Enneaegne puberteet: põhjused, sümptomid, ravi, prognoos

Mis on enneaegne puberteet?

Enneaegne puberteet (PPP) tähendab ebanormaalselt varajast puberteedi algust. Tekib sündmuste jada, mille jooksul lapsest saab noor täiskasvanu, alustades ootamatult varases eas. Kasvuhormoone ja suguhormoone eritavad näärmed hakkavad juba varases eas ebanormaalselt tööle, põhjustades selle seisundi. Sageli pole enneaegse puberteedi täpne põhjus teada.

Enneaegne puberteet on statistiline määratlus; see tähendab sekundaarsete seksuaalomaduste ilmnemist lastel vanuses, mis on kaks standardhälvet väiksem kui keskmine vanus puberteedi alguses. Seetõttu sõltub varajase seksuaalse aktiivsuse määrav tegelik vanus epidemioloogilistest andmetest, mida kasutatakse keskmise vanuse määramiseks puberteedi alguses. Seetõttu on erinevatel populatsioonidel ja erinevatel ajavahemikel erinevad PPP määratlused. Klassikaliselt loetakse puberteeti enneaegseks, kui see algab enne 8 -aastast tüdrukutel või 9 -aastastel poistel. Hiljuti, tõenäoliselt rahvaarvu suurenemise tõttu, tundub puberteet algavat varasemas eas.

Märgid ja sümptomid

Sekundaarseteks seksuaalseteks tunnusteks on munandite laienemine (> 3 ml) ja / või häbemekarvade kasv poistel ning rindkere ja / või häbemekarvade kasv tüdrukutel. Muud märgid, mis näitavad puberteedi algust, on järgmised:

• vinnid;
• kiirenenud kasv;
• hääle muutus;
• väljastamine tupe või verejooks;
• luustiku kiirenenud küpsemine.

Paljusid termineid kasutatakse puberteedieelsete laste kirjeldamiseks, kellel on diskreetsed puberteedi tunnused. Need lapsed ei vasta aga tingimata tõelise enneaegse puberteedi kriteeriumidele. Nende mõistete hulka kuuluvad enneaegne palavik (piimanäärmete suurenemine), enneaegne adrenarhe (isoleeritud juuste ilmumine pubile ja / või kaenlaalustele) ja enneaegne menarhe (esimene menstruatsioon). Termin on sageli segane, kuna mõned autorid nimetavad seda ka mittetäielikuks enneaegseks puberteediks.

Enneaegne puberteet võib avalduda mitmel kujul. Tavaliselt käivitab hüpotalamus seksuaalse arengu, stimuleerides ajuripatsi tootma gonadotropiine (folliikuleid stimuleerivaid ja luteiniseerivaid hormoone)-hormoone, mis kontrollivad suguelundite kasvu ja funktsiooni. Gonadotropiinide vabanemisel toimub suguhormoonide (nagu östrogeen, progesteroon või testosteroon) süntees ja sekretsioon, mis viib sekundaarsete sugutunnuste tekkimiseni. Kui see juhtub enneaegselt, hakkab lapsel tekkima sekundaarseid seksuaalseid omadusi ja jõuab puberteedini ootamatult varases eas. Kuna see tingimus tavaliselt kiirendab luude küpsemist, toimub kasvuplaatide varajane sulandumine, mille tulemuseks on lühem täiskasvanu kasv. Kuid lapsepõlves on enneaegsed lapsed sageli eakaaslastest pikemad.

Põhjused ja riskifaktorid

Keskne enneaegne puberteet (keskne PPS) võib olla põhjustatud kesknärvisüsteemi kasvajatest (kraniofarüngioom, glioom jt) ja muud kesknärvisüsteemi häired, sealhulgas:

• hüpotalamuse hamartoom;
• entsefaliit;
• aju abstsess;
• staatiline entsefalopaatia;
• ülemaailmsed arenguhäired;
• sarkoidne või tuberkuloosne granuloom;
• peatrauma;
• veresoonte kahjustus;
• kolju kiiritamine;
• 1. tüüpi neurofibromatoos (tavaliselt seotud nägemisnärvi glioomiga).

