Atrofia muscular espinal: que es, tratamiento, medicamentos, pronóstico

¿Qué es la atrofia muscular espinal?

Atrofia muscular en la columna (AME) es un grupo de enfermedades hereditarias caracterizadas por la pérdida de ciertas células nerviosas en la médula espinal llamadas neuronas motoras o células del asta anterior. Las neuronas motoras (es decir, las neuronas motoras) reciben impulsos nerviosos transmitidos desde el cerebro a médula espinal (tronco encefálico) y, a su vez, transmite impulsos al músculo a través de periféricos nervios La pérdida de neuronas motoras provoca debilidad muscular progresiva y atrofia (atrofia) de los músculos más cercanos al tronco (músculos proximales), como los hombros, las caderas y la espalda. Estos músculos son necesarios para gatear, caminar, sentarse y controlar la cabeza. Los tipos más graves de AME pueden afectar los músculos involucrados en la deglución y la respiración. La AME se subdivide en subtipos según la edad de aparición y el máximo alcanzado. Los tipos de AME 0, 1, 2, 3 y 4 se heredan como trastornos genéticos autosómicos recesivos y están asociados con anomalías (mutaciones) en los genes.

SMN1 y SMA2que se encuentran en el cromosoma 5.

Signos y síntomas

SMA tipo 0 - la forma más grave de la enfermedad, caracterizada por disminución de la movilidad fetal, anomalías articulares, dificultad para tragar e insuficiencia respiratoria.

​SMA tipo 1 - el tipo más común de atrofia muscular espinal, así como una forma grave de la enfermedad. Los bebés con AME tipo 1 experimentan debilidad severa antes de los 6 meses de edad y nunca se sientan solos. La debilidad muscular, la falta de desarrollo motor y el tono muscular deficiente son las principales manifestaciones clínicas de la AME tipo 1. Los bebés con el pronóstico más severo tienen problemas para succionar o tragar. Algunas personas experimentan respiración diafragmática (abdominal) en los primeros meses de vida. La debilidad muscular se produce en ambos lados del cuerpo; los músculos oculares no se ven afectados. Los espasmos de la lengua son comunes. La inteligencia es normal. La mayoría de los niños enfermos mueren antes de los dos años, pero la supervivencia puede depender del grado de función respiratoria.

Inicio de debilidad en pacientes con SMA tipo 2 generalmente de 6 a 12 meses. Los niños enfermos pueden sentarse solos en una etapa temprana de desarrollo, pero ni siquiera pueden caminar hasta 3 metros por sí mismos. Casi siempre se observa temblor en la AME de tipo 2 (temblor) dedos. Aproximadamente el 70% de los afectados no tienen reflejos tendinosos profundos. Aquellos con AME tipo 2 generalmente no pueden sentarse solos a mediados de la adolescencia o más tarde.

Pacientes con SMA tipo 3 (Síndrome de Kugelberg-Welander) aprenden a caminar, pero a menudo se caen y tienen dificultad para subir y bajar escaleras a la edad de 2 a 3 años. Las piernas se ven más afectadas que los brazos. El pronóstico a largo plazo depende del grado de función motora alcanzado durante la infancia.

La aparición de debilidad muscular en personas con SMA tipo 4 viene después de 10 años; estos pacientes suelen estar en atención ambulatoria hasta por 60 años.

Las complicaciones de la AME incluyen:

• escoliosis;
• contracturas conjuntas;
• neumonía;
• trastornos metabólicos como metabólicos graves acidosis y aciduria dicarboxílica.

Causas

La atrofia muscular espinal de todos los tipos se hereda como un trastorno genético autosómico recesivo y se asocia con anomalías (mutaciones) en los genes. SMN1 y SMA2 en el cromosoma 5 en el locus cromosómico 5q11-q13. SMA1 considerado como el principal gen causante de la enfermedad. Aproximadamente el 95-98% de los pacientes tienen deleciones genéticas SMA1 y 2-5% tienen mutaciones específicas en el gen SMA1que conducen a una disminución de la producción de proteína SMN. Cuando también están presentes tres o más copias del gen SMA2, la enfermedad puede ser más leve.

Las enfermedades genéticas se definen por una combinación de genes para un rasgo específico que se encuentran en los cromosomas recibidos del padre y la madre.

