Enfermedades mitocondriales: qué es, ejemplos, síntomas, tratamiento, pronóstico.

¿Qué son las enfermedades mitocondriales?

Enfermedades mitocondriales Es un grupo de enfermedades causadas por mitocondrias disfuncionales, orgánulos que generan energía para las células. Las mitocondrias se encuentran en todas las células del cuerpo humano, excepto en los glóbulos rojos (eritrocitos) y convertir la energía de las moléculas de los alimentos en trifosfato de adenosina (ATP), que proporciona la mayoría de las funciones células.

Las enfermedades mitocondriales adquieren características únicas tanto porque las enfermedades a menudo son hereditarias como porque las mitocondrias son tan importantes para la función celular. Una subclase de estas enfermedades que tienen síntomas neuromusculares a veces se conoce como miopatías mitocondriales.

Signos y síntomas

Los síntomas de la enfermedad mitocondrial incluyen:

• crecimiento deficiente;
• pérdida de coordinación muscular;
• debilidad muscular;
• problemas de la vista
• escuchando problemas;
• incapacidad para aprender;
• enfermedades cardíacas;
• enfermedad del higado;
• enfermedad del riñon;
• enfermedades gastrointestinales;
• desórdenes respiratorios;
• problemas neurológicos;
• disfunción autonómica;
• demencia.

Las condiciones adquiridas en las que está implicada la disfunción mitocondrial incluyen:

• diabetes;
• enfermedad de Huntington;
• cangrejo de río;
• Enfermedad de Alzheimer;
• enfermedad de Parkinson;
• trastorno bipolar, esquizofrenia, desórdenes de ansiedad;
• enfermedades cardiovasculares;
• sarcopenia;
• síndrome de fatiga crónica.

El cuerpo y cada mutación están modulados por otras variantes del genoma; una mutación que puede causar enfermedad hepática en una persona puede causar un trastorno cerebral en otra. La gravedad de un defecto en particular también puede ser alta o baja. Algunos trastornos incluyen intolerancia al ejercicio. Los defectos a menudo afectan a las mitocondrias y a múltiples tejidos con más fuerza, lo que conduce a enfermedades multisistémicas.

Por lo general, las enfermedades mitocondriales empeoran cuando hay mitocondrias defectuosas en los músculos, el cerebro o los nervios, ya que estas células utilizan más energía que la mayoría de las otras células en el cuerpo.

Aunque las enfermedades mitocondriales varían mucho en manifestaciones de una persona a otra, se han identificado varias categorías clínicas principales. condiciones basadas en los rasgos fenotípicos más comunes, síntomas y signos asociados con mutaciones específicas, que generalmente son llámalos.

Causas

Los trastornos mitocondriales pueden ser causados ​​por mutaciones (adquiridas o heredadas) en el ADN mitocondrial (ADNmt) o genes nucleares que codifican componentes mitocondriales. También pueden ser el resultado de una disfunción mitocondrial adquirida debido a efectos secundarios de medicamentos, infecciones u otros factores ambientales.

El ADN nuclear tiene dos copias por célula (excepto los espermatozoides y los óvulos), una copia se hereda del padre y la otra de la madre. Sin embargo, el ADN mitocondrial se hereda solo de la madre (con algunas excepciones) y cada orgánulo mitocondrial generalmente contiene de 2 a 10 copias de ADNmt. Durante la división celular, las mitocondrias se dividen aleatoriamente entre dos nuevas células. Estas mitocondrias producen más copias, alcanzando típicamente 500 mitocondrias por célula. Debido a que el mtDNA se copia cuando proliferan las mitocondrias, pueden acumular mutaciones aleatorias, un fenómeno llamado heteroplasmia. Si solo unas pocas copias del mtDNA heredado de la madre son defectuosas, la división mitocondrial puede llevar al hecho de que la mayoría de las copias defectuosas estarán en solo una de las nuevas mitocondrias. La enfermedad mitocondrial puede volverse clínicamente aparente cuando el número de mitocondrias afectadas alcanza un cierto nivel; este fenómeno se denomina "umbral de expresión".

Las mitocondrias poseen muchas de las mismas vías de reparación del ADN que los núcleos, pero no todas; por lo tanto, las mutaciones ocurren con mayor frecuencia en el ADN mitocondrial que en el nuclear. Esto significa que las anomalías del ADN mitocondrial pueden ocurrir de forma espontánea y con relativa frecuencia. Los defectos en las enzimas que controlan la replicación del ADN mitocondrial (todos los cuales están codificados por genes de ADN nuclear) también pueden causar mutaciones en el ADN mitocondrial.

Gran parte de la función mitocondrial y la biogénesis está controlada por el ADN nuclear. El ADN mitocondrial humano codifica 13 proteínas en la cadena respiratoria, mientras que la mayoría de las aproximadamente 1.500 proteínas y componentes que se dirigen a las mitocondrias están codificadas por el núcleo. Los defectos en los genes mitocondriales codificados en el núcleo están asociados con cientos de fenotipos de enfermedades clínicas, que incluyen anemia, demencia, hipertensión arterial, linfoma, retinopatía, epilepsia y trastornos del desarrollo del sistema nervioso.

En un estudio realizado por científicos de la Universidad de Yale (publicado el 12 de febrero de 2004. en cuestión Revista de Medicina de Nueva Inglaterra) estudiaron el papel de las mitocondrias en la resistencia a insulina en los descendientes de pacientes con diabetes tipo 2. Otros estudios han demostrado que este mecanismo puede implicar la interrupción de la señalización mitocondrial en las células del cuerpo (lípidos intramiocelulares). Un estudio en el Centro Pennington de Investigación Biomédica en Baton Rouge, Louisiana, encontró que esto, a su vez, inhabilita parcialmente los genes que producen mitocondrias.

