Phénylcétonurie: qu'est-ce que c'est, causes, symptômes, traitement, pronostic

Quoi phénylcétonurie?

Phénylcétonurie (abr. PCU), moins connu sous le nom déficit en phénylalanine hydroxylaseest l'erreur congénitale la plus courante dans le métabolisme des acides aminés. Pour plus de commodité, l'article utilisera les termes phénylcétonurie. Le résultat est une déficience de l'enzyme phénylalanine hydroxylase (PAH) qui réduit la capacité du corps à métaboliser l'acide aminé essentiel phénylalanine. Cela conduit à une accumulation de phénylalanine dans les fluides corporels. Des niveaux élevés de phénylalanine affectent négativement la fonction cognitive, et les personnes atteintes de PCU classique sont presque ont toujours un retard mental à moins que les niveaux ne soient contrôlés par des mesures diététiques ou pharmacologiques traitement.

Signes et symptômes

Les bébés atteints de phénylcétonurie semblent généralement normaux à la naissance. Avec une évaluation précoce et un traitement diététique, les personnes touchées peuvent ne jamais présenter de symptômes de PCU. Cependant, les nourrissons non traités atteints de phénylcétonurie qui ne sont pas diagnostiqués dans les premiers jours de la vie peuvent être faibles et malnutris. D'autres symptômes de la PCU peuvent inclure des vomissements, de l'irritabilité et/ou une éruption cutanée rouge avec des boutons mineurs. Le retard de développement peut être évident à l'âge de plusieurs mois. Le QI moyen (quotient intellectuel) des enfants non traités est généralement inférieur à 50. Le retard mental dans la PCU est le résultat direct des niveaux élevés de phénylalanine dans le cerveau, qui provoquent la destruction de la couche graisseuse (myéline) des fibres nerveuses individuelles. Il peut aussi appeler

dépression en raison de la diminution des niveaux de dopamine et de sérotonine (neurotransmetteurs) dans le cerveau.

Les nourrissons non traités atteints de phénylcétonurie ont généralement les yeux, la peau et les cheveux inhabituellement clairs en raison des niveaux élevés de phénylalanine, qui interfèrent avec la production de mélanine, une substance qui provoque la pigmentation. Ils peuvent également avoir une odeur corporelle de moisi ou "musquée" causée par l'acide phénylacétique dans leur urine ou leur sueur.

Certains patients atteints de PCU non traités présentent des symptômes neurologiques, notamment :

• épilepsie;
• rigidité musculaire;
• hyperréflexie;
• tremblement.

Les femmes non traitées atteintes de phénylcétonurie qui tombent enceintes présentent un risque élevé de fausse couche ou de problèmes de croissance fœtale (retard de croissance intra-utérin). Les enfants de femmes atteintes de PCU non traitée peuvent avoir une tête anormalement petite (microcéphalie), des malformations cardiaques congénitales, des anomalies du développement ou des anomalies faciales. Il existe une relation étroite entre la gravité de ces symptômes et les taux élevés de phénylalanine de la mère. Par conséquent, toutes les femmes atteintes de PCU qui arrêtent le traitement doivent reprendre le traitement avant conception et la poursuivre tout au long de la grossesse sous le contrôle de la génétique métabolique et nutritionniste.

Causes

La PCU est une maladie autosomique récessive causée par des mutations du gène de la phénylalanine hydroxylase (gène PÉDÉ, ing. HAP)qui exprime la phénylalanine hydroxylase. Ce gène est situé en 12q23.2, occupe environ 171 kb. et contient 13 exons. Plus de 500 mutations différentes du gène ont été identifiées HAP.

Gène HAP démontre une grande variabilité allélique, et des mutations pathogènes ont été décrites dans les 13 exons du gène HAP et sa zone de flanc. Les mutations peuvent être de divers types, y compris des mutations faux-sens (62% des allèles HAP), petites ou grandes délétions (13 %), défauts d'épissage (11 %), polymorphismes silencieux (6 %), mutations sans signification (5 %) et insertions (2 %).

Trois gènes associés à des défauts de synthèse de la bioptérine sont situés en 11q22.3-23.3, 10q22 et 2p13, et le gène des défauts de recyclage de la bioptérine est situé en 4p15.1-16.1.

