Syndrome de Lee (Leia): qu'est-ce que c'est, symptômes, traitement, pronostic

Qu'est-ce que le syndrome de Leigh ?

syndrome de Lee (syndrome de Leigh) Est une maladie neurométabolique génétique rare. Elle se caractérise par une dégénérescence du système nerveux central (c'est-à-dire le cerveau, la moelle épinière et le nerf optique). Les symptômes du syndrome de Lee commencent généralement entre trois mois et deux ans, mais chez certains patients, les signes et les symptômes n'apparaissent que plusieurs années plus tard.

Les symptômes sont associés à une détérioration neurologique progressive et peuvent inclure la perte de motricité acquise, perte d'appétit, vomissements, irritabilité et/ou convulsion activité. À mesure que le syndrome de Leigh progresse, les symptômes peuvent également inclure une faiblesse généralisée, une absence tonus musculaire (hypotension) et épisodes d'acidose lactique, pouvant entraîner une insuffisance respiratoire et rénale les fonctions.

Le syndrome de Leigh peut être causé par plusieurs anomalies enzymatiques génétiquement déterminées, décrites à l'origine il y a plus de 60 ans. La plupart des personnes atteintes du syndrome de Lee ont des défauts dans la production d'énergie mitochondriale, comme une déficience en une enzyme du complexe de la chaîne respiratoire mitochondriale ou un complexe pyruvate déshydrogénase. Dans la plupart des cas, le syndrome de Lee est hérité de manière autosomique récessive. Cependant, l'hérédité récessive et maternelle liée à l'X due à une mutation de l'ADN mitochondrial sont des voies de transmission supplémentaires.

Signes et symptômes

Les symptômes du syndrome de Lee classique (encéphalopathie nécrosante infantile), un trouble neurologique rapidement progressif, commencent généralement entre 3 mois et 2 ans. Chez la plupart des enfants, le premier signe perceptible est la perte des habiletés motrices précédemment acquises. Lorsque la maladie a un début précoce (c'est-à-dire 3 mois), la perte de contrôle de la tête et une mauvaise capacité de succion peuvent être les premiers symptômes visibles. Il peut s'accompagner d'une profonde perte d'appétit, vomissements intermittents, irritabilité, pleurs constants et convulsions possibles. Des retards dans l'atteinte des jalons peuvent également se produire. Les enfants atteints peuvent ne pas grandir et prendre du poids au rythme attendu (retard de développement).

Si le syndrome de Lee apparaît plus tard dans l'enfance (par exemple, après 24 mois), l'enfant peut avoir des difficultés avec la formulation de mots (dysarthrie) et la coordination de mouvements volontaires comme la marche ou la course (ataxie). Les compétences intellectuelles précédemment acquises peuvent diminuer et des déficiences intellectuelles peuvent également survenir.

La détérioration neurologique progressive associée au syndrome de Leigh est caractérisée par une variété de symptômes, notamment :

• faiblesse généralisée;
• manque de tonus musculaire (hypotension);
• maladresse;
• tremblement;
• spasmes musculaires (spasticité) qui entraînent des mouvements des jambes lents et raides et/ou un manque de réflexes tendineux

Le développement neurologique ultérieur est retardé.

Des épisodes d'acidose lactique, caractérisés par des taux anormalement élevés d'acide lactique dans le sang, le cerveau et d'autres tissus corporels, peuvent survenir. Périodiquement, le niveau de dioxyde de carbone dans le sang peut également être anormalement élevé (hypercapnie). L'acidose lactique et l'hypercapnie peuvent entraîner une régression psychomotrice et des problèmes respiratoires, cardiaques ou rénaux.

Les enfants atteints du syndrome de Lee ont généralement des problèmes respiratoires, y compris l'arrêt temporaire de la respiration spontanée (apnée), respiration difficile (dyspnée), une respiration anormalement rapide (hyperventilation) et/ou une respiration de Cheyne-Stokes anormale. Certains enfants peuvent également avoir des difficultés à avaler (dysphagie). Les problèmes de vision peuvent inclure des mouvements oculaires anormalement rapides (nystagmus), élèves paresseux, strabisme, paralysie de certains muscles oculaires (ophtalmoplégie), détérioration des nerfs des yeux (atrophie visuelle) et/ou déficience visuelle conduisant à la cécité.