Enamik enneaegset puberteeti on idiopaatiline, eriti naistel; mõnedel juhtudel on aga teadusuuringud hakanud tuvastama haruldasi geneetilisi põhjuseid. Näiteks geenimutatsioonide aktiveerimine kisspeptin (KISS1) ja selle retseptor (KISS1R), mis on tuntud oma hüpotalamust stimuleeriva toime tõttu, lõppkokkuvõttes mis põhjustavad suurenenud gonadotropiinide sekretsiooni, on kiirendanud enneaegset seksuaalset toimet küpsemine. Lisaks inaktiveerivad geeni mutatsioonid MKRN3päritud isalt, sarnaselt nendega, mida täheldati Prader-Willi sündroom. PPS-ile võib järgneda ka kaasasündinud neerupealiste viriliseeriva ravi või gonadotropiinist sõltumatu enneaegse puberteedi muude põhjuste ravi.

Gonadotropiinist sõltumatu enneaegse seksuaalse arengu põhjused hõlmavad sugunäärmete, neerupealiste, emakaväliste või eksogeensete hormoonide allikaid. Hüpotüreoidism võib põhjustada ka gonadotropiinist sõltumatut PPS-i, mida arvatavasti vahendab retseptori stimulatsioon folliikuleid stimuleeriv hormoon kilpnääret stimuleeriv hormoon (TSH), kuid avaldub sageli kasvupeetusena koos suurenenud munanditega või enneaegne menstruatsioon; seda nimetatakse ka Van Wyck-Grumbachi sündroomiks. Väga harvadel juhtudel võib selle häire põhjuseks olla rasestumisvastaste tablettide või muude östrogeene sisaldavate ravimite või kõrge östrogeenisisaldusega liha võtmine. Hormoone eritavad sugunäärmete või neerupealiste kasvajad on seotud ka enneaegse puberteediga. Tõenäoliselt on kõige rohkem östrogeeni eritavaid munasarjade granuloosrakulisi kasvajaid gonadotropiinist sõltumatute tüdrukute seas levinud sugu steroide eritavate kasvajate vorm PPP. Inimese kooriongonadotropiini (hCG) munasarjakasvajad, nagu kooriokartsinoomid või teratoomid, võib olla seotud munasarjade suguhormoonide stimulatsiooni ja enneaegse puberteediga tüdrukud. Mõnedel PPS -iga patsientidel võivad esineda healoomulised munasarjatsüstid. HCG sekreteerivad ja Leydigi rakukasvajad põhjustavad poistel gonadotropiinist sõltumatut PPS-i.

Mõjutatud populatsioonid

Naistel iseloomustab seda häiret klassikaliselt valgete tüdrukute rindade areng enne 8 -aastaseks saamist, hispaanlastest tüdrukutel 6,8 aastat ja 6,6 aastat aastat mustanahalistel tüdrukutel või menstruatsiooni algus enne umbes 10 -aastaseks saamist (valged 10,6 aastat, hispaanlased 10,0 aastat ja mustad 9,7 aastat). Meeste seas võib enneaegset puberteeti defineerida kui puberteeti, mis algab 9 -aastaselt valgetel meestel, 9,5 hispaanlastest meestel ja 8 -aastastel mustanahalistel mehed. Häiretega poistel suurenevad tavaliselt kõigepealt munandid ja suguelundid ning seejärel reeglina ilmuvad häbememokad, kaenlaalused (kaenlaalused) ja näokarvad, kiirem kasv ja sügavam hääl. Selle häire mõnel juhul võib puberteet tekkida isegi enne 3 -aastaseks saamist.

Enneaegne puberteet esineb ühel lapsel 5-10 000-st, kusjuures naiste ja meeste suhe on ligikaudu 20: 1, kuigi selle suhte üle vaieldakse siiani. Kaheksakümnendal kuni 90 protsendil tõelise PPS -iga tüdrukutest on idiopaatiline (teadmata etioloogiaga) PPS, samas kui üle 50% poistest on tõelise PPS -i jaoks tuvastatav etioloogia.

