Kartsinoidsündroom: mis see on, märgid, ravi, prognoos

Mis on kartsinoidsündroom?

Kartsinoidsündroom viitab sümptomite rühmale, mis on põhjustatud erinevat tüüpi humoraalsete tegurite, näiteks polüpeptiidide, biogeensete amiinide ja prostaglandiinidena, peamiselt hästi diferentseeritud neuroendokriinidest kasvajad. Varem olid hästi diferentseeritud neuroendokriinsed kasvajad tuntud kui kartsinoidsed kasvajad. Neuroendokriinsed kasvajad pärinevad enterokromafiini rakkudest, mis on meie kehas kõikjal. On teatatud, et ainult umbes 10% neuroendokriinsetest kasvajatest põhjustab kartsinoidsündroomi.

Märgid ja sümptomid

Kartsinoidsündroom esineb umbes 10% kartsinoidkasvajatest ja tekib siis, kui kasvajatest pärinevad vasoaktiivsed ained sisenevad süsteemsesse vereringesse, vältides maksa hävitamist. Kui esmane kasvaja pärineb seedetraktist (seega serotoniini vabanemine maksa portaalvereringesse), tekib kartsinoidsündroom tavaliselt ei esine enne, kui haigus on piisavalt arenenud, et pärssida maksa võimet metaboliseerida vabanenud serotoniini.

• Punetus: Kõige olulisem kliiniline märk on naha, tavaliselt pea ja rindkere ülaosa, õhetus.
• Kõhulahtisus: Võib olla seotud kõhukrampidega. See sümptom on seotud serotoniini, histamiini ja gastriini toimega.
• Kõhuvalu: tuleneb hepatomegaalia, peensoole obstruktsioon või hapnikuvaegus peensooles.
• Bronhospasm, mis võib olla põhjustatud histamiinist või serotoniinist, mõjutab umbes 15% kartsinoidsündroomiga patsientidest ja sellega kaasneb sageli naha punetus, aevastamine ja õhupuudus.
• Kartsinoidne südamehaigus: 19% kuni 60% kartsinoidsündroomiga patsientidest areneb kartsinoidne südamehaigus. Serotoniin põhjustab paremate südameklappide, eriti trikuspidaalklapi fibroosi.

Põhjused

Kartsinoidsündroomi põhjustavad kõige sagedamini maksa keskmetes neuroendokriinsed kasvajad. Käärsoole eesmise ja tagumise osa neuroendokriinsed kasvajad põhjustavad harva ka kartsinoidsündroomi. Neuroendokriinsed kasvajad esinevad kõige sagedamini seedetraktis (umbes 70%) ja seejärel hingamisteedes (umbes 25%). Neuroendokriinsed kasvajad esinevad harva teistes piirkondades, nagu munasarjad, munandid ja neerud.

Epidemioloogia

Neuroendokriinsed kasvajad on suhteliselt haruldased. Nagu eespool mainitud, põhjustab ainult umbes 10% neuroendokriinsetest kasvajatest kartsinoidsündroomi. SEER (riikliku vähiinstituudi järelevalve-, epidemioloogia- ja tulemuste programm) on epidemioloogilise teabe allikas vähktõve esinemissagedus ja ellujäämine Ameerika Ühendriikides), neuroendokriinsete kasvajate esinemissagedus mitte-pankrease tsoonis, vanusega kohandatud, on 4,7 100-st 000. Neuroendokriinsete kasvajate esinemissagedus kasvab. Neuroendokriinsete kasvajate, sealhulgas mitte-pankrease ja kõhunääre, kasvas aastatel 1973–2004 1,09 -lt 5,25 -le 100 000 kohta (SEERi andmetel). See haigestumuse tõus viimastel aastakümnetel on tõenäoliselt tingitud endoskoopiliste ja radiokujutiste uuringute arvu suurenemisest. Esinemissagedus sõltub soost ja rassist. Värsked andmed näitavad, et neuroendokriinsete kasvajate esinemissagedus on mustanahalistel meestel suurem kui eurooplastel (6,46 versus 4,6 100 000 kohta). Kasvajate esinemissagedus meestel ja naistel on peaaegu sama, meestel veidi kõrgem. Keskmine vanus neuroendokriinsete kasvajate diagnoosimisel on 55 kuni 60 aastat.