Le syndrome de Lee peut également affecter le cœur. Certains enfants atteints de ce trouble peuvent présenter une hypertrophie cardiaque anormale (hypertrophie cardiomyopathie) et la prolifération de la membrane fibreuse qui sépare les différentes cavités cardiaques (hypertrophie septale asymétrique). Au fil du temps, un trouble peut se développer qui affecte les nerfs en dehors du système nerveux central (neuropathie périphérique), provoquant une faiblesse progressive des bras et des jambes.

Les symptômes de la forme infantile liée à l'X du syndrome de Leigh sont similaires à ceux du syndrome de Leigh classique. Les symptômes du syndrome de Lee chez l'adulte (encéphalomyélopathie nécrosante subaiguë), une forme très rare de la maladie, commencent généralement à l'adolescence ou au début de l'âge adulte. Les symptômes initiaux sont généralement liés à la vision et peuvent inclure des anomalies telles qu'un champ visuel central flou (scotome central), daltonisme et/ou perte de vision progressive due à une dégénérescence du nerf optique (optique bilatérale atrophie). Dans cette forme de trouble, les problèmes neurologiques associés à la maladie progressent lentement. Vers 50 ans, il devient plus difficile pour les personnes malades de coordonner leurs mouvements volontaires (ataxie).

Des symptômes tardifs supplémentaires peuvent inclure une paralysie partielle et des mouvements musculaires involontaires (parésie spastique), spasmes musculaires soudains (contractions cloniques), tonico-clonique généralisé convulsions et/ou démence divers degrés de gravité.

Causes

Plusieurs types différents de défauts métaboliques génétiquement déterminés peuvent conduire au syndrome de Lee. La condition peut être causée par une déficience d'une ou plusieurs enzymes différentes (par exemple, des enzymes de la chaîne respiratoire mitochondriale ou des composants enzymatiques du complexe pyruvate déshydrogénase). Ces déficiences enzymatiques sont causées par des changements (mutations) dans l'un des différents gènes de la maladie (hétérogénéité génétique). Ces mutations peuvent être héritées comme un trait récessif autosomique, un trait récessif lié à l'X ou comme une mutation trouvée dans l'ADN mitochondrial. Dans certains cas de syndrome de Leigh, la cause génétique ne peut pas être identifiée.

L'information génétique est contenue dans deux types d'ADN: L'ADN nucléaire (ADNn) est contenu dans le noyau cellulaire et est hérité des deux parents biologiques. L'ADN mitochondrial (ADNmt) se trouve dans les mitochondries des cellules et est hérité exclusivement de la mère du bébé. Les maladies génétiques causées par des mutations de l'ADNn (modifications du matériel génétique) sont déterminées par deux gènes, l'un du père et l'autre de la mère. Les troubles génétiques récessifs surviennent lorsqu'une personne hérite du même gène anormal pour un trait de chaque parent. Si une personne reçoit un gène normal et un gène pour la maladie, la personne sera porteuse de la maladie, mais généralement asymptomatique. Le risque que deux parents porteurs transmettent tous deux le gène défectueux et donc infectent le bébé est de 25 % à chaque grossesse. Le risque d'avoir un enfant qui sera porteur, comme les parents, est de 50% à chaque grossesse. La chance pour un enfant de recevoir des gènes normaux des deux parents et d'être génétiquement normal pour ce trait particulier est de 25 %.

D'autres déficiences en enzymes basées sur l'ADNn (par exemple, NADH-CoQ et cytochrome c oxydase) sont également responsables de certains cas de syndrome de Lee autosomique récessif. Ces déficiences enzymatiques spécifiques ont été associées à plusieurs gènes différents. Par exemple, les mutations génétiques SURF1, situé sur le chromosome 9, provoque un syndrome de Leigh associé à un déficit en cytochrome c-oxydase. Tous ces divers défauts génétiques semblent avoir un effet commun sur le système nerveux central, entraînant une atteinte neurologique progressive.