La PCU démontre une hétérogénéité génotypique prononcée à la fois au sein des populations et entre les différentes populations. Il existe une large corrélation génotype-phénotype (allèles qui ont tendance à être sévères et allèles qui ont tendance à être faible), mais les personnes non apparentées avec des mutations identiques ont un certain degré de variabilité dans la tolérance à phénylalanine.

Populations affectées

- Statistiques internationales.

Des taux d'incidence élevés ont été signalés aux États-Unis (environ 4 cas pour 100 000 personnes), en Turquie (environ 1 cas pour 2600 naissances), chez les Juifs population du Yémen (1/5300), Ecosse (1/5300), Estonie (1/8090), Hongrie (1/11000), Danemark (1/12 000), France (1/13 500), Grande-Bretagne (1 /14 300), Norvège (1 / 14 500), Chine (1 / 17 000), Italie (1 / 17 000), Canada (1 / 20 000), État du Minas Gerais au Brésil (1 / 20 000) et ex-Yougoslavie (1 / 25 042). De faibles taux d'incidence ont été rapportés en Finlande (<1/100 000) et au Japon (1/125,000).

- Les données démographiques liées à l'âge, le sexe et la race.

La phénylcétonurie est le plus souvent diagnostiquée chez les nouveau-nés dans le cadre des programmes de dépistage néonatal (dépistage de masse des nouveau-nés). La PCU doit être envisagée à tout âge chez une personne présentant un retard de développement ou une déficience intellectuelle, car les nourrissons sont rarement manqués par les programmes de dépistage néonatal.

Les prédilections sexuelles ne sont pas connues. Les femmes atteintes de phénylcétonurie devraient limiter leur taux de phénylalanine pendant la grossesse pour éviter des malformations congénitales et un retard mental chez leurs bébés. L'absence de traitement de la PCU pendant la grossesse peut entraîner le développement du syndrome de phénylcétonurie chez la mère, ce qui peut à des degrés divers pour provoquer des malformations cardiaques congénitales, des malformations cérébrales, une microcéphalie et des déficiences intellectuelles.

Partout dans le monde, la PCU est plus fréquente chez les Blancs et les Asiatiques.

Diagnostique

Le dépistage de la PCU comprend les éléments suivants :

• Détermination des taux de phénylalanine: analyse standard des acides aminés réalisée par chromatographie échangeuse d'ions ou spectrométrie de masse en tandem.
• Test de Guthrie comme test d'inhibition bactérienne: précédemment utilisé mais maintenant remplacé par la spectrométrie de masse en tandem.
• Les tests moléculaires ne sont généralement pas nécessaires pour diagnostiquer la PCU. Cependant, une corrélation génotype-phénotype limitée a été décrite. De plus, des tests moléculaires sont nécessaires pour le diagnostic prénatal.

- Recherche visuelle.

Les examens d'imagerie par résonance magnétique (IRM) du crâne peuvent être indiqués pour les personnes âgées qui ont abandonné le régime utilisé pour le traitement phénylcétonurie, et sont déficients dans la fonction motrice ou cognitive, ou dans les cas où il y a des troubles comportementaux, cognitifs ou mentaux Problèmes. L'exposition à long terme à des niveaux élevés de phénylalanine s'est avérée préjudiciable à l'intégrité de la substance blanche. En termes de perte de volume, les structures cérébrales les plus gravement touchées sont le cerveau, le corps calleux, l'hippocampe et les ponts.

Traitements standards

L'objectif du traitement de la phénylcétonurie est de maintenir les taux plasmatiques de phénylalanine entre 120 et 360 µmol / L (2 à 6 mg / dL). Ceci est généralement réalisé grâce à un régime alimentaire soigneusement planifié et contrôlé. Il faut veiller à limiter l'apport de phénylalanine par l'enfant car il s'agit d'un acide aminé essentiel. Un régime alimentaire bien suivi peut prévenir le retard mental ainsi que les problèmes neurologiques, comportementaux et dermatologiques. Le traitement doit être commencé à un très jeune âge, sinon un certain degré de retard mental peut être attendu. Cependant, même certains des enfants qui ont reçu un traitement tardif ont bien réussi. Des études ont montré à maintes reprises que les enfants atteints de PCU qui sont traités avec un faible teneur en phénylalanine avant l'âge de trois mois, se sentir bien, son QI en dans la plage normale.