Patofüsioloogia

Kartsinoidsündroomi patofüsioloogia põhineb asjaolul, et bioloogiliselt aktiivsed amiinid ja peptiidid sisenevad süsteemsesse vereringesse ja väljuvad esmase metabolismi maksas. Tavaliselt inaktiveeritakse need bioloogiliselt aktiivsed tooted maksas. Kuid maksa metastaasidega neuroendokriinsete kasvajate korral sisenevad need bioloogiliselt aktiivsed tooted kas otse süsteemsesse vereringesse või ei ole inaktiveeritud maksafunktsiooni häirete tõttu.

Harvem võib kartsinoidsündroom ilmneda ilma maksa metastaasideta sellistes tingimustes nagu esmane soole kasvaja, millel on laialt levinud metastaasid retroperitoneaalsetes lümfisõlmedes, munasarjakasvajas või bronhide kartsinoidis, mis vabastavad bioaktiivseid amiine otse süsteemis vere voolamine.

Neuroendokriinsed kasvajad eritavad umbes 40 tüüpi bioloogiliselt aktiivseid amiine ja peptiide. Kõige tavalisemad on serotoniin, histamiin, tahhükiniinid, kallikreiin ja prostaglandiinid. Enamik kliinilisi ilminguid on seotud serotoniiniga, mis on trüptofaani metabolismi lõppsaadus.

Tavaliselt muundatakse ainult 1% trüptofaanist serotoniiniks. Neuroendokriinsete kasvajate korral metaboliseerub aga kuni 70% trüptofaanist serotoniiniks. Serotoniin läbib oksüdatiivseid reaktsioone, mille tulemusel moodustub aldehüüddehüdrogenaasi kaudu 5-hüdroksüindooläädikhape (5-HIAA), mis seejärel eritub uriiniga.

Serotoniin põhjustab suurenenud motoorikat ja seedetrakti liigset sekretsiooni, põhjustades kõhulahtisust. Kuna suurem osa trüptofaanist suunatakse neuroendokriinsete kasvajate abil serotoniini rajale, põhjustab see trüptofaani puudust, mis on vajalik niatsiini sünteesiks. Seega põhjustab niatsiini puudus pellagra, mis avaldub kolmikuna dermatiit, dementsus ja kõhulahtisus. Prostaglandiinid osalevad ka seedetrakti motoorika ja vedeliku sekretsiooni suurendamises, põhjustades kõhulahtisust.

Esi- ja kopsu kartsinoidkasvajatel puudub aromaatne L-aminohappe dekarboksülaasi ensüüm, mis metaboliseerib 5-hüdroksütrüptofaani serotoniiniks. Seega ei tooda kopsude ja eessoole kartsinoidkasvajad serotoniini. Teisest küljest ei tooda tagajäseme neuroendokriinsed kasvajad tavaliselt bioaktiivseid hormoone.

Kopsu kartsinoidkasvajad toodavad peamiselt histamiini, mis võib põhjustada ebatüüpilist õhetust ja sügelust. Tahhükiniinid (aine p, neurokiniin A, neuropeptiid k) vastutavad ka veresooni laiendava toime tõttu erüteemi eest.

Diagnostika

Teatud kliinilise kahtluse korral on kõige kasulikum esialgne test serotoniini metabolismi lõppsaaduse 5-hüdroksüindooläädikhappe taseme määramine igapäevane uriin. Kartsinoidsündroomiga patsiendid eritavad tavaliselt rohkem kui 25 mg 5-HIAA-d päevas.

- visualiseerimise uuringud.

Nii primaarsete kahjustuste kui ka metastaaside lokaliseerimiseks on esialgne kuvamismeetod oktreoskan, kus märgistatud indium-111 somatostatiini analooge (oktreotiidi) kasutatakse stsintigraafias retseptorite ekspresseerivate kasvajate tuvastamiseks somatostatiin. Keskmine avastamissagedus oktreoscaniga on umbes 89%, erinevalt teistest pildistamismeetoditest, nagu kompuutertomograafia (CT) ja MRI, tuvastamise määr umbes 80%. Gallium-68-ga märgistatud somatostatiini analoogid, näiteks 68Ga-DOTA-oktreotaat (DOTATATE), mis on tehtud PET / CT-skanneriga, on tavalisest oktreoskaanist paremad.

Tavaliselt näitavad CT-skaneeringud ämblikulaar- / krabilaadseid muutusi mesenteris, mis on tingitud serotoniini vabanemisest põhjustatud fibroosist. PET / CT koos 18F-FDG-ga, mis mõõdab suurenenud glükoosi metabolismi, võib samuti aidata lokaliseerida kartsinoidkahjustusi või hinnata metastaase. Kromograniin A ja trombotsüütide serotoniin on kõrgenenud.