Los trastornos genéticos recesivos ocurren cuando una persona hereda el mismo gen anormal para el mismo rasgo de cada padre. Si una persona recibe un gen normal y un gen para la enfermedad, será portadora de la enfermedad, pero generalmente asintomática. El riesgo de que dos padres portadores transmitan el gen defectuoso y, por lo tanto, tengan un hijo enfermo es del 25% con cada embarazo. El riesgo de tener un hijo que será portador, como los padres, es del 50% con cada embarazo. La probabilidad de que un niño reciba genes normales de ambos padres y sea genéticamente normal para este rasgo es del 25%. El riesgo es el mismo para hombres y mujeres.

Poblaciones afectadas

La incidencia de AME es de aproximadamente 1 de cada 10,000 nacidos vivos.

Diagnósticos

Se sospecha un diagnóstico de AME cuando hay síntomas y se confirma mediante pruebas genéticas moleculares. Las pruebas de genética molecular se utilizan para determinar la presencia de una mutación en un gen. SMN1. Los tipos 0, 1, 2, 3 y 4 de AME son causados ​​por la pérdida parcial o completa de un gen SMN1, y aproximadamente el 95% de los pacientes afectados mostrarán deleción de ambas copias de una porción particular (exón 7 o exón 8) del gen. Aproximadamente el 5% de los afectados tendrán una deleción del exón 7 en una copia del gen. SMN1 y otra mutación en otra copia del gen SMN1. Las pruebas genéticas moleculares también se pueden utilizar para determinar el número de copias de un gen. SMN2.

Antes del advenimiento de las pruebas moleculares, los estudios neurofisiológicos se utilizaban para el diagnóstico y biopsia muscular, pero estas pruebas rara vez se utilizan hoy en día, a menos que existan problemas con la genética molecular. pruebas.

Tratamientos estándar

- Nusinersen.

En diciembre de 2016, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) La Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) aprobó el nusinersen (Spinraza), el primer medicamento aprobado para el tratamiento de niños (incluidos los recién nacidos) y adultos con atrofia muscular espinal. Nusinersen es un oligonucleótido antisentido desarrollado para el tratamiento de la AME causada por mutaciones en el cromosoma 5q que conducen a una deficiencia en la proteína SMN. Utilizando ensayos in vitro y estudios en modelos animales transgénicos de AME, se ha demostrado que nusinersen aumenta la incorporación del exón 7 en las transcripciones del ácido ribonucleico (ARNm) de SMN2 y la producción de proteínas de longitud completa SMN.

El respaldo de Nusinersen se basó en la investigación de ENDEAR. El estudio ENDEAR (n = 121) es un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado de forma simulada. estudio de fase 3 en pacientes con inicio infantil (con mayor probabilidad de desarrollar el tipo 1) SMA. En un análisis intermedio planificado, un mayor porcentaje de lactantes que recibieron nusinersen lograron una respuesta motora en comparación con los que no recibieron tratamiento (40% versus 0%; p <0,0001) según Hammersmith Infant Neurological Examination (HINE). Además, un porcentaje menor de pacientes murió en el grupo de nusinersen (23%) en comparación con los pacientes no tratados (43%).

Los datos provisionales de otro estudio de fase 3, CHERISH, incluyeron 126 pacientes no ambulatorios con AME de inicio tardío (corresponde al tipo 2), incluidos los pacientes con signos y síntomas de inicio> 6 meses de edad y de 2 a 12 años de edad en el momento de la poner en pantalla. Un análisis intermedio predefinido mostró una diferencia de 5,9 puntos (p = 0,0000002) a los 15 meses entre los grupos de tratamiento. (n = 84) y examen controlado simulado (n = 42) medido por la escala motora funcional extendida de Hammersmith (HFMSE). Desde el inicio hasta los 15 meses de tratamiento, los pacientes del grupo de nusinersen lograron una mejora promedio de 4.0 puntos en HFMSE, mientras que los pacientes que no recibieron tratamiento disminuyeron en un promedio de 1.9 puntos.

- Ella es completamente abeparvec.

Onsemnogen abeparvovec (Zolgensma) es una terapia génica recombinante basada en AAV9, diseñado para entregar una copia de un gen que codifica una proteína de la neurona motora de supervivencia humana (ing. Supervivencia de la neurona motora [SMN]). Está indicado para la terapia de reemplazo génico en niños de 2 años o menos con atrofia muscular espinal tipo 1. (también llamada enfermedad de Werdnig-Hoffmann) que tienen una mutación bialélica en el gen de la neurona motora 1 de supervivencia (SNM1).

