Mitokondriaalsed haigused: mis see on, näited, sümptomid, ravi, prognoos

Mis on mitokondriaalsed haigused?

Mitokondriaalsed haigused Kas haiguste rühm, mis on põhjustatud mittetoimivatest mitokondritest, organellidest, mis toodavad rakkudele energiat. Mitokondreid leidub inimkeha igas rakus, välja arvatud punased verelibled (erütrotsüüdid) ja muuta toidumolekulide energia adenosiintrifosfaadiks (ATP), mis täidab enamiku funktsioone rakke.

Mitokondriaalsed haigused omandavad ainulaadseid omadusi nii seetõttu, et haigused on sageli pärilikud kui ka seetõttu, et mitokondrid on rakkude funktsiooni jaoks nii olulised. Nende haiguste alamklassi, millel on neuromuskulaarsed sümptomid, nimetatakse mõnikord mitokondriaalseks müopaatiaks.

Märgid ja sümptomid

Mitokondriaalse haiguse sümptomiteks on:

• halb kasv;
• lihaste koordinatsiooni kaotus;
• lihaste nõrkus;
• nägemishäired
• kuulmisprobleemid;
• võimetus õppida;
• südamehaigused;
• maksahaigus;
• neeruhaigus;
• seedetrakti haigused;
• hingamisteede häired;
• neuroloogilised probleemid;
• autonoomne düsfunktsioon;
• dementsus.

Mitokondriaalse düsfunktsiooniga seotud seisundid hõlmavad järgmist:

• diabeet;
• Huntingtoni tõbi;
• vähk;
• Alzheimeri tõbi;
• Parkinsoni tõbi;
• bipolaarne häire, skisofreenia, ärevushäired;
• südame -veresoonkonna haigused;
• sarkopeenia;
• kroonilise väsimuse sündroom.

Keha ja iga mutatsiooni moduleerivad teised genoomi variandid; mutatsioon, mis võib ühel inimesel põhjustada maksahaigusi, võib teisel põhjustada ajuhäireid. Konkreetse defekti raskusaste võib olla ka kõrge või madal. Mõned häired hõlmavad treeningu talumatust. Defektid mõjutavad sageli tugevamalt mitokondreid ja paljusid kudesid, põhjustades mitme süsteemi haigusi.

Tavaliselt on mitokondriaalsed haigused hullemad, kui lihastes on puudulikud mitokondrid, aju või närve, kuna need rakud kasutavad rohkem energiat kui enamik teisi rakke keha.

Kuigi mitokondriaalsed haigused on inimestel väga erinevad, on tuvastatud mitu peamist kliinilist kategooriat. seisundid, mis põhinevad spetsiifiliste mutatsioonidega seotud kõige tavalisematel fenotüüpilistel tunnustel, sümptomitel ja tunnustel, mis tavaliselt on helista neile.

Põhjused

Mitokondriaalseid häireid võivad põhjustada mitokondriaalse DNA (mtDNA) mutatsioonid (omandatud või päritud) või mitokondriaalseid komponente kodeerivad tuumageenid. Need võivad olla ka ravimite, infektsioonide või muude keskkonnategurite kõrvalmõjude tõttu omandatud mitokondriaalse düsfunktsiooni tagajärg.

Tuuma -DNA -l on kaks eksemplari raku kohta (välja arvatud sperma ja munad), üks eksemplar on päritud isalt ja teine ​​emalt. Mitokondriaalne DNA päritakse aga ainult emalt (mõne erandiga) ja iga mitokondriaalne organell sisaldab tavaliselt 2–10 koopiat mtDNA -st. Rakkude jagunemise ajal jagatakse mitokondrid juhuslikult kahe uue raku vahel. Need mitokondrid teevad rohkem koopiaid, ulatudes tavaliselt 500 mitokondrini raku kohta. Kuna mitokondrite vohamisel kopeeritakse mtDNA, võivad need koguda juhuslikke mutatsioone - nähtust, mida nimetatakse heteroplasmiaks. Kui ainult mõned emalt päritud mtDNA eksemplarid on defektsed, tekib mitokondriaalne jagunemine võib põhjustada asjaolu, et enamik defektsetest koopiatest on ainult ühes uutest mitokondritest. Mitokondriaalne haigus võib kliiniliselt ilmneda, kui mõjutatud mitokondrite arv jõuab teatud tasemeni; seda nähtust nimetatakse "väljendusläveks".