Transtorakaalne ehhokardiogramm näitab klapi paksenemist ja klapi liikuvuse vähenemist. Südame MRI on kasulik vatsakeste anatoomia ja funktsiooni näitamiseks.

- kasvaja lokaliseerimine.

Kasvaja lokaliseerimine võib olla äärmiselt keeruline. Baariumi neelamine ja sellele järgnev soolte uurimine võivad mõnikord näidata turset. Hiljuti on kasvaja lokaliseerimiseks kasutatud kapsli video -endoskoopiat. Laparotoomia on sageli lõplik viis kasvaja lokaliseerimiseks. Oktreoskaan on veel üks kasvaja lokaliseerimise vorm. Indium-111 süstitakse veeni, kus kasvajad võtavad indium-111 radionukliidi ja muutuvad skanneril nähtavaks. Ainult kasvajad omastavad somatostatiini ainet indium-111, mis muudab skaneerimise efektiivseks.

Ravi

Kartsinoidsündroomi jaoks on erinevaid ravimeetodeid, mis hõlmavad somatostatiini analooge, terapeutilist ravi, mille eesmärk on maks, kirurgiline eemaldamine madala astme neuroendokriinsete kasvajate varases staadiumis ja keemiaravi halvasti diferentseerunud neuroendokriinsete või refraktaarsete kasvajate raviks kartsinoidsündroom.

Operatsioonil on oluline roll metastaasidega või ilma kartsinoidsündroomi ravis. Võimaluse korral kaaluge alati esmase kasvaja kirurgilist resektsiooni, samuti sõlmede ja maksa metastaase, et vähendada kasvaja koormust.

- Meditsiiniline juhtimine.

Meditsiiniliseks raviks on saadaval kaks somatostatiini analoogi: oktreotiid ja lanreotiid. Somatostatiin on aminohappe peptiid, mis on inhibeeriv hormoon, mida sünteesivad kogu seedetraktis paiknevad parakriinsed rakud. See pärsib enamiku endokriinsete hormoonide vabanemist seedetraktist. Umbes 80% neuroendokriinsetest kasvajatest on somatostatiini retseptorid. Somatostatiini analoogi kasutamine pärsib biogeensete amiinide vabanemist, mille tulemuseks on selliste sümptomite nagu kuumahood ja kõhulahtisus.

Oktreotiid on saadaval lühitoimelise subkutaanse süstena, samuti depoos intramuskulaarseks süstimiseks (Sandostatin® LAR), mida võib manustada kord kuus. Patsiendid peaksid alustama 20–30 mg IM -ga iga nelja nädala järel ja võib -olla tuleb annust järk -järgult suurendada. Lühitoimelist oktreotiidi võib kasutada raskete või tulekindlate sümptomitega patsientidel.

Lanreotiid on pika toimeajaga ravim (depoo somatuliin), mida manustatakse annuses 60–120 mg iga nelja nädala tagant. Sellel on sama tugevus kui oktreotiidil.

Mõlemad somatostatiini analoogid leevendavad sümptomeid 50–70% patsientidest ja biokeemilisi reaktsioone 40–60% patsientidest. Paljud uuringud on näidanud, et oktreotiid ja lanreotiid pärsivad ka kasvajarakkude proliferatsiooni.

Somatostatiini analoogidega seotud kõige sagedasemad kõrvaltoimed on iiveldus, puhitus ja steatorröa, mis on põhjustatud pankrease malabsorptsioonist. Pankrease ensüümipreparaadid aitavad tavaliselt leevendada ebasoodsaid sümptomeid. Vähenenud motoorsete oskuste ja kokkutõmbumise tõttu sapipõis somatostatiini pärssiva toime tõttu on patsientidel sapiteede tekkimise oht ja sapikivid.

- Kirurgia.

Patsientidel, kellel on varases staadiumis diagnoositud kartsinoidsündroomiga bronhide neuroendokriinsed kasvajad, viib kasvaja kirurgiline resektsioon kartsinoidsündroomi täieliku paranemiseni. Patsientidel, kellel on kirurgiliselt eemaldatavad maksametastaasid, kirurgiline resektsioon või osaline hepatektoomia, sümptomid paranevad. On teatatud, et patsientidel, kellel on raske kasvajakoormus ja ulatuslikult metastaatiline haigus palliatiivne tsütoreduktiivne operatsioon või kasvaja eemaldamise operatsioon parandab sümptomeid, haigestumust ja suremus. Kirurgilise sekkumise vältimiseks võib operatsiooni ajal soovitada ka selektiivset koletsüstektoomiat sapiteede ladestumist ja sapikivide teket, mis võivad tekkida analoogravi korral somatostatiin. Mao ja pärasoole varajaste neuroendokriinsete kasvajate (alla 1 cm) endoskoopiline resektsioon võib viia täieliku taastumiseni kartsinoidsündroomist.

