Alcaptonuria: que es, causas, síntomas, tratamiento, pronóstico

¿Qué es la alcaptonuria?

Alcaptonuria Es uno de los trastornos genéticos autosómicos recesivos raros que se produce como resultado de una deficiencia de homogentisato 1,2-dioxigenasa (ing. homogentisato 1,2-dioxigenasa [HGD]). El gen HGD se expresa en hígado, riñón, próstata, intestino delgado y colon. Esta enzima juega un papel en el metabolismo de la tirosina, que convierte el ácido homogentísico en malato y acetoacetato. En ausencia de HGD, el ácido homogentísico, producido en exceso por el hígado, se oxida a un polímero de pigmento ocronótico. La acumulación de este pigmento en varios tejidos conduce a una enfermedad sistémica. Este proceso se llama ocronosis.

Signo y síntomas

La alcaptonuria es un trastorno genético y los pacientes tienen orina oscura al nacer. Sin embargo, hasta la edad adulta, no suelen aparecer síntomas adicionales. Los síntomas progresan lentamente. La orina de los pacientes con alcaptonuria puede ser anormalmente oscura o puede volverse negra con la exposición prolongada al aire. Sin embargo, debido a que este cambio suele tardar varias horas, a menudo pasa desapercibido. En la infancia, los pañales pueden teñirse de negro (debido a la exposición de la orina al aire), aunque este fenómeno a menudo se pasa por alto o se ignora.

Los primeros signos y síntomas notables de la alcaptonuria generalmente no se desarrollan hasta aproximadamente los 30 años y están asociados con la acumulación crónica de ácido homogentísico en el tejido conectivo, especialmente en el cartílago. Los pacientes desarrollan una afección llamada ocronosis, en la que el tejido conectivo, como el cartílago, se vuelve azul, gris o negro debido a la acumulación crónica de ácido homogentísico. En muchas personas, el cartílago de la oreja puede volverse más grueso, irregular y decolorado a azul, gris o negro. Con el tiempo, esta decoloración puede aparecer en la piel que recubre el cartílago. En muchos casos, el blanco de los ojos (esclerótica) también se decolora. Sin embargo, esta pigmentación no interfiere con la visión.

Además del cartílago, el ácido homogentísico se acumula en otros tejidos conectivos, incluidos tendones, ligamentos e incluso huesos. Con el tiempo, el tejido afectado se decolora, se vuelve quebradizo y débil. Las personas pueden desarrollar anomalías en los tendones, incluido el engrosamiento del tendón de Aquiles y la inflamación del tendón (tendinitis). Los tendones y ligamentos afectados pueden ser especialmente propensos a romperse. Con el tiempo, la decoloración de los tendones puede volverse notoria en la piel suprayacente.

La alcaptonuria a largo plazo provoca dolor e inflamación crónica de las articulaciones (artritis), especialmente en la columna y las articulaciones grandes (artropatía ocronótica). La artritis puede ser grave e incapacitante. El dolor lumbar y la rigidez son síntomas comunes y, a veces, se observan antes de los 30 años. Los discos entre las vértebras se aplanan y calcifican. Eventualmente, las vértebras u otros huesos pueden sanar, causando rigidez o rigidez en las articulaciones afectadas (anquilosis). Una lesión en la columna puede provocar una curvatura anormal de la columna hacia afuera, haciendo que se encorve (cifosis) y pérdida de crecimiento. Las caderas, las rodillas y los hombros también se ven comúnmente afectados. La movilidad articular suele reducirse y el líquido se acumula en las articulaciones afectadas (derrame). Las patologías articulares progresan y pueden requerir reemplazo articular con el tiempo.

Con menos frecuencia, pueden aparecer síntomas adicionales con la alcaptonuria. Aunque estos síntomas son menos comunes que los síntomas principales de la alcaptonuria, son más comunes de lo que cabría esperar en la población general. Estos síntomas incluyen piedras en los riñonesque se desarrollan en el 50 por ciento de los pacientes mayores de 64 años. Los hombres con alcaptonuria también pueden desarrollar cálculos prostáticos. Pasar estas piedras negras puede ser extremadamente doloroso.