Mitokondritel on palju samu DNA parandamise teid kui tuumadel, kuid mitte kõigil; seetõttu esineb mutatsioone mitokondriaalses DNA -s sagedamini kui tuuma -DNA -s. See tähendab, et mitokondriaalse DNA kõrvalekalded võivad tekkida spontaanselt ja suhteliselt sageli. Mitokondriaalse DNA replikatsiooni kontrollivate ensüümide defektid (kõik on kodeeritud tuuma DNA geenidega) võivad samuti põhjustada mitokondriaalse DNA mutatsioone.

Paljusid mitokondrite funktsioone ja biogeneesi kontrollib tuuma DNA. Inimese mitokondriaalne DNA kodeerib hingamisteede ahelas 13 valku, samas kui enamus ligikaudu 1500 mitokondritele suunatud valku ja komponenti on kodeeritud tuumaga. Tuumaga kodeeritud mitokondriaalsete geenide defektid on seotud sadade kliiniliste haiguste fenotüüpidega, sealhulgas aneemia, dementsus, arteriaalne hüpertensioon, lümfoom, retinopaatia, epilepsia ja närvisüsteemi arenguhäired.

Yale'i ülikooli teadlaste uuringus (avaldatud 12. veebruaril 2004. väljaandes New England Journal of Medicine) uuris mitokondrite rolli resistentsuses insuliini patsientide järeltulijatel II tüüpi diabeet. Teised uuringud on näidanud, et see mehhanism võib hõlmata mitokondriaalse signaaliülekande katkestamist keharakkudes (intramüotsellulaarsed lipiidid). Louisiana osariigis Baton Rouge'is Penningtoni biomeditsiiniliste uuringute keskuses tehtud uuringust selgus, et see omakorda keelab osaliselt mitokondreid tekitavad geenid.

Mitokondriaalsete haiguste näited

Mitokondriaalsete haiguste näited on järgmised:

• Mitokondriaalne müopaatia.
• Sündroom suhkurtõbi ja kurtus:
  • see kombinatsioon varases eas võib olla seotud mitokondriaalse haigusega;
  • suhkurtõbi ja kurtus võivad ilmneda samaaegselt muudel põhjustel.
• Leberi pärilik optiline neuropaatia:
  • nägemise kaotus, mis algab noorelt;
  • silmahaigus, mida iseloomustab nägemisnärvide ja võrkkesta degeneratsioonist tingitud järkjärguline kesknägemise kaotus;
  • mõjutab 1 inimest 50 000 -st Soomes.
• Leigh sündroom, subakuutne skleroosne entsefalopaatia:
  • pärast lapse normaalset arengut algab haigus tavaliselt esimese eluaasta lõpus, kuigi haigus võib ilmneda täiskasvanueas;
  • funktsionaalsus väheneb kiiresti, millega kaasnevad krampidehood, muutunud teadvusseisund, dementsus ja hingamispuudulikkus.
• Neuropaatia, ataksia, pigmentoosne retiniit ja ptoos (inglise keelest. Neuropaatia, ataksia ja pigmentoosne retiniit [NARP sündroom]):
  • progresseeruvad sümptomid, nagu on kirjeldatud akronüümis
  • dementsus.
• Mitokondriaalne neurogastrointestinaalne entsefalopaatia sündroom (MNGIE):
  • soole pseudo-obstruktsioon;
  • neuropaatia.
• Müoklooniline epilepsia koos rebenenud punaste lihaskiududega (MERRF sündroom) Müoklooniline epilepsia räsitud punaste kiududega):
  • progresseeruv müoklooniline epilepsia;
  • "Rebenenud punased kiud" on kahjustatud mitokondrite kogunemine, mis koguneb lihaskiu subarkolemmaalsesse piirkonda ja ilmuvad siis, kui lihas on värvitud modifitseeritud trikroomiga Gomori värvimine;
  • lühike kasv;
  • kuulmislangus;
  • laktatsidoos;
  • talumatus füüsilise tegevuse suhtes.
• MELAS sündroom (inglise keelest. Mitokondriaalne entsefalomüopaatia, laktatsidoos ja insulditaolised episoodid);
• Mitokondriaalne DNA ammendumise sündroom.