Neuroendokriinsete südamekasvajatega patsientidel, kellel on raske trikuspidaalne regurgitatsioon, võib trikuspidaalklapi asendamine vähendada suremust.

Patsient, kes ei ole operatsiooni kandidaat, kuid kellel on kõrgem kasvajakoormus, eriti maksa metastaaside korral, transarteriaalne kemoemboolia.

- Tulekindlad sümptomid.

Tulekindlate sümptomitega patsiendile on saadaval järgmised ravivõimalused:

1. Lühitoimelise oktreotiidi lisaannused või oktreotiidi või lanreotiidi sagedasemad depooannused (iga nelja nädala asemel iga kolme nädala järel).
2. Telotristaat: suukaudne trüptofaanhüdroksülaasi inhibiitor, mis on hiljuti heaks kiidetud kartsinoidsündroomi raviks, kasutamiseks koos somatostatiini analoogidega kõhulahtisuse tõrjeks. See on ette nähtud annuses 250 mg 3 korda päevas koos toiduga.
3. Interferoon: alfa-interferooni võib kasutada patsiendil, kes ei reageeri somatostatiini analoogile. Interferoon peatab rakutsükli kasvajarakkudes, stimuleerib T -rakke ja pärsib kasvajarakkude angiogeneesi, mille tulemuseks on kasvaja nekroos.
4. Kõhulahtisusevastased ravimid nagu loperamiid, lomotiil, kolestüramiin (eriti neile, kellel on sooleoperatsioon).
5. Süsteemne teraapia. Kõige tavalisem kartsinoidsündroomi puhul kasutatav tsütotoksiline keemiaravi on everoliimus, mis on mTOR inhibiitor. On näidatud, et everoliimus parandab sümptomeid, suurendades 5-HIAA kliirensit, kuid uuringud ei ole näidanud haigusvaba elulemuse paranemist.
6. Radioligandravi peptiidiretseptoritega sihtkiirguse edastamiseks kasvajatesse, mis ekspresseerivad somatostatiini retseptorit.

- Kartsinoidikriisi ennetamine ja ravi.

Kartsinoidikriis: Kartsinoidsündroomiga patsientidel võib tekkida tõsine hemodünaamiline ebastabiilsus, mis on tingitud püsivatest hüpereemia rasketest ägedatest rünnakutest koos bronhospasmi ja hüpotensiooniga. Tegurid, mis võivad vallandada kartsinoidikriisi, on rahustid, anesteetikumid, katehhoolamiinid, operatsioon ja kasvaja nekroos. See on tingitud suure hulga vasoaktiivsete ühendite äkilisest vabanemisest.

Kõigil metastaasidega patsientidel tuleb määrata igapäevane 5-HIAA tase uriinis. Suurenemisega tuleb oktreotiidi määrata profülaktiliselt. Toimivate kasvajate või maksa metastaasidega patsientidel on kartsinoidikriisi vältimiseks kohustuslik oktreotiidi manustamine enne operatsiooni 300... 500 μg IM /. Operatsiooni ajal võib olla vajalik täiendav annustamine. Vältida tuleks adrenergilisi vererõhku reguleerivaid aineid, millel võib olla paradoksaalne toime.

Kui tekib kartsinoidikriis, tuleb oktreotiidi 500–1000 mcg intravenoosselt manustada boolusena, millele järgneb pidev infusioon annuses 50–200 mcg tunnis. Intraoperatiivse hüpotensiooni korral tuleks vältida kaltsiumi ja katehhoolamiinide kasutamist, kuna need kahjustavad vahendajate vabanemist kasvajast.

- Ehhokardiogrammi soovitused.

Patsiendid, kelle seerumi serotoniini / 5-HIAA sisaldus uriinis on märkimisväärselt tõusnud (üle viie korra üle normi ülemise piiri), sümptomid ja kartsinoidsete südamehaiguste sümptomid või kui plaanitakse suurt operatsiooni, tuleb see teha ehhokardiogramm.

Prognoos

Prognoos on patsienditi erinev. See varieerub lokaliseeritud haiguse 95% 5-aastasest elulemusest kuni 80% 5-aastase elulemuseni maksa metastaasidega patsientidel. Keskmine elulemus alates oktreotiidravi algusest on pikenenud umbes 12 aastani.