Amyotrophie spinale: qu'est-ce que c'est, traitement, médicaments, pronostic

Qu'est-ce que l'amyotrophie spinale?

Atrophie musculaire spinale (SMA) est un groupe de maladies héréditaires caractérisées par la perte de certaines cellules nerveuses de la moelle épinière appelées motoneurones ou cellules de la corne antérieure. Les motoneurones (c'est-à-dire les motoneurones) reçoivent des impulsions nerveuses transmises du cerveau à moelle épinière (tronc cérébral) et, à son tour, transmettent des impulsions au muscle par nerfs. La perte de motoneurones entraîne une faiblesse musculaire progressive et une atrophie (atrophie) des muscles les plus proches du tronc (muscles proximaux), tels que les épaules, les hanches et le dos. Ces muscles sont essentiels pour ramper, marcher, s'asseoir et contrôler la tête. Des types plus graves de SMA peuvent affecter les muscles impliqués dans la déglutition et la respiration. La SMA est subdivisée en sous-types en fonction de l'âge d'apparition et du maximum atteint. Les SMA de types 0, 1, 2, 3 et 4 sont hérités en tant que troubles génétiques autosomiques récessifs et sont associés à des anomalies (mutations) dans les gènes 

SMN1 et SMA2qui sont situés sur le chromosome 5.

Signes et symptômes

SMA type 0 - la forme la plus sévère de la maladie, caractérisée par une diminution de la mobilité fœtale, des anomalies articulaires, des difficultés à avaler et une insuffisance respiratoire.

​SMA type 1 - le type le plus courant d'amyotrophie spinale, ainsi qu'une forme sévère de la maladie. Les nourrissons atteints d'AS de type 1 présentent une faiblesse grave avant l'âge de 6 mois et ne s'assoient jamais seuls. Une faiblesse musculaire, un manque de développement moteur et un faible tonus musculaire sont les principales manifestations cliniques de l'AMS de type 1. Les nourrissons dont le pronostic est le plus sévère ont des problèmes de succion ou de déglutition. Certaines personnes ont une respiration diaphragmatique (abdominale) au cours des premiers mois de leur vie. La faiblesse musculaire se produit des deux côtés du corps; les muscles oculaires ne sont pas affectés. Les contractions de la langue sont fréquentes. L'intelligence est normale. La plupart des enfants malades meurent avant l'âge de deux ans, mais la survie peut dépendre du degré de fonction respiratoire.

Apparition de faiblesse chez les patients atteints de SMA type 2 généralement 6 à 12 mois. Les enfants malades peuvent s'asseoir seuls à un stade précoce de leur développement, mais ne peuvent même pas marcher 3 mètres seuls. Des tremblements sont presque toujours observés dans l'AMS de type 2 (tremblement) les doigts. Environ 70 % des personnes atteintes n'ont pas de réflexes tendineux profonds. Les personnes atteintes de SMA de type 2 ne peuvent généralement pas s'asseoir seules au milieu de l'adolescence ou plus tard.

Patients avec SMA type 3 (syndrome de Kugelberg-Welander) apprennent à marcher, mais tombent souvent et ont des difficultés à monter et descendre les escaliers à l'âge de 2 à 3 ans. Les jambes sont plus touchées que les bras. Le pronostic à long terme dépend du degré de fonction motrice atteint pendant l'enfance.

L'apparition d'une faiblesse musculaire chez les personnes SMA type 4 vient après 10 ans; ces patients sont généralement en soins ambulatoires jusqu'à 60 ans.

Les complications de la SMA comprennent :

• scoliose;
• contractures articulaires;
• pneumonie;
• troubles métaboliques tels que métaboliques sévères acidose et acidurie dicarboxylique.

Causes

L'atrophie musculaire spinale de tous types est héritée comme une maladie génétique autosomique récessive et est associée à des anomalies (mutations) dans les gènes SMN1 et SMA2 sur le chromosome 5 au locus chromosomique 5q11-q13. SMA1 considéré comme le principal gène responsable de la maladie. Environ 95 à 98 % des patients ont des délétions génétiques SMA1 et 2-5% ont des mutations spécifiques dans le gène SMA1qui conduisent à une diminution de la production de protéine SMN. Lorsque trois copies ou plus du gène sont également présentes SMA2, la maladie peut être plus bénigne.