Algunas personas pueden desarrollar enfermedades cardíacas debido a la acumulación de ácido homogentísico en las válvulas aórtica o mitral. Esta congestión provoca el engrosamiento de las válvulas y el estrechamiento (estenosis) de las aberturas de las válvulas. A veces, el estrechamiento es tan severo que es necesario reemplazar la válvula aórtica. La válvula aórtica conecta la cámara inferior izquierda (cámara de bombeo principal) del corazón con la aorta (arteria principal del cuerpo). La válvula mitral está ubicada entre las cámaras superior e inferior izquierda del corazón. Los pacientes pueden desarrollar calcificación de la válvula y / o revertir el flujo sanguíneo a través de las válvulas afectadas (regurgitación), lo que puede provocar una disminución del flujo sanguíneo en todo el cuerpo. También puede ocurrir expansión (dilatación) de la aorta. En algunos casos, también puede ocurrir la calcificación de los vasos sanguíneos pequeños que suministran sangre y oxígeno al corazón.

La alcaptonuria no causa retraso en el desarrollo ni deterioro cognitivo y no parece afectar la esperanza de vida. Sin embargo, pueden desarrollarse dolores crónicos y problemas de movilidad.

Causas

El homogeneizado 1,2-dioxigenasa (HGD) se expresa en varios tejidos del cuerpo, como riñón, hígado e intestino delgado. La HGD juega un papel importante en la vía de la tirosina, convirtiendo el ácido homogentísico en acetoacetato de malilo. HGD es una proteína basada en 445 aminoácidos mapeada en el cromosoma 3q13.33. Una mutación en el gen HGD conduce a una deficiencia de la enzima HGD, lo que conduce a la acumulación de ácido homogentísico.

Estas mutaciones ocurren en partes específicas de los exones. La HGD normal consta de seis subunidades llamadas hexámero, dispuestas en dos trímeros, cada una de las cuales contiene un átomo de hierro. Varias mutaciones pueden afectar la función, estructura o solubilidad del HGD. En casos raros, este trastorno genético puede transmitirse de forma autosómica dominante; en estos casos, es probable que otros defectos en otros genes sean los responsables.

Epidemiología

La alcaptonuria es una enfermedad rara que está muy extendida en todo el mundo. La prevalencia de alcaptonuria en el mundo es de 1 de cada 100.000 a 250.000 personas. La alcaptonuria afecta a hombres y mujeres en igual número, aunque los síntomas tienden a desarrollarse antes y se vuelven más graves en los hombres.

Fisiopatología

La oxidasa del ácido homogentísico participa en el metabolismo de la tirosina y la fenilalanina. La tirosina se necesita principalmente para ciertas funciones como la melanina, la hormona y algunas proteínas, pero la mayoría de ellas no se utilizan y finalmente produce acetoacetato y malato. En la alcaptonuria, la homogentisato-1,2-dioxigenasa (HGD) no puede formar 4-malilacetoacetato a partir del ácido homogentísico; por lo tanto, el nivel de ácido homogentísico en la sangre aumenta 100 veces más de lo normal, incluso si los riñones excretan una gran cantidad. La HGD se convierte en ácido benzoquinonaacético, que produce polímeros que combinan con el pigmento de la piel, la melanina. Se acumulan en colágeno. Este proceso de deposición se llama ocronosis. Los depósitos de pigmento ocronótico se unen a los tejidos conectivos de varios órganos, lo que conduce a la destrucción de las articulaciones, las válvulas y la íntima de los vasos sanguíneos.

Los efectos patológicos de la ocronosis incluyen artritis, mayor incidencia de educación cálculos renales, la glándula prostática, vesícula biliar, rotura de músculos, tendones y ligamentos.

Trastornos sintomáticos

Los síntomas de las siguientes enfermedades pueden ser similares a los de la alcaptonuria. Las comparaciones pueden ser útiles para el diagnóstico diferencial.

Ocronosis también puede ocurrir como una condición adquirida reversible no asociada con alcaptonuria. En tales casos, la ocronosis es el resultado de la exposición a diversas sustancias, como benceno, fenol y trinitrofenol. Las personas también han desarrollado ocronosis después de tomar ciertos medicamentos durante mucho tiempo, incluido el fármaco antipalúdico Atabrin®, el agente aclarador de la piel hidroquinona o el antibiótico minociclina. El uso prolongado de apósitos de ácido carbólico, que se pueden usar para tratar úlceras cutáneas crónicas, también puede causar cambios cutáneos ocronóticos.