Ejemplos de enfermedades mitocondriales

Ejemplos de enfermedades mitocondriales incluyen:

• Miopatía mitocondrial.
• Síndrome diabetes mellitus y sordera:
  • esta combinación a una edad temprana puede estar asociada con la enfermedad mitocondrial;
  • La diabetes mellitus y la sordera pueden ocurrir simultáneamente por otras razones.
• Neuropatía óptica hereditaria de Leber:
  • pérdida de la visión a partir de una edad temprana;
  • enfermedad ocular caracterizada por la pérdida progresiva de la visión central debido a la degeneración de los nervios ópticos y la retina;
  • afecta a 1 de cada 50.000 personas en Finlandia.
• Síndrome de Leigh, encefalopatía esclerosante subaguda:
  • después del desarrollo normal del niño, la enfermedad generalmente comienza al final del primer año de vida, aunque el inicio puede ocurrir en la edad adulta;
  • hay una disminución rápida de la función, que se acompaña de convulsiones, estado alterado de conciencia, demencia e insuficiencia respiratoria.
• Neuropatía, ataxia, retinitis pigmentosa y ptosis (del inglés. Neuropatía, ataxia y retinosis pigmentaria [síndrome NARP]):
  • síntomas progresivos como se describe en el acrónimo
  • demencia.
• Síndrome de encefalopatía neurogastrointestinal mitocondrial (MNGIE):
  • pseudo-obstrucción intestinal;
  • neuropatía.
• Epilepsia mioclónica con desgarro de fibras musculares rojas (síndrome MERRF) Epilepsia mioclónica con fibras rojas irregulares):
  • epilepsia mioclónica progresiva;
  • Las "fibras rojas rasgadas" son acumulaciones de mitocondrias dañadas que se acumulan en la región sub-sarcolémica de la fibra muscular y aparecen cuando el músculo se tiñe con tricrómico modificado Tinción de Gomori;
  • baja estatura;
  • pérdida de la audición;
  • acidosis láctica;
  • intolerancia a la actividad física.
• Síndrome de MELAS (del inglés. Encefalomiopatía mitocondrial, acidosis láctica y episodios similares a apoplejía);
• Síndrome de depleción del ADN mitocondrial.

Condiciones como Ataxia de Friedreich, pueden afectar a las mitocondrias, pero no están asociadas con proteínas mitocondriales.

Epidemiología

Aproximadamente 1 de cada 4.000 niños desarrollará una enfermedad mitocondrial a los 10 años. Hasta 4.000 bebés al año nacen con un tipo de enfermedad mitocondrial. Debido a que los trastornos mitocondriales contienen muchas variaciones y subconjuntos, algunas enfermedades mitocondriales específicas son muy raras.

Diagnósticos

Las enfermedades mitocondriales se suelen detectar analizando muestras de músculo en las que la presencia de estos orgánulos es mayor. Las pruebas más comunes para estas enfermedades son:

1. Southern blot para una secuencia de ADN específica en una muestra.
2. Reacción en cadena de la polimerasa y pruebas de mutaciones específicas.
3. Secuenciación.

Tratamiento

Aunque la investigación está en curso, las opciones de tratamiento son actualmente limitadas; A menudo se prescriben vitaminas, aunque la evidencia de su eficacia es limitada. El piruvato se propuso en 2007 como una opción de tratamiento. La N-acetilcisteína invierte muchos patrones de disfunción mitocondrial. En el caso de los trastornos del estado de ánimo, en particular el trastorno bipolar, se supone que N-acetilcisteína, acetil-L-carnitina, S-adenosilmetionina, coenzima Q10, ácido alfa lipoico, creatina monohidrato y melatonina pueden ser opciones potenciales tratamiento.

- Terapia génica antes de la concepción.

Transferencia del huso, en la que el ADN nuclear se transfiere a otro óvulo sano, dejando un óvulo defectuoso El ADN mitocondrial es un tratamiento potencial que se ha realizado con éxito en monos. Utilizando una técnica de transferencia de pronúcleos similar, los investigadores de la Universidad de Newcastle, dirigidos por Douglas Turnbull, han logrado trasplantado ADN sano de óvulos humanos de mujeres con enfermedades mitocondriales en óvulos no afectados mujeres donantes. En tales casos, surgen cuestiones éticas con respecto a la maternidad biológica, ya que el niño recibe genes y moléculas reguladoras de genes de dos mujeres diferentes. El uso de la ingeniería genética en el intento de producir niños libres de enfermedades mitocondriales es controvertido en algunos sectores y plantea importantes cuestiones éticas. En 2016, nació un niño en México de una madre con síndrome de Leigh mediante transferencia de huso.

En septiembre de 2012 Se ha lanzado una consulta pública en el Reino Unido para explorar cuestiones éticas relacionadas. La ingeniería genética humana se ha utilizado a pequeña escala para permitir que las mujeres infértiles con defectos genéticos mitocondriales tengan hijos. En junio de 2013, el gobierno del Reino Unido acordó redactar una ley para legalizar la FIV con utilizando ADN de tres personas "como tratamiento para corregir o eliminar enfermedades mitocondriales que se transmiten desde madre a hijo.

Pronóstico

En general, las enfermedades mitocondriales son enfermedades progresivas y un número importante de niños con trastornos mitocondriales no llegan a la edad adulta. La tasa de progresión puede ser variable e impredecible, pero la mayoría de los pacientes eventualmente desarrollarán daño de múltiples órganos.