har et X- og et Y -kromosom, mens kvinder har to X -kromosomer. Hvert kromosom har en kort arm, angivet med bogstavet "p", og en lang arm, angivet med bogstavet "q". Kromosomer er yderligere opdelt i mange nummererede bånd. For eksempel refererer "kromosomal locus 5q11-q13" til bånd 11-13 på den lange arm af kromosom 5. De nummererede striber angiver placeringen af ​​de tusinder af gener, der findes på hvert kromosom.

Genetiske sygdomme defineres ved en kombination af gener for et specifikt træk, der findes på kromosomer modtaget fra faderen og moderen. Alle SMA arves på en autosomal recessiv måde. Recessive genetiske lidelser opstår, når en person arver det samme unormale gen for det samme træk fra hver forælder. Hvis en person modtager et normalt gen og et gen for sygdommen, vil de være bærer af sygdommen, men normalt asymptomatisk. Risikoen for to bærerforældre for at videregive det defekte gen og derfor få et sygt barn er 25% for hver graviditet. Risikoen for at få et barn, der vil være bærer af sygdommen, er ligesom forældrene 50% ved hver graviditet. Sandsynligheden for, at et barn vil modtage normale gener fra begge forældre og være genetisk normalt for dette træk, er 25%.

Forældrene til flere mennesker med Werdnig-Hoffmann sygdom var nære slægtninge. Alle mennesker bærer 4-5 unormale gener. Det er mere sandsynligt, at forældre, der ikke er slægtninge, har det samme unormale gen, hvilket øger risikoen for at få børn med en recessiv genetisk lidelse.

Den specifikke underliggende årsag til Werdnig-Hoffmanns sygdom er ukendt. I SMA, gener SMN1 og SMN2 producere (kode) et protein, der er nødvendigt for motoriske neurons funktion. Mutation SMN1 får et gen til at producere et defekt protein, der ikke kan udføre dets funktion. Det menes, at genet SMN2 producerer et delvist effektivt protein, som motoriske neuroner har brug for for at fungere. Det er derfor folk med mange kopier SMN2 har en lettere form for SMA.

Yderligere gener kan påvirke udviklingen af ​​SMA. Gensletning NAIP (et protein, der hæmmer neuronal apoptose), som er tæt på genet SMNkan også være forbundet med SMA. Flere patienter med Werdnig-Hoffmann sygdom (SMA type 1) har sletninger NAIP. Nogle forskere foreslår, at gentab NAIP og / eller forskellige genmutationer SMN kan spille en rolle i at påvirke sygdommens sværhedsgrad. Nogle forskere påpeger også, at andre genetiske faktorer kan bidrage til den variable kliniske præsentation af lidelsen.

Berørte befolkninger

Werdnig-Hoffmann sygdom er en sjælden sygdom, der rammer mænd og kvinder lige meget. Estimeret forekomst af alle typer muskelatrofi rygsøjlen er 4-7,8 pr. 100.000 levendefødte. Ca. 80% af patienterne med SMA har en Werdnig-Hoffmann-form.

Symptomatiske lidelser

Symptomer på følgende tilstande kan ligne dem ved Werdnig-Hoffmanns sygdom. Sammenligninger kan være nyttige til differentialdiagnose:

• Prader-Willi syndrom - en sjælden genetisk lidelse karakteriseret ved nedsat muskeltonus (hypotension) fodringsvanskeligheder og manglende evne til at vokse og tage på i vægt (manglende evne til at udvikle sig) barndom; kort statur; kønsforstyrrelser; mental retardering. Derudover kan patienter udvikle overvægt (fedme), især i de nederste dele af kroppen (f.eks. underlivet, lår, balder). Progressiv fedme opstår som følge af utilstrækkelig fysisk aktivitet og overdreven madindtagelse, hvilket kan være forbundet med mangel på følelser af tilfredshed (mæthed) efter et måltid, madbesættelser, usædvanlige madritualer og spisevaner, der forårsager overspisning. Personer med Prader-Willi syndrom kan også have et karakteristisk ansigtsudseende på grund af visse funktioner, herunder mandelformede øjne, en tynd overlæbe og fulde kinder. Diagnosen sker ved kromosomal analyse.
• Pompe sygdom - arvelig metabolisk lidelse forårsaget af fuldstændig eller delvis mangel på enzymet syre alfa-glucosidase. Denne enzymmangel får et overskud af glykogen til at ophobes i lysosomerne i mange celletyper, men overvejende i muskelceller, herunder hjertemuskelceller. Pompe sygdom er et enkelt sygdomskontinuum med en varierende progression. Den infantile form er karakteriseret ved alvorlig muskelsvaghed og unormalt nedsat muskeltonus (hypotension) og optræder normalt i løbet af de første par måneder af livet. Yderligere abnormiteter kan omfatte forstørrelse af hjertet (kardiomegali), lever (hepatomegali) og / eller sprog (makroglossi). Progressiv hjertefejl forårsager normalt livstruende komplikationer mellem 12 og 18 måneder. Spædbarnsformen begynder normalt i barndommen eller i den tidlige barndom. Graden af ​​organskader kan variere fra person til person; skeletmuskelsvaghed er imidlertid normalt til stede med minimal kardial involvering. Behandling for Pompe sygdom er tilgængelig.
• Medfødt muskeldystrofi (AMD) er en generel betegnelse for en gruppe genetiske muskelsygdomme, der opstår ved fødslen (medfødt) eller tidlig barndom og viser lignende fund ved mikroskopisk undersøgelse muskelvæv. Medfødt muskeldystrofi er normalt karakteriseret ved nedsat muskeltonus (hypotension); progressiv svaghed og muskeldegeneration (atrofi); Unormalt fikserede led, der opstår, når væv tykner og forkorter, såsom muskelfibre, forårsager deformationer og begrænser bevægelse af det berørte område (kontrakturer); og forsinkelser i at nå grundlæggende motoriske færdigheder som at sidde eller stå uden hjælp. Nogle former for AMD kan være forbundet med strukturelle defekter i hjernen og muligvis mental retardering. Alvorligheden, specifikke symptomer og progression af disse lidelser varierer meget. Næsten alle kendte former for AMD arves på en autosomal recessiv måde.
• Medfødte myopatier - en gruppe muskelsygdomme (myopatier), der er til stede ved fødslen (medfødt). Disse lidelser er kendetegnet ved muskelsvaghed, tab af muskeltonus (hypotension), nedsatte reflekser og forsinkelse i at nå motoriske milepæle (f.eks. At gå). Under visse forhold udvikler muskelsvaghed sig og kan føre til livstruende komplikationer. Denne gruppe af lidelser omfatter centralkernesygdom, nemalin myopati central kerne, myopati med hyalinlegemer, central nuklear myopati, medfødt strukturel myopati med en uforholdsmæssig stor del af muskelfibertyper. Medfødte myopatier forekommer normalt i den nyfødte (neonatale) periode, men kan forekomme meget senere, selv i voksenalderen. I de fleste tilfælde er arv af disse lidelser enten autosomalt recessivt eller autosomalt dominerende. Diagnosen er ved mikroskopisk undersøgelse af muskelvæv.