La aprobación se basó en el estudio STR1VE de fase 3 en curso y en el estudio START de fase 1 completado. Quince pacientes con AME tipo 1 recibieron una dosis única de virus adenoasociado del serotipo 9 intravenoso que portaba ADN SMN complementario que codificaba la proteína SMN faltante. En el momento del recorte de datos, los 15 pacientes estaban vivos y sin complicaciones a los 20 meses de edad, en comparación con una tasa de supervivencia del 8% en la cohorte histórica. En la cohorte de dosis alta, un rápido aumento desde el valor inicial en las puntuaciones de CHOP INTEND después de la administración de genes con un aumento de 9,8 puntos a 1 mes y de 15,4 puntos a 3 meses frente a un descenso de este indicador en la cohorte histórica. De los 12 pacientes que recibieron la dosis alta, 11 se sentaron sin ayuda, 9 se dieron la vuelta, 11 comieron y pudieron hablar de forma independiente y 2 caminaron solos.

Un análisis intermedio de los datos del estudio de fase 3 en curso STR1VE mostró que 21 de 22 (95%) pacientes estaban vivos y libres de complicaciones. La mediana de edad fue de 9,5 meses, y 6 de 7 (86%) pacientes de 0,5 meses o más sobrevivieron sin complicaciones. Los resultados provisionales también mostraron una mejora permanente en los hitos motores (p. Ej., Mantener la cabeza recta, darse la vuelta, sentarse sin apoyo).

- Risdiplam.

Risdiplam (Eurydie) es un modificador de ARNm de la neurona motora de supervivencia 2 (SMN2) diseñado para tratar mutaciones en el cromosoma 5q que conducen a una deficiencia de la proteína SMN. Está indicado para la atrofia muscular espinal, incluidos los tipos 1, 2 y 3, en adultos y niños a partir de los 2 meses de edad. La aprobación fue confirmada por los resultados de varios ensayos de Fase 3 (FIREFISH, SUNFISH, JEWELFISH, RAINBOWFISH).

FIREFISH es un ensayo clínico pivotal de dos partes de etiqueta abierta en bebés de 2 a 7 meses de edad con AME tipo 1. Los resultados mostraron que el 41% (7/17) de los bebés lograron la capacidad de sentarse sin apoyo durante al menos 5 segundos, y el 90% (19/21) permanecieron vivos sin ventilación constante después de 12 meses. Después de un mínimo de 23 meses de tratamiento y alcanzar la edad de 28 meses o más, el 81% (17/21) de todos los pacientes sobrevivieron sin ventilación artificial constante.

El estudio SUNFISH fue un estudio clínico inicial doble ciego controlado con placebo. un estudio de dos partes en niños y adultos jóvenes (de 2 a 25 años) con AME 2 o 3 tipos. Hubo una mejora clínicamente significativa y estadísticamente significativa en la función motora en niños y adultos, según lo medido por el cambio en la puntuación general de MFM-32 desde el inicio. Mejora en la función motora de las extremidades superiores desde la línea de base según lo medido por el módulo superior revisado extremidades (RULM), un criterio de valoración secundario independiente del estudio de la función motora, también mostró estadísticamente mejora.

JEWELFISH es un estudio de etiqueta abierta en pacientes con AME tipo 1, 2 o 3 de 6 meses a 60 años que han recibido previamente terapia AME, terapia génica u olesoxim. El estudio incluyó a 174 personas.

RAINBOWFISH es un estudio multicéntrico, de etiqueta abierta, de una etapa, dedicado al estudio de la eficacia, seguridad, farmacocinética y farmacodinamia. risdiplama en bebés (~ n = 25) desde el nacimiento hasta las 6 semanas de edad (en la primera dosis) con una AME genéticamente diagnosticada que aún no tienen síntomas. En el momento de escribir este artículo, la contratación aún está en curso.

- Otros tratamientos.