La littérature médicale contient également des données sur la forme récessive du syndrome de Leigh liée au chromosome X de l'ADNn. Cette forme de la maladie a été associée à une anomalie génétique spécifique connue sous le nom de sous-unité alpha E1 du complexe pyruvate déshydrogénase situé sur le bras court (p) du chromosome X (Xp22.2-22.1). Les troubles récessifs liés à l'X sont des affections codées sur le chromosome X. Les femmes ont deux chromosomes X, tandis que les hommes ont un chromosome X et un chromosome Y. Par conséquent, chez les femmes, les signes de maladie sur le chromosome X peuvent être masqués par un gène normal sur l'autre chromosome X. Puisque les hommes n'ont qu'un seul chromosome X, s'ils héritent du gène d'une maladie présente sur X, il sera exprimé. Les hommes atteints de troubles liés à l'X transmettent le gène à toutes leurs filles, qui porteront la maladie, mais jamais à leurs fils. Les femmes porteuses d'un trouble lié à l'X ont un risque de 50 pour cent de transmettre la maladie de porteuse à leurs filles et de 50 pour cent de risque de transmettre la maladie à leurs fils.

Dans certains cas, le syndrome de Lee peut être hérité de la mère en tant que mutation trouvée dans l'ADN mitochondrial. Présentes par centaines ou par milliers dans pratiquement toutes les cellules du corps, les mitochondries régulent la production l'énergie cellulaire et portent les plans génétiques de ce processus dans leur propre ADN unique (ADNmt). Les spermatozoïdes sont transportés à partir de l'ADNmt du père. Cependant, au cours du processus de fécondation, l'ADNmt du père est perdu. En conséquence, tout l'ADNmt humain provient de la mère. La mère affectée transmettra les traits à tous ses enfants, mais seules les filles transmettront la ou les mutations à la génération suivante.

Les mutations génétiques présentes dans l'ADNmt peuvent être plus nombreuses que les copies de gènes normaux. Les symptômes peuvent ne pas apparaître jusqu'à ce que des mutations apparaissent dans un pourcentage important de mitochondries. La distribution inégale de l'ADNmt normal et mutant dans différents tissus du corps peut affecter différents système organique chez les personnes de la même famille et peut entraîner des symptômes différents chez les membres touchés de la même des familles.

Un défaut spécifique de l'ADNmt qui peut être responsable de certains cas de syndrome de Leigh (mtDNA nt 8993), associé à un gène appelé ATPase 6 (déficit du complexe V de la chaîne respiratoire mitochondriale [déficit ATPases]). Ces cas sont parfois appelés syndrome de Lee héréditaire ou syndrome de Leigh lié à l'ADNmt.

Certains chercheurs pensent que les cas de syndrome de Lee chez les adultes peuvent être hérités en tant que trait autosomique dominant en raison de mutations de l'ADNn. Les troubles génétiques dominants surviennent lorsqu'une seule copie d'un gène anormal est nécessaire pour qu'une maladie apparaisse. Étant donné que cette condition est associée à une mutation de l'ADNn, le gène anormal peut être hérité de l'un ou l'autre des parents ou peut être le résultat d'une nouvelle mutation de l'ADNn chez l'individu affecté. Le risque de transmettre le gène anormal du parent affecté à la progéniture est de 50 pour cent à chaque grossesse, quel que soit le sexe de l'enfant.

Populations affectées

La forme classique du syndrome de Lee se développe pendant la petite enfance (encéphalopathie nécrosante chez l'enfant) et débute généralement entre 3 mois et 2 ans. Cette forme de la maladie touche les hommes et les femmes en nombre égal.

Dans les cas de syndrome de Lee hérité en tant que trait récessif lié à l'X, les symptômes se développent généralement pendant la petite enfance. Cette forme de la maladie touche presque deux fois plus d'hommes que de femmes.

Dans de rares cas, le syndrome de Leigh peut débuter à la fin de l'adolescence ou au début de l'âge adulte (encéphalomyélopathie nécrosante subaiguë chez l'adulte). Dans ces cas, qui touchent deux fois plus d'hommes que de femmes, la maladie évolue plus lentement que la forme classique de la maladie.