Lorsque les personnes atteintes de phénylcétonurie perdent le contrôle de leur apport alimentaire en phénylalanine, des changements neurologiques se produisent généralement. Le QI peut baisser. D'autres problèmes qui peuvent apparaître et devenir graves après l'arrêt du régime comprennent des difficultés à l'école, des problèmes de comportement, des changements mauvaise humeur, mauvaise coordination œil-main, mauvaise mémoire, faibles capacités de résolution de problèmes, fatigue, tremblements, mauvaise concentration et dépression.

Après des années de controverse parmi les cliniciens, presque tout le monde s'accorde maintenant à dire que le régime doit être poursuivi. à l'infini et que les adultes atteints de PCU qui ont arrêté de suivre un régime dans l'enfance ou plus tard devraient revenir À elle. De nombreux jeunes ont repris leur régime et ont constaté une amélioration de la clarté mentale en raison de la baisse des taux de phénylalanine dans le sang.

Étant donné que la phénylalanine se trouve dans presque toutes les protéines naturelles, il est impossible de restreindre adéquatement le régime alimentaire en utilisant uniquement des produits naturels, sans compromettre la santé. Pour cette raison, les aliments de spécialité qui ne contiennent pas de phénylalanine sont bénéfiques. Les aliments riches en protéines tels que la viande, le lait, le poisson et le fromage ne sont généralement pas autorisés dans l'alimentation. Les aliments à faible teneur en protéines tels que les fruits, les légumes et certaines céréales sont autorisés en quantités limitées.

En 2007, Kuwan (chlorhydrate de saproptérine) a été approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis pour le traitement de la phénylcétonurie. Kuvan est une formulation pharmaceutique orale de BH4, un cofacteur naturel de l'enzyme PAH (eng. PAH), qui stimule l'activité de l'enzyme PAH résiduelle pour métaboliser la phénylalanine en tyrosine. Kuwan doit être utilisé en conjonction avec un régime pauvre en phénylalanine. Kuwan est fabriqué par BioMarin Pharmaceutical Inc.

En 2018, Palinsik (pegvaliasis) a été approuvé par la FDA pour les adultes atteints de PCU. Palinsik est une thérapie par injection enzymatique pour les patients qui ont une concentration incontrôlée de phénylalanine dans le sang pendant le traitement en cours. Palinsik est également fabriqué par BioMarin Pharmaceutical Inc.

Prévision

Le pronostic d'une intelligence normale est excellent si les patients suivent un régime pauvre en phénylalanine au cours du premier mois de vie sous surveillance étroite. Cependant, pour certains enfants, la scolarisation peut être légèrement altérée, notamment avec un mauvais contrôle nutritionnel.

Il existe une relation proportionnelle quantitative entre les taux sanguins de phénylalanine et le QI (quotient intellectuel) pour les patients atteints de PCU qui ont reçu un traitement précoce traitement, qui est évalué soit dans les années critiques de la petite enfance (0-12 ans) soit par un indice de contrôle alimentaire tout au long la vie. Une augmentation du niveau de phénylalanine de 100 µmol / L a entraîné une diminution du QI de 1,3 à 4,1 points.

Les patients atteints de PCU qui reçoivent un traitement précoce et continu peuvent avoir une qualité de vie normale et un mode de vie sain. Les patients bien traités devraient avoir un QI compris entre 5 et 8 points par rapport à leurs frères et sœurs en bonne santé.

La plupart des personnes atteintes de PCU non traitées ont un retard mental profond. Après la détection de la PCU, au cours des tests de routine des patients présentant une déficience intellectuelle à l'hôpital, 1% des cas de phénylcétonurie ont été détectés dans ce groupe.

Des troubles mentaux sont fréquemment rapportés chez les personnes atteintes de PCU, notamment l'anxiété, la dépression, les troubles de la personnalité et la psychose. Fait intéressant, les comorbidités psychiatriques étaient moins fréquentes chez les patients plus jeunes que chez les patients plus âgés atteints de phénylcétonurie. Les patients sous traitement par phénylcétonurie peuvent subir des changements subtils dans le travail, l'attention et le comportement, en particulier lorsque les niveaux de phénylalanine dépassent 360 μmol / L.