Alkaptonuria: mis see on, põhjused, sümptomid, ravi, prognoos

Mis on alkaptonuria?

Alcaptonuria See on üks haruldasi autosomaalseid retsessiivseid geneetilisi häireid, mis tekivad homogentisetaat-1,2-dioksügenaasi (eng. homogentisetaat 1,2-dioksügenaas [HGD]). HGD geeni ekspresseeritakse maksas, neerudes, eesnäärmes, peensooles ja käärsooles. See ensüüm mängib rolli türosiini metabolismis, mis muudab homogentishappe malaadiks ja atsetoatsetaadiks. HGD puudumisel oksüdeeritakse maksa poolt liigselt toodetud homogentisiinhape ochronootiliseks pigmendipolümeeriks. Selle pigmendi kogunemine erinevatesse kudedesse põhjustab süsteemset haigust. Seda protsessi nimetatakse okroosiks.

Märgid ja sümptomid

Alkaptonuria on geneetiline haigus ja patsientidel on sündides uriin tume. Kuid kuni täiskasvanueani ei ilmne tavaliselt täiendavaid sümptomeid. Sümptomid arenevad aeglaselt. Alkaptonuriaga patsientide uriin võib olla ebanormaalselt tume või pikaajalise õhuga kokkupuutel mustaks muutuda. Kuna see muutus võtab aga sageli mitu tundi, jääb see sageli märkamatuks. Imikueas võib mähkmeid värvida mustaks (uriini kokkupuute tõttu õhuga), kuigi see nähtus jääb sageli tähelepanuta või eiratakse.

Esimesed märgatavad alkaptonuria nähud ja sümptomid tekivad tavaliselt alles umbes 30. eluaastal ja on seotud homogentishappe kroonilise kogunemisega sidekoesse, eriti kõhre. Patsientidel tekib haigus, mida nimetatakse ochronoosiks ja mille puhul sidekoe, näiteks kõhr, muutub homogentishappe kroonilise kogunemise tõttu siniseks, halliks või mustaks. Paljudel inimestel võivad kõrva kõhred pakseneda, muutuda ebakorrapäraseks ja värvuda siniseks, halliks või mustaks. Lõpuks võib see värvimuutus ilmneda kõhre kohal oleval nahal. Paljudel juhtudel on värvunud ka silmavalged (sklera). See pigmentatsioon aga nägemist ei sega.

Lisaks kõhrele koguneb homogentisiinhape teistesse sidekoedesse, sealhulgas kõõlustesse, sidemetesse ja isegi luudesse. Aja jooksul muutub kahjustatud kude värvimuutuseks, hapraks ja nõrgaks. Inimestel võivad tekkida kõõlustega seotud kõrvalekalded, sealhulgas Achilleuse kõõluse paksenemine ja kõõluste põletik (kõõlusepõletik). Mõjutatud kõõlused ja sidemed võivad olla eriti vastuvõtlikud rebenemisele. Aja jooksul võivad kõõluste värvimuutused naha peal asuvale nahale märgatavaks muutuda.

Pikaajaline alkaptonuria põhjustab kroonilist liigesevalu ja -põletikku (artriiti), eriti selgroos ja suurtes liigestes (ochronotic artropaatia). Artriit võib olla raske ja invaliidistav. Alaseljavalu ja -jäikus on tavalised sümptomid ja neid võib mõnikord näha enne 30. eluaastat. Kettad selgroolülide vahel lamenevad ja lubjastuvad. Lõpuks võivad selgroolülid või muud luud paraneda, põhjustades kahjustatud liigeste jäikust või jäikust (anküloos). Lülisamba vigastus võib põhjustada selgroo ebanormaalse kõveruse väljapoole, põhjustades selle lõtvumist (kyphosis) ja kasvu kadu. Sageli kannatavad ka puusad, põlved ja õlad. Liigeste liikuvus on tavaliselt vähenenud ja vedelik võib koguneda kahjustatud liigestesse (efusioon). Liigeste patoloogiad arenevad ja võivad aja jooksul nõuda liigese asendamist.

Harvem võivad alkaptonuriaga kaasneda täiendavad sümptomid. Kuigi neid sümptomeid esineb harvemini kui alkaptonuria peamisi sümptomeid, on need tavalisemad kui üldpopulatsioonis oodatud. Nende sümptomite hulka kuuluvad kivid neerudesmis arenevad 50 protsendil üle 64 -aastastest patsientidest. Alkaptonuriaga meestel võivad tekkida ka eesnäärme kivid. Nende mustade kivide läbimine võib olla äärmiselt valus.