Seotud häired

Järgmiste häirete sümptomid võivad olla sarnased enneaegse puberteediga. Võrdlused võivad olla kasulikud diferentsiaaldiagnostikas:

• Pseudo-enneaegne puberteet mida iseloomustab kõrge suguhormoonide sisaldus suguhormoonide imendumise tõttu, hormoone tootvad kasvajad (tavaliselt munasarjad või munandid) või neerupealiste kõrvalekalded, mis põhjustavad liigset kogust hormoonide tootmine. Kuigi patsiendid näivad olevat suguküpsed, ei pruugi ovulatsioon või sperma tootmine toimuda, kuna sugunäärmed pole veel küpsed. Tõeliselt varajases puberteedieas võib aga ovulatsioon ja sperma tootmine varases eas olla ebapiisav.

Enneaegse puberteedi arengule võivad eelneda järgmised häired. Need võivad aidata tuvastada selle häire mõne vormi algpõhjust:

• McCune-Albrighti sündroom mida iseloomustab varajane (enneaegne) seksuaalne areng, muutused luustruktuuris, mis on seotud valu ja suurenev deformatsioon, samuti ebanormaalsed muutused naha pigmentatsioonis (kohvivärvi laikude ilmumine koos piim). See sündroom mõjutab endokriinsüsteemi ja lihas -skeleti süsteemi.
• Kaasasündinud hüperplaasianeerupealise ajukoor (VHKN) on häirete rühm, mis tuleneb neerupealiste kortikosteroidhormoonide sünteesi rikkumisest. Neerupealised Suureneb, kui neid pidevalt stimuleeritakse püüdma toota vajalikul tasemel kortisooli-elutähtsat hormooni aga kaasasündinud ensüümipuuduse tõttu neerupealistes ei suuda elund toota piisavalt kortisooli ilma meessuguhormoonide ületootmiseta. See meessuguhormoonide ületootmine võib viia naissoost loote maskuliniseerumiseni. Tegelikult võivad mõned selle haigusseisundiga naised välised suguelundid nii maskuliniseeruda, et neid võidakse eksitades isasloomadeks pidada.
• Neurofibromatoos (NF) on väga mitmekesine geneetiline haigus, mis võib mõjutada paljusid kehasüsteeme. Sümptomid algavad tavaliselt lapsepõlves. Selle seisundiga võib tekkida varane puberteet. Häire kipub muutuma aktiivsemaks puberteedieas, raseduse ajal ja menopausi ajal. Neurofibromatoosi iseloomustab nahaaluste närvide mitu kasvajat, mis võivad põhjustada moonutusi, selgroo ja pikkade luude kõverust ning muid tüsistusi.
• Pärilik enneaegne puberteet, mis piirdub meessoogamida nimetatakse ka perekondlikuks testotoksikoosiks, on haruldane geneetiline haigus, mis on põhjustatud luteiniseeriva hormooni retseptori pidevast aktiveerimisest. Nagu nimigi ütleb, mõjutab haigus ainult mehi, tavaliselt avaldub see 4. eluaastaks varajase puberteedi tunnustega.

Diagnostika

Tavaline puberteet algab kisspeptiini tootmisega hüpotalamuse poolt, mis stimuleerib gonadoliberiini pulseerivat vabanemist hüpotalamusest. See suurendab gonadotropiinide, eriti luteiniseeriva hormooni vabanemise sagedust ja ulatust. Kahjuks on nende biokeemiliste sündmuste esialgseid kliinilisi tagajärgi raske kindlaks teha. On oletatud, et tüdrukute seksuaalses arengus on pidev tüsistusteta enneaegne palavik kuni tõelise enneaegse puberteedini; esimesed arenevad sagedamini alla 2 -aastastel tüdrukutel. See spekter eksisteerib nii kliiniliselt kui ka biokeemiliselt ning rõhutab vajadust, et arst oskaks raviotsuste tegemisel patsientidel neid seisundeid eristada.

PPS-i diagnoosimise ja ravi kriteeriumid tuleks saavutada, koondades kliinilised andmed ja laboratoorsed andmed, et aktiveerida hüpotalamuse-hüpofüüsi-sugunäärmete telg. Katse on kuldstandard gonadotropiinide sekretsiooni määramiseks puberteedieas GnRH stimuleerimine, kuigi paljud arstid alustavad seerumi tundliku mõõtmisega luteiniseeriv hormoon.