Yderligere lidelser er inkluderet i differentialdiagnosen af ​​muskelatrofi i rygsøjlen, herunder multipel medfødt artrogrypose, adrenoleukodystrofiog medfødt myasthenia gravis.

Diagnostik

Diagnosen SMA kan mistænkes baseret på patientens detaljerede historie, omhyggelig klinisk undersøgelse og identifikation af karakteristiske tegn. Diagnosen kan bekræftes ved molekylær genetisk testning, som kan afgøre, om der er en mutation i et gen SMN. SMA skyldes delvis eller fuldstændigt tab af et gen SMNog hos omkring 95 procent af de berørte patienter findes sletninger af begge kopier af en bestemt del (exon 7 eller exon 8) af genet. Omkring 5 procent af de berørte vil have en exon 7 -sletning i en kopi af genet SMN og en anden mutation i en anden kopi af genet SMN.

Inden molekylær test blev tilgængelig, blev elektroneuromyografi brugt til diagnose. (neurofysiologisk undersøgelse af muskler) og mikroskopisk undersøgelse af prøver af påvirket muskelvæv (biopsi).

Test af medierne SMA gen er en molekylær genetisk undersøgelse eller DNA -diagnostik, hvor antallet af kopier af et gen bestemmes SMNhvor exoner 7 og 8 er til stede.

Standard behandlinger

Der er ingen medicin, der kan helbrede Werdnig-Hoffmann sygdom. Behandlingen er rettet mod specifikke symptomer, der er til stede hos hver patient. Et team af specialister kan være påkrævet til behandling.

Nusinersen er et antisense-oligonukleotid målrettet mod overlevelse af motorneuron-2 (SMN2) og er FDA-godkendt til behandling af SMA hos voksne og børn. Det administreres intratekalt. Det øger inklusionen af ​​exon 7 i messenger -ribonukleinsyren SMN2 (mRNA) og fremmer produktionen af ​​SMN-proteinet i fuld længde.

- Støttende behandling.

Medicin, der ofte bruges til at forbedre symptomerne, omfatter phenylbutyrat, valproinsyre, albuterol og hydroxyurinstof. Desværre har kliniske forsøg ikke vist noget klart bevis for, at disse lægemidler forhindrer sygdomsprogression. Behandlingen tager sigte på at kontrollere symptomer. Symptomatisk behandling er rettet mod at understøtte fodring, vejrtrækning og motorisk svaghed.

Fodringsproblemer.

Babyer har ofte svært ved at fodre og kan have underernæring eller aspirationspneumoni forårsaget af synkebesvær. Perkutan endoskopisk gastrostomi (PEG) slange kan hjælpe med ernæring.

Åndedrætsproblemer.

Børn kan have brug for ikke-invasiv ventilatorstøtte tidligt, fordi sygdommen påvirker åndedrætsmusklerne. Efterhånden som symptomerne forværres, kan de have brug for tracheostomi og mekanisk ventilation.

Motorisk svaghed.

Fysioterapi og ergoterapi kan hjælpe med at strække, styrke muskler og minimere kontrakturer. Kirurgiske procedurer og seler kan være nyttige til at hjælpe med skoliose.

Vejrudsigt

Prognosen for Werdnig-Hoffman sygdom er meget dårlig. Sygdommen manifesterer sig inden 6 måneders alderen og er en progressiv muskelsygdom, der ofte fører til tidlig død. De fleste patienter dør for tidligt, enten i barndommen eller tidlig barndom, ofte efter 2 års alderen. Det er den mest almindelige genetiske årsag til spædbarnsdødelighed.

Komplikationer

• Ortopædiske komplikationer opstår ofte fra hypotension, muskelsvaghed og spild. Ofte observeret skoliose, ledkontrakturer, ankylose. Fysisk og ergoterapi, ortopædkirurgi og seler kan hjælpe med at håndtere disse symptomer.
• Forhåbning lungebetændelse kan udvikle sig på baggrund af bulbar lammelse.
• Underernæring er en almindelig komplikation, der er sekundær til synkebesvær.