Mõned inimesed võivad areneda südamehaigused homogentishappe kogunemise tõttu aordi- või mitraalklapidesse. See ummik põhjustab ventiilide paksenemist ja klapiavade kitsenemist (stenoosi). Mõnikord on ahenemine nii tõsine, et on vaja aordiklappi vahetada. Aordiklapp ühendab südame alumise vasaku kambri (peamine pumpamiskamber) aordiga (keha peamine arter). Mitraalklapp asub südame vasaku ülemise ja vasaku alumise kambri vahel. Patsientidel võib tekkida ventiilide lupjumine ja / või vastupidine verevool läbi kahjustatud ventiilide (regurgitatsioon), mis võib põhjustada verevoolu vähenemist kogu kehas. Samuti võib tekkida aordi laienemine (laienemine). Mõnel juhul võib tekkida ka südamesse verd ja hapnikku varustavate väikeste veresoonte lubjastumine.

Alkaptonuria ei põhjusta arenguhäireid ega kognitiivseid häireid ega näi mõjutavat eeldatavat eluiga. Siiski võivad tekkida kroonilised valud ja liikumisprobleemid.

Põhjused

Homogenisaadi 1,2-dioksügenaasi (HGD) ekspresseeritakse erinevates keha kudedes, näiteks neerudes, maksas, peensooles. HGD mängib türosiinirajal olulist rolli, muutes homogentishappe maleüülatsetaatsetaadiks. HGD on 445 aminohappel põhinev valk, mis on kaardistatud kromosoomiga 3q13.33. HGD geeni mutatsioon põhjustab HGD ensüümi puudust, mis põhjustab homogentishappe kogunemist.

Need mutatsioonid esinevad eksonite teatud osades. Tavaline HGD koosneb kuuest alaühikust, mida nimetatakse heksameeriks, mis on paigutatud kahte trimmerisse, millest igaüks sisaldab raua aatomit. HGD funktsiooni, struktuuri või lahustuvust võivad mõjutada mitmesugused mutatsioonid. Harvadel juhtudel võib seda geneetilist häiret edastada autosomaalselt domineerival viisil; sellistel juhtudel on tõenäoliselt süüdi muud defektid teistes geenides.

Epidemioloogia

Alkaptonuria on haruldane haigus, mis on laialt levinud kogu maailmas. Alkaptonuria levimus maailmas on 1 100 000–250 000 inimest. Alkaptonuria mõjutab mehi ja naisi võrdsel arvul, kuigi sümptomid kipuvad arenema varem ja muutuvad meestel raskemaks.

Patofüsioloogia

Homogentisiinhappe oksüdaas osaleb türosiini ja fenüülalaniini metabolismis. Türosiini on vaja peamiselt teatud funktsioonide, näiteks melaniini, hormooni ja mõnede valkude jaoks, kuid enamikku neist ei kasutata ning lõpuks toodetakse atsetoatsetaati ja malaati. Alkaptonuria korral ei saa homogentisataat-1,2-dioksügenaas (HGD) homogentisiinhappest moodustada 4-maleüülatsetoatsetaati; seetõttu tõuseb homogentisiinhappe tase veres 100 korda tavalisest, isegi kui neerud eritavad suures koguses. HGD muundatakse bensokinoonäädikhappeks, mis toodab polümeere, mis sobivad nahapigmendi melaniiniga. Nad kogunevad kollageeni. Seda ladestumisprotsessi nimetatakse okroosiks. Ochronootilise pigmendi ladestused seonduvad erinevate elundite sidekoega, mis viib liigeste, ventiilide ja veresoonte intima hävimiseni.

Okronoosi patoloogilised mõjud hõlmavad artriiti, hariduse sagenemist neerukivid, eesnääre, sapipõis, lihaste, kõõluste ja sidemete rebend.

Sümptomaatilised häired

Järgmiste haiguste sümptomid võivad olla sarnased alkaptonuria sümptomitega. Võrdlused võivad olla kasulikud diferentsiaaldiagnostikas.

Ochronosis võib esineda ka pöörduva omandatud seisundina, mis ei ole seotud alkaptonuriaga. Sellistel juhtudel tekib ochronosis kokkupuutel erinevate ainetega, sealhulgas benseeni, fenooli ja trinitrofenooliga. Inimestel on tekkinud ka ochronoos pärast teatud ravimite, sealhulgas malaariavastase ravimi Atabrin®, nahka kergendava aine hüdrokinooni või antibiootikumi minotsükliini pikaajalist kasutamist. Karboolhappe sidemete pikaajaline kasutamine, mida saab kasutada krooniliste nahahaavandite raviks, võib põhjustada ka naha sünkroonseid muutusi.