Los síntomas articulares y espinales asociados con la alcaptonuria pueden imitar los asociados con otras afecciones médicas como Artritis Reumatoide, espondiloartritis anquilosante y osteoartritis.

Diagnósticos

El diagnóstico de alcaptonuria se realiza después de identificar los síntomas característicos, una historia detallada del paciente, una evaluación clínica exhaustiva y diversas pruebas especializadas. Encontrar un nivel significativamente mayor de ácido homogentísico en la orina indica alcaptonuria. La enfermedad debe sospecharse en personas con orina oscura. Sin embargo, dado que algunas personas con alcaptonuria no tienen orina oscura, puede ser aconsejable descartar la enfermedad en todas las personas con osteoartritis, especialmente en aquellas que desarrollan síntomas temprano.

- Análisis y visualización.

Una mayor cantidad de ácido homogentísico en la orina puede detectarse mediante cromatografía de gases y espectrometría de masas. Se pueden utilizar una variedad de técnicas de imagen para determinar la presencia y el alcance de la afectación articular y de la columna o la afectación de la válvula aórtica o mitral.

Pruebas genéticas moleculares que pueden detectar mutaciones en un gen. HGDdisponible sobre una base clínica. Sin embargo, este examen no es necesario para confirmar el diagnóstico.

Se puede recomendar la ecocardiografía a personas mayores de 40 años para identificar posibles problemas cardíacos. complicaciones como agrandamiento de la aorta, calcificación o regurgitación de la aorta o mitral válvulas. Con la ecocardiografía, las ondas sonoras se reflejan desde el corazón (eco), lo que permite a los médicos estudiar la función y el movimiento del corazón.

Se puede recomendar la tomografía computarizada (TC) para detectar la calcificación de las arterias coronarias.

Tratamiento

El tratamiento para la alcaptonuria se enfoca en los síntomas específicos que tiene cada persona. Los pacientes con alcaptonuria a menudo reciben medicamentos antiinflamatorios para tratar el dolor articular. En casos graves, se pueden recomendar medicamentos más fuertes. El tratamiento del dolor se adapta al caso individual de cada persona y requiere un seguimiento y ajuste a largo plazo.

Algunas personas con alcaptonuria pueden beneficiarse de la fisioterapia y la terapia ocupacional para ayudar a mantener la fuerza y ​​la flexibilidad en los músculos y las articulaciones. La asesoría genética puede ser beneficiosa para los afectados y sus familias.

Algunos con alcaptonuria requieren cirugía. Aproximadamente la mitad de los pacientes con alcaptonuria necesitarán un reemplazo de cadera, rodilla o hombro, a menudo entre los 50 y 60 años. Es poco común que las personas requieran cirugía de columna, incluida la fusión y / o extracción de discos. También puede ser necesaria una cirugía para reemplazar la válvula aórtica o mitral. En algunos casos, los cálculos renales o prostáticos crónicos y dolorosos pueden requerir cirugía o terapia preventiva.

Las restricciones dietéticas suelen ser ineficaces. Se requiere una restricción estricta de la ingesta de proteínas, que es difícil de mantener para las personas durante un largo período de tiempo. Además, la restricción severa a largo plazo de la ingesta de proteínas puede estar asociada con complicaciones.

En niños mayores y adultos, también se han usado dosis altas de vitamina C para tratar la alcaptonuria porque la vitamina C inhibe la acumulación y depósito de ácido homogentísico. Sin embargo, generalmente se ha encontrado que el uso prolongado de vitamina C es ineficaz y no existen estudios clínicos definitivos sobre su efectividad.

Deben evitarse las actividades que ejercen un estrés físico significativo en la columna y las articulaciones, como los deportes intensos o el trabajo físico extenuante.

Pronóstico

La enfermedad no afecta la esperanza de vida. Sin embargo, tiene un impacto significativo en la calidad de vida del paciente; por ejemplo, muchos pacientes han experimentado síntomas como falta de sueño, dolor y dificultad para respirar. Estas funciones comienzan en la cuarta década de la vida.

Complicaciones

• Calcificación del cartílago de la oreja;
• Calcificación de los discos lumbares;
• Artritis severa;
• Roturas de tendones y ligamentos;
• Anquilosis;
• Amilosis;
• Valvulitis aórtica o mitral.