Encefalopatía por glicina: que es, síntomas, tratamiento, pronóstico

¿Qué es la encefalopatía por glicina?

Encefalopatía por glicina (o hiperglucemia no cetósica, abbr. NKG) Es un trastorno metabólico genético poco común causado por un defecto en el sistema enzimático que descompone el aminoácido glicina, lo que resulta en la acumulación de glicina en tejidos y fluidos corporales. Existe una forma clásica de NCG y una forma variable de NCG. Además, la forma clásica se subdivide en una enfermedad grave o una forma debilitada (leve).

Signos y síntomas

La forma clásica grave de encefalopatía por glicina suele manifestarse en la primera semana de vida con tono muscular bajo, letargo, convulsiones, coma y apnearequiriendo soporte de ventilación artificial. Por lo general, se requiere un ventilador durante 10 a 20 días antes de que se resuelva la apnea. Una proporción de personas con NCH clásico grave muere en el período neonatal, a menudo debido a la falta de apoyo a los cuidados intensivos. Todos los niños con encefalopatía clásica por glicina grave que sobrevivieron al período neonatal tienen un retraso grave en el desarrollo. La mayoría de las personas no alcanzan un hito más alto que el de un bebé típico de 6 semanas. Los ataques empeoran gradualmente y son difíciles de controlar. Pueden surgir dificultades para alimentarse y problemas ortopédicos. El mantenimiento de las vías respiratorias se deteriora con el tiempo debido al bajo tono muscular y, a menudo, es la causa de la muerte.

La NKH clásica atenuada puede aparecer en el período neonatal o más tarde en la infancia. La manifestación en el período neonatal se asemeja a la NKH clásica grave. Aquellos que están enfermos en la infancia pueden tener un tono muscular bajo, letargo y calambres. Las personas con encefalopatía por glicina clásica alterada tienen un progreso evolutivo variable. El retraso en el desarrollo puede variar de leve a grave. A menudo pueden caminar y desarrollar una variedad de habilidades motoras. A menudo tienen hiperactividad y problemas de comportamiento.

El cuadro clínico de las personas con NCH variable está cambiando rápidamente. La representación varía según el gen que esté mutado y la mutación particular en sí. Los síntomas específicos pueden incluir: problemas con la espasticidad o el equilibrio, problemas con el nervio óptico (neuropatía óptica), problemas con la sustancia blanca. debilidad cerebral, aumento de la resistencia al flujo sanguíneo en los pulmones, acumulación de ácido en la sangre, pérdida de las habilidades que el niño ha adquirido, o convulsiones La mayoría de los niños tienen solo algunos de estos problemas.

Causas

La encefalopatía clásica por glicina es causada por variantes genéticas (mutaciones) en genes que codifican componentes del sistema enzimático de escisión de glicina. Este sistema enzimático es responsable de la descomposición del aminoácido glicina en el cuerpo. Cuando no funciona correctamente, la glicina se acumula en el cuerpo y provoca síntomas relacionados con la enfermedad.

El sistema enzimático para escindir la glicina consta de 4 proteínas, la proteína P codificada por el gen GLDC, Proteína H codificada por el gen GCSH, Proteína T codificada por el gen AMTy L-proteína. Mutaciones en GLDC o AMT causa NCG clásico. La mayoría de las personas con NCH clásico tienen mutaciones en el gen GLDC. En el gen GCSH no se encontraron mutaciones.

En personas con actividad enzimática insuficiente, pero sin mutación en GLDC o AMT, hay una forma variable de encefalopatía por glicina. La forma variable de la enfermedad es causada por las siguientes mutaciones genéticas: LIAS, BOLA3, GLRX5, NFU1, ISCA2, IBA56, LIPT1 y LIPT2.

La encefalopatía por glicina se hereda en un modo de herencia autosómico recesivo, lo que significa que para enfermarse, una persona debe tener variantes patogénicas en ambas copias del gen causante. Los individuos con una variante patógena en una sola copia del gen son portadores de la enfermedad y ellos mismos no se ven afectados, pero potencialmente podrían tener un hijo enfermo si su pareja también es portadora. Si ambos padres son portadores de NCH, entonces con cada embarazo, la probabilidad de que el bebé se vea afectado por NCH es de 1 en 4.

Poblaciones afectadas

Se prevé que la incidencia de NKH sea de aproximadamente 1 en 76.000. La enfermedad puede ocurrir en personas de cualquier origen.