Alkaptonuriaga seotud liigese- ja seljaajusümptomid võivad jäljendada teiste haigusseisunditega, näiteks reumatoidartriit, anküloseeriv spondüliit ja artroos.

Diagnostika

Alkaptonuria diagnoos tehakse pärast iseloomulike sümptomite kindlakstegemist, patsiendi üksikasjalikku ajalugu, põhjalikku kliinilist hindamist ja mitmesuguseid spetsiaalseid katseid. Oluliselt suurenenud homogentisiinhappe sisalduse leidmine uriinis näitab alkaptonuria. Haigust tuleks kahtlustada inimestel, kellel on tume uriin. Kuid kuna mõnel alkaptonuriaga inimesel ei ole uriini tumedat värvi, võib olla soovitatav välistada haigus kõigil osteoartriidiga inimestel, eriti neil, kellel sümptomid ilmnevad varakult.

- Analüüsid ja visualiseerimine.

Suurenenud homogentisiinhappe kogust uriinis saab tuvastada gaasikromatograafia-massispektromeetria abil. Liigeste ja selgroo kaasamise või aordi või mitraalklapi kaasamise olemasolu ja ulatuse kindlakstegemiseks võib kasutada mitmesuguseid kujutistehnikaid.

Molekulaarne geneetiline testimine, mis võimaldab tuvastada geeni mutatsioone HGDsaadaval kliinilisel alusel. Kuid see uuring ei ole diagnoosi kinnitamiseks vajalik.

Echokardiograafiat võib soovitada üle 40 -aastastele inimestele potentsiaalse südame tuvastamiseks tüsistused, nagu aordi laienemine, aordi või mitraali lupjumine või regurgitatsioon ventiilid. Ehhokardiograafia abil peegelduvad helilained südamest (kaja), mis võimaldab arstidel uurida südame tööd ja liikumist.

Koronaararterite lubjastumise tuvastamiseks võib soovitada kompuutertomograafiat (CT).

Ravi

Alkaptonuria ravi on suunatud konkreetsetele sümptomitele, mis igal inimesel on. Alkaptonuriaga patsiendid saavad sageli liigesevalu raviks põletikuvastaseid ravimeid. Rasketel juhtudel võib soovitada tugevamaid ravimeid. Valuravi on kohandatud iga inimese individuaalsele juhtumile ning nõuab pikaajalist jälgimist ja kohandamist.

Mõned inimesed, kellel on alkaptonouria, saavad kasu füsioteraapiast ja tööteraapiast, et säilitada lihaste ja liigeste tugevus ja paindlikkus. Geneetiline nõustamine võib olla kasulik mõjutatud inimestele ja nende peredele.

Mõned, kellel on alkaptonuria, vajavad operatsiooni. Ligikaudu pooled alkaptonuriaga patsientidest vajavad puusa-, põlve- või õlaproteesi, sageli 50–60-aastaselt. Inimesed vajavad harva lülisambaoperatsiooni, sealhulgas sulandumist ja / või ketaste eemaldamist. Samuti võib osutuda vajalikuks aordi- või mitraalklapi asendamise operatsioon. Mõnel juhul võivad kroonilised ja valulikud neeru- või eesnäärme kivid vajada operatsiooni või ennetavat ravi.

Toitumispiirangud on tavaliselt ebaefektiivsed. On vaja rangelt piirata valgu tarbimist, mida inimestel on raske pikka aega säilitada. Lisaks võib pikaajaline tõsine valgu tarbimise piiramine olla seotud komplikatsioonidega.

Vanematel lastel ja täiskasvanutel on alkaptonuria raviks kasutatud ka suuri C -vitamiini annuseid, kuna C -vitamiin pärsib homogentishappe kogunemist ja sadestumist. Siiski on C-vitamiini pikaajaline kasutamine osutunud üldiselt ebaefektiivseks ning selle tõhususe kohta pole kindlaid kliinilisi uuringuid.

Vältida tuleks tegevusi, mis põhjustavad selgroole ja liigestele märkimisväärset füüsilist koormust, näiteks intensiivset sporti või rasket füüsilist tööd.

Prognoos

Haigus ei mõjuta eeldatavat eluiga. Siiski mõjutab see oluliselt patsiendi elukvaliteeti; näiteks on paljudel patsientidel esinenud selliseid sümptomeid nagu unetus, valu ja õhupuudus. Need funktsioonid algavad neljandal elukümnendil.

Tüsistused

• Kõrva kõhre kaltsifikatsioon;
• Nimmeplaatide lupjumine;
• Raske artriit;
• Kõõluste ja sidemete rebendid;
• Anküloos;
• Amüloidoos;
• Aordi või mitraalne valvuliit.