En estudios de laboratorio, se ha encontrado que medicamentos como el ácido valproico, fenilbutirato, hidroxiurea y albuterol, aumentan la transcripción de SMN, pero los ensayos clínicos no han mostrado una mejora significativa en la progresión enfermedades. Los estudios de SMA CARNIVAL (Partes 1 y 2) han demostrado que el ácido valproico y la L-carnitina son ineficaces en con respecto a la mejora en la fuerza o función después de 6 y 12 meses tanto en pacientes ambulatorios como en general niños. Se informaron efectos secundarios en el 85% de los pacientes. Se han estudiado gabapentina, riluzol y olesoxim por sus supuestas propiedades neuroprotectoras, pero sin beneficios clínicos significativos. El tratamiento con creatina, fenilbutirato, gabapentina, hormona liberadora de tirotropina e hidroxiurea también resultó ineficaz.

Un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo en hombres con atrofia muscular espinobulbar confirmada genéticamente (Enfermedad de Kennedy) con dutasterida oral (un inhibidor de la 5-alfa reductasa que reduce la dihidrotestosterona) no ha mostrado efectos significativos sobre la debilidad y el desarrollo muscular. El fracaso de este estudio para tratar la atrofia muscular bulbar espinal puede deberse en parte a una potencia de estudio insuficiente y un período relativamente corto durante el cual el efecto del tratamiento se puede medir con precisión debido a la naturaleza lentamente progresiva de este enfermedades. Estos resultados también sugieren que el papel de los andrógenos en la atrofia del músculo bulbar espinal es complejo.

Los cuidados de apoyo deben tener como objetivo mejorar la calidad de vida de los pacientes y minimizar la discapacidad, especialmente en pacientes con progresión lenta. Los objetivos son maximizar la independencia del paciente y mejorar la calidad de vida en cada etapa de la enfermedad.

El tratamiento de pacientes con inicio de atrofia muscular espinal en adultos es similar al tratamiento para la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), excepto que el curso y la duración de la vida con atrofia muscular espinal es mucho más prolongada.

Es importante un enfoque interdisciplinario. Una vez realizado el diagnóstico, oximetría nocturna, pruebas de función de los músculos respiratorios, eficacia de la tos, capacidad vital forzada (por pacientes> 5 años), examen de deglución por video, evaluación de fisioterapia y terapia ocupacional, evaluación de equipos auxiliares y radiografía cadera / columna vertebral. Reconocer la disfunción mandibular, como la apertura bucal limitada, es un factor importante para prevenir la aspiración.

Intervenciones como fisioterapia torácica, tos asistida, ventilación no invasiva nocturna (+/- diurna) y funduplicatura de Nissen para pacientes no sentados. A menudo, se realiza una sonda de gastrostomía cuando se diagnostica AME tipo 1.

El uso de férulas, aparatos ortopédicos y ortesis para la columna se puede adaptar individualmente a cada paciente. El uso de sillas de ruedas debe estar determinado por el nivel de fatiga del paciente mientras se mueve, así como por la velocidad a la que caen.

Las mujeres embarazadas con atrofia muscular espinal no tienen un mayor riesgo de sufrir un aborto espontáneo o hipertensión. Hubo tasas más altas de cesáreas (42,5%) y partos prematuros (29,4%). Aproximadamente un tercio de las pacientes informaron un empeoramiento de los síntomas durante el embarazo.

Se recomienda el asesoramiento genético para los pacientes y sus familias.

Pronóstico

En ausencia de tratamiento farmacológico, la condición de los pacientes con atrofia muscular espinal empeora con el tiempo. Recientemente, la supervivencia ha aumentado en pacientes con AME grave con soporte respiratorio y nutricional activo y regular.

Si no se trata, la mayoría de los niños diagnosticados con AME tipo 0 y 1 no llegan a los 4 años de edad porque los problemas respiratorios recurrentes son la principal causa de muerte. Con la atención adecuada, los casos más leves de AME tipo 1 (que representan aproximadamente el 10% de todos los casos de AME tipo 1) sobreviven hasta la edad adulta. La supervivencia a largo plazo en la AME tipo 1 no está suficientemente probada; sin embargo, los avances recientes en el soporte respiratorio parecen haber reducido la mortalidad.

En la AME tipo 2 no tratada, la enfermedad progresa más lentamente y la esperanza de vida se reduce que en la población sana. La muerte a menudo ocurre antes de los 20 años, aunque muchas personas con AME sobreviven hasta la edad de sus padres y abuelos. La AME tipo 3 tiene una esperanza de vida normal o casi normal si se cumplen los estándares de atención. La AME de tipo 4 en adultos suele causar problemas de movilidad y no afecta la esperanza de vida.