Les chercheurs pensaient autrefois que la forme classique du syndrome de Lee représentait environ 80 pour cent des cas. Dans la littérature médicale, la prévalence du syndrome de Lee est estimée à 1 sur 36 000 à 40 000 naissances vivantes.

Troubles symptomatiques

Les symptômes des troubles suivants peuvent être similaires à ceux du syndrome de Lee. Les comparaisons peuvent être utiles pour le diagnostic différentiel :

• le syndrome de Wernicke et syndrome de Korsakoff Sont des troubles liés qui découlent souvent d'une carence en thiamine (vitamine b1). Le syndrome de Wernicke, également connu sous le nom d'encéphalopathie de Wernicke, est un trouble neurologique caractérisé par la triade clinique de confusion, incapacité à coordonner les mouvements volontaires (ataxie) et déficience visuelle œil. Le syndrome de Korsakoff est un trouble neurologique caractérisé par une perte de mémoire disproportionnée par rapport aux autres aspects mentaux. Lorsque ces deux troubles surviennent ensemble, le terme est utilisé Syndrome de Wernicke-Korsakoff. La plupart des cas surviennent chez les alcooliques. Certains chercheurs pensent que les syndromes de Wernicke et de Korsakoff sont des troubles distincts mais liés; d'autres pensent qu'il s'agit de stades différents du même trouble ou du même spectre de maladies. Le syndrome de Wernicke est considéré comme une phase aiguë avec une durée plus courte et des symptômes plus graves. Le syndrome de Korsakoff est considéré comme une phase chronique et est une maladie à long terme.
• La maladie de Batten Est une maladie génétique rare qui appartient à un groupe de troubles neurométaboliques dégénératifs progressifs connus sous le nom de céroïde lipofuscinose neuronale. Ces troubles ont certains symptômes similaires et diffèrent en partie par l'âge auquel ces symptômes apparaissent. La maladie de Batten est considérée comme une forme juvénile de céroïde lipofuscinose neuronale (NCL). Les LCS se caractérisent par une accumulation anormale de certaines substances grasses et granuleuses (c'est-à-dire des lipides pigmentés [lipopigments] céroïde et lipofuscine) dans les cellules nerveuses (neurones) du cerveau, ainsi que dans d'autres tissus du corps, ce qui peut conduire à détérioration progressive (atrophie) de certaines zones du cerveau, troubles neurologiques et autres symptômes caractéristiques, et signes physiques. Les symptômes de la maladie de Batten apparaissent généralement entre 5 et 15 ans, lorsque la perte de vision progressive se développe, épilepsie et dégénérescence neurologique progressive. Dans certains cas, les symptômes initiaux peuvent être plus vagues et inclure de la maladresse, des problèmes d'équilibre et des changements de comportement ou de personnalité. La maladie de Batten est héréditaire en tant que trait autosomique récessif et survient le plus souvent dans les familles d'origine nord-européenne ou scandinave.
• La maladie de Tay-Sachs Est une maladie neurodégénérative rare dans laquelle une déficience d'une enzyme (hexosaminidase A) entraîne accumulation excessive de certaines graisses (lipides) appelées gangliosides dans le cerveau et les nerfs cellules. Cette accumulation anormale de gangliosides entraîne un dysfonctionnement progressif du système nerveux central. Ce trouble fait référence à maladie de surcharge lysosomale. Les lysosomes sont les principales unités digestives des cellules. Les enzymes des lysosomes décomposent ou « digèrent » les nutriments, y compris certains glucides et graisses complexes. Les symptômes associés à la maladie de Tay-Sachs peuvent inclure une réaction de sursaut exagérée aux bruits soudains, léthargie, perte des compétences acquises précédemment (c'est-à-dire régression psychomotrice) et tonus musculaire sévèrement réduit (hypotension). Au fur et à mesure que la maladie progresse, les nourrissons et les enfants touchés peuvent développer des taches rouge cerise dans la couche intermédiaire des yeux, une perte progressive de la vision et une surdité, augmentation de la raideur musculaire et limitation des mouvements, paralysie possible, perturbations électriques incontrôlées dans le cerveau (épilepsie) et altération des processus cognitifs (démence). La forme classique de la maladie de Tay-Sachs survient pendant la petite enfance; la forme adulte (maladie de Tay-Sachs à début tardif) peut survenir à tout moment de l'adolescence au milieu de la trentaine. La maladie de Tay-Sachs se transmet sur le mode autosomique récessif.
• Syndrome de neuropathie, ataxie et rétinite pigmentaire est une maladie génétique rare. Elle se caractérise par des maladies nerveuses affectant les nerfs en dehors du système nerveux central (neuropathie périphérique), une altération la capacité de coordonner les mouvements volontaires (ataxie), une affection oculaire connue sous le nom de rétinite pigmentaire (RP) et de nombreux anomalies supplémentaires. La MP est un terme général désignant un groupe de déficiences visuelles qui provoquent une dégénérescence progressive de la membrane qui tapisse l'œil (rétine), entraînant une altération de la vision. Les symptômes spécifiques du syndrome chez chaque personne varient considérablement d'un cas à l'autre. La maladie est une maladie mitochondriale héréditaire maternelle. Le syndrome est causé par une mutation spécifique affectant un gène mitochondrial connu sous le nom de gène ATPase 6. Cette mutation peut également provoquer un sous-type spécifique du syndrome de Lee.