Tingimused nagu Friedreichi ataksia, võivad mõjutada mitokondreid, kuid ei ole seotud mitokondriaalsete valkudega.

Epidemioloogia

Umbes ühel lapsel 4000 -st areneb mitokondriaalne haigus 10. eluaastaks. Aastas sünnib kuni 4000 last mitokondriaalse haigusega. Kuna mitokondriaalsed häired sisaldavad palju variatsioone ja alamhulki, on mõned spetsiifilised mitokondriaalsed haigused väga haruldased.

Diagnostika

Mitokondriaalsed haigused avastatakse tavaliselt lihasproovide analüüsimisel, milles nende organellide esinemine on suurem. Nende haiguste kõige levinumad testid on:

1. Proovi spetsiifilise DNA järjestuse Southern -blotimine.
2. Polümeraasi ahelreaktsioon ja spetsiifiliste mutatsioonide testimine.
3. Järjestamine.

Ravi

Kuigi uuringud jätkuvad, on ravivõimalused praegu piiratud; sageli kirjutatakse välja vitamiine, kuigi nende tõhususe kohta on tõendeid vähe. Püruvaati pakuti ravivõimalusena välja 2007. aastal. N-atsetüültsüsteiin muudab mitokondriaalse düsfunktsiooni paljud mustrid. Meeleoluhäirete, eriti bipolaarse häire korral eeldatakse, et N-atsetüültsüsteiin, atsetüül-L-karnitiin, S-adenosüülmetioniin, koensüüm Q10, alfa-lipoehape, kreatiinmonohüdraat ja melatoniin võivad olla potentsiaalsed võimalused ravi.

- Geeniteraapia enne rasestumist.

Spindli siirdamine, mille käigus tuuma DNA kantakse üle teisele tervele munale, jättes defekti mitokondriaalne DNA on potentsiaalne ravi, mis on edukalt läbi viidud ahvid. Kasutades sarnast pronukleuse ülekandetehnikat, on Newcastle'i ülikooli teadlased eesotsas Douglas Turnbulliga edukalt siirdas terve DNA mitokondriaalsete haigustega naiste inimmunadest kahjustamata munadesse doonornaised. Sellistel juhtudel tekivad eetilised küsimused bioloogilise emaduse kohta, kuna laps saab geene ja geenireguleerivaid molekule kahelt erinevalt naiselt. Geenitehnoloogia kasutamine mitokondriaalsetest haigustest vabaks saamise katses on mõnel pool vastuoluline ja tekitab olulisi eetilisi küsimusi. 2016. aastal sündis Mehhikos isane laps Leighi sündroomiga emale spindliülekande abil.

2012. aasta septembris Ühendkuningriigis on algatatud avalik arutelu, et uurida sellega seotud eetilisi küsimusi. Inimese geenitehnoloogiat on kasutatud väikeses mahus, et geneetiliste mitokondriaalsete defektidega viljatutel naistel oleks võimalik lapsi saada. 2013. aasta juunis nõustus Ühendkuningriigi valitsus koostama õigusaktid IVF -i legaliseerimiseks kolme inimese DNA kasutamine "raviks, et parandada või kõrvaldada mitokondriaalseid haigusi, mida edastatakse emalt lapsele.

Prognoos

Üldiselt on mitokondriaalsed haigused progresseeruvad haigused ja märkimisväärne hulk mitokondriaalsete häiretega lapsi ei saa täiskasvanuks. Progresseerumise kiirus võib olla erinev ja ettearvamatu, kuid enamikul patsientidest tekivad lõpuks mitmed elundikahjustused.