Trastornos sintomáticos

Los síntomas de las siguientes enfermedades pueden ser similares a los de la encefalopatía por glicina (hiperglucemia no cetósica, NKH). Las comparaciones pueden ser útiles para el diagnóstico diferencial:

• Hiperglucemia cetótica: Acidemia propiónica, acidemia metilmalónica, isovalericacidema y deficiencia de B-cetotiolasa. Estos pacientes tienen niveles elevados de glicina debido a la interferencia con el sistema enzimático de escisión de la glicina, pero clínicamente no se parecen al NCG.
• Hiperglicinuria: iminoglicinuria familiar e hiperglicinuria benigna. Estos pacientes tienen niveles elevados de glicina en orina.
• Enfermedades del fosfato de piridoxalcomo la encefalopatía dependiente de piridoxal fosfato. La enfermedad se parece a la NKH, los pacientes pueden tener niveles elevados de glicina. Carecen de activo Vitamina B6 (llamado fosfato de piridoxal), que es un compuesto necesario para la actividad de la enzima de escisión de la glicina.
• NCG transitorio: Algunos niños con lesiones cerebrales graves tienen niveles de glicina elevados temporalmente. No tienen una deficiencia genética en el sistema enzimático de escisión de la glicina. Sus niveles de glicina caen espontáneamente a medida que se recuperan de una lesión. La lesión hipóxico-isquémica es una de las causas más comunes de esto.

Al examinar a los recién nacidos, se encontró un nivel muy alto de glicina en la sangre en algunos niños. No presentan síntomas. No tienen una deficiencia en la actividad de la enzima de escisión de glicina o una mutación en GLDC o AMT. Permanecen asintomáticos. Actualmente se desconoce el motivo de este fenómeno.

Diagnósticos

En el diagnóstico de encefalopatía por glicina, se examinan los niveles de líquido cefalorraquídeo (LCR) y los niveles de glicina plasmática. La actividad insuficiente de la enzima provoca un aumento del nivel de glicina en el plasma y el líquido cefalorraquídeo, así como un aumento de la proporción de glicina en el líquido cefalorraquídeo y el plasma. Los altos niveles de glicina en plasma y orina no son exclusivos de la enfermedad. Sin embargo, un nivel elevado de glicina en el líquido cefalorraquídeo es un signo fuerte de encefalopatía por glicina La contaminación del líquido cefalorraquídeo con sangre o suero puede causar un falso aumento de glicina en el cerebro. líquidos. La glicina del líquido cefalorraquídeo es la prueba diagnóstica preferida. El análisis molecular es una excelente prueba de confirmación. Mediante secuenciación y análisis de deleciones / duplicaciones, se encuentran el 98% de los alelos. Una resonancia magnética del cerebro también puede ser útil porque las personas con NCH tienen cierto patrón de cambios.

El diagnóstico prenatal también está disponible cuando se conocen mutaciones familiares.

Tratamientos estándar

No existe cura para la encefalopatía por glicina. Sin embargo, existen tratamientos que pueden mejorar los síntomas.

El benzoato de sodio se usa para reducir los niveles séricos de glicina. El benzoato se une a la glicina en el cuerpo para formar hipurato, que se excreta en la orina. Este procedimiento reduce los calambres y mejora el estado de alerta. Los niveles de glicina en plasma deben controlarse cuidadosamente para garantizar que el benzoato de sodio se encuentre en un nivel eficaz y no tóxico.

El dextrometorfano se usa comúnmente para reducir las convulsiones y mejorar la concentración. El dextrometorfano se une a los receptores NMDA en el cerebro. Estos receptores se sobreestimulan en pacientes con NCH debido al aumento de los niveles de glicina en el cerebro. El glutamato es un neurotransmisor que se une principalmente a estos receptores. El dextrometorfano se une a los receptores NMDA, bloqueando la unión del glutamato al receptor. La ketamina es otro bloqueador del receptor NMDA que también se utiliza. En pacientes con NCH debilitado, el uso de dextrometorfano puede ayudar con la atención y la corea, y con un tratamiento temprano con benzoato, puede mejorar el desarrollo y las convulsiones.

El manejo de las convulsiones en personas con NCH clásico grave es difícil y generalmente requiere múltiples medicamentos anticonvulsivos. El valproato no se recomienda para pacientes con encefalopatía por glicina porque inhibe la actividad de la enzima de escisión residual de glicina. La vigabatrina debe usarse con poca frecuencia porque muchos niños con NKH han tenido reacciones adversas.

Pronóstico

El pronóstico depende de la gravedad de la enfermedad. La mayoría de los pacientes con formas neonatales o infantiles tienen resultados graves. En la forma neonatal, la muerte prematura a veces ocurre debido a la apnea. El pronóstico de los casos atípicos varía.