Diagnostique

Le diagnostic du syndrome de Leigh peut être confirmé par une évaluation clinique minutieuse et une variété de tests spécialisés, en particulier des techniques d'imagerie avancées. Les scintigraphies cérébrales utilisant l'imagerie par résonance magnétique (IRM) ou la tomodensitométrie (TDM) peuvent identifier les zones anormales dans des parties spécifiques du cerveau (c'est-à-dire les noyaux gris centraux, le tronc cérébral et les séromes substance). L'IRM utilise un champ magnétique et des ondes radio pour produire des images en coupe transversale d'organes et de tissus individuels dans le corps. Au cours d'une tomodensitométrie, un ordinateur et une radiographie sont utilisés pour créer un film montrant des images en coupe transversale de structures tissulaires spécifiques. Des kystes petits ou grands peuvent être trouvés dans le cortex cérébral.

Les tests de laboratoire peuvent détecter des niveaux élevés de déchets acides dans le sang (acidose lactique), ainsi que des niveaux élevés de pyruvate et d'alanine. La glycémie (glucose) peut être légèrement inférieure à la normale. L'enzyme pyruvate carboxylase peut être absente dans le foie et un inhibiteur de la production de diphosphate de thiamine peut être présent dans le sang et l'urine des patients. Certains enfants atteints du syndrome de Lee peuvent présenter un déficit en enzymes du complexe pyruvate déshydrogénase ou de la cytochrome c oxydase.

Traitements standards

Il n'existe aucun traitement éprouvé pour aucun type de syndrome de Lee. Les recommandations de traitement sont basées principalement sur des études ouvertes, des rapports de cas et des observations personnelles. Le traitement du syndrome de Lee se concentre sur les symptômes spécifiques que chaque personne éprouve. Le traitement peut nécessiter les efforts coordonnés d'une équipe de spécialistes. Pédiatres, cardiologues, neurologues, professionnels de l'évaluation et du traitement de l'audition (audiologistes), ophtalmologistes et d'autres prestataires de soins de santé peuvent avoir besoin d'une planification systématique et complète pour un traitement efficace enfant.

Le traitement le plus courant du syndrome de Leigh est l'administration de thiamine (vitamine B1) ou de ses dérivés. Certaines personnes atteintes de ce trouble peuvent ressentir une amélioration symptomatique temporaire et un léger ralentissement de la progression de la maladie. Pour les patients atteints du syndrome de Lee qui ont également une déficience du complexe enzymatique pyruvate déshydrogénase, un régime riche en graisses et pauvre en les glucides.

Prévision

Le pronostic du syndrome de Lee est sombre, l'espérance de vie de la plupart des patients est faible, pouvant aller jusqu'à plusieurs années.