Skeleti vanus määratakse sageli uuringu alguses ja see võib olla kasulik üksikute märkide tuvastamiseks. puberteet, mis tavaliselt ei põhjusta luu vanuse paranemist võrreldes tõelise PTA -ga, mis soodustab küpsust luud. Poistel on DHEAS, testosterooni, 17-OH progesterooni ja β-hCG tase kasulik gonadotropiinist sõltumatu PPS diagnoosimiseks. Tüdrukutel on kasulik DHEAS, östradiooli ja 17-OH progesterooni sisaldus seerumis.

Standardravi

Ravi eesmärgid on füüsilise küpsemise edasilükkamine, varase menstruatsiooni ennetamine, täiskasvanu lõpliku kasvu lähendamine geneetilistele ootustele ja normaalse psühhosotsiaalse arengu tagamine. Ravi väga tugevate pikatoimeliste GnRH analoogidega on toonud kaasa märkimisväärse kasvu paljudel, kuigi mitte kõigil, PPS-iga lastel, mis on põhjustatud mõlemast orgaanilisi haigusi ja idiopaatilist PPS -i ning parimaid ravitulemusi täheldati kuni 6 -aastase puberteedi algusega lastel. Neid võib manustada subkutaansete süstidena, intranasaalselt või nahaaluste implantaatidena. Need üliaktiivsed GnRH agonistid toimivad kõigepealt stimuleerides ja seejärel mõne päeva pärast pärssides folliikuleid stimuleerivate ja luteiniseerivate hormoonide pulseerivat vabanemist. See viib sugunäärmete steroidide tootmise pärssimiseni. Tavaliselt on ravi vajalik neile, kes arenevad puberteedieas kiiresti. Luu vanuse suurenemise aste aitab määrata puberteedi arengu kiirust. Neil, kes arenevad aeglasemalt, on tõenäolisem ebastabiilne või aeglaselt progresseeruv varajase puberteedi vorm ja nad taastuvad sageli ilma sekkumiseta.

Gonadotropiinist sõltumatu PPS-i ravi nõuab põhihaiguse ravi. Enamikul juhtudel tähendab see hormooni tootva allika eemaldamist (nt sugunäärmete või neerupealiste kasvajad, eksogeensed hormoonid jne); kuid sellistes tingimustes nagu McCune-Albrighti sündroom ja enneaegne puberteet on piiratud meeste päritud ravi on suunatud suguhormoonide tootmise ja / või reaktsiooni blokeerimisele neid. See saavutatakse peamiselt aromataasi inhibiitoritega, nagu letrosool. Androgeeniretseptori blokaatorite lisamisest on olnud abi meestega seotud päriliku enneaegse puberteedi ja McCune-Albrighti sündroomi ravimisel poistel. Praegu uuritakse McCune-Albrighti sündroomi ravis paljutõotavate tulemustega naistel puhast östrogeeni retseptori blokaatorit, fulvestranti.

2017. aastal sisenes turule Triptorelin, mille on heaks kiitnud Toidu- ja Ravimiamet USA ravimiamet (FDA) 2 -aastastele ja vanematele patsientidele, kellel on keskne enneaegne seksuaalvahekord küpsemine. Triptoreliin (ing. Triptodur) toodab Arbor Pharmaceuticals, Inc.

Geneetilist nõustamist soovitatakse enneaegse puberteedi geneetiliste vormidega patsientide peredele.

Prognoos

Ravi varajast alustamist seostatakse tavaliselt suurema eduga täiskasvanu lõpliku kasvu säilitamisel. Tulemused sõltuvad teguritest; nagu luumuutuste progresseerumine, enneaegse puberteedi alguse vanus, ravi alustamise aeg ja ravi kestus. Hüpotalamuse-hüpofüüsi-sugunäärmete telg normaliseerub pärast ravi katkestamist ja neil lastel on pärast ravi katkestamist tavaliselt puberteedi normaalne progresseerumine. Pikaajaliste endokriinsete, metaboolsete, reproduktiiv- ja psühholoogiliste mõjude kohta on väga vähe teavet. PPP prognoos varieerub sõltuvalt põhjusest.