Les maladies génétiques sont définies par une combinaison de gènes pour un trait spécifique qui se trouvent sur les chromosomes reçus du père et de la mère.

Les troubles génétiques récessifs surviennent lorsqu'une personne hérite du même gène anormal pour le même trait de chaque parent. Si une personne reçoit un gène normal et un gène de la maladie, elle sera porteuse de la maladie, mais généralement asymptomatique. Le risque pour deux parents porteurs de transmettre le gène défectueux et donc d'avoir un enfant malade est de 25 % à chaque grossesse. Le risque d'avoir un enfant qui sera porteur, comme les parents, est de 50% à chaque grossesse. La probabilité qu'un enfant reçoive des gènes normaux des deux parents et soit génétiquement normal pour ce trait est de 25 %. Le risque est le même pour les hommes et les femmes.

Populations affectées

L'incidence de la SMA est d'environ 1 sur 10 000 naissances vivantes.

Diagnostique

Un diagnostic de SMA est suspecté lorsque les symptômes sont présents et est confirmé par des tests génétiques moléculaires. Les tests de génétique moléculaire sont utilisés pour déterminer la présence d'une mutation dans un gène SMN1. Les types SMA 0, 1, 2, 3 et 4 sont causés par la perte partielle ou totale d'un gène SMN1, et environ 95% des patients atteints présenteront une délétion des deux copies d'une partie particulière (exon 7 ou exon 8) du gène. Environ 5% des personnes affectées auront une délétion de l'exon 7 dans une copie du gène SMN1 et une autre mutation dans une autre copie du gène SMN1. Les tests de génétique moléculaire peuvent également être utilisés pour déterminer le nombre de copies d'un gène SMN2.

Avant l'avènement des tests moléculaires, les études neurophysiologiques étaient utilisées pour le diagnostic et biopsie musculaire, mais ces tests sont rarement utilisés aujourd'hui, à moins qu'il n'y ait des problèmes de génétique moléculaire essai.

Traitements standards

- Nusinersen.

En décembre 2016, la Food and Drug Administration (FDA) La Food and Drug Administration (FDA) a approuvé le nusinersen (Spinraza), le premier médicament approuvé pour le traitement des enfants (y compris les nouveau-nés) et des adultes atteints d'amyotrophie spinale. Nusinersen est un oligonucléotide antisens développé pour le traitement de la SMA causée par des mutations sur le chromosome 5q qui entraînent une déficience de la protéine SMN. À l'aide de tests in vitro et d'études sur des modèles animaux transgéniques de SMA, il a été démontré que le nusinersen augmente l'incorporation de l'exon 7 dans les transcrits d'acide ribonucléique (ARNm) SMN2 et la production de protéines complètes SMN.

L'approbation de Nuusinersen était basée sur la recherche ENDEAR. L'étude ENDEAR (n = 121) est une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par simulation étude de phase 3 chez des patients à début infantile (le plus susceptible de développer le type 1) SMA. Dans une analyse intermédiaire planifiée, un plus grand pourcentage de nourrissons qui ont reçu du nusinersen ont obtenu une réponse motrice par rapport à ceux qui n'ont pas reçu de traitement (40 % contre 0 %; p <0,0001) selon Hammersmith Infant Neurological Examination (HINE). De plus, un plus petit pourcentage de patients sont décédés dans le groupe nusinersen (23 %) par rapport aux patients non traités (43 %).

Les données intermédiaires d'une autre étude de phase 3, CHERISH, ont inclus 126 patients non ambulatoires atteints d'une SMA d'apparition tardive (correspond au type 2), y compris les patients présentant des signes et symptômes d'apparition > 6 mois et 2 à 12 ans au moment de dépistage. Une analyse intermédiaire prédéfinie a montré une différence de 5,9 points (p = 0,0000002) à 15 mois entre les groupes de traitement (n = 84) et contrôle fictif (n = 42) tel que mesuré par l'échelle motrice fonctionnelle étendue de Hammersmith (HFMSE). De la ligne de base à 15 mois de traitement, les patients du groupe nusinersen ont obtenu une amélioration moyenne de 4,0 points sur HFMSE, tandis que les patients qui n'ont pas reçu de traitement ont diminué en moyenne de 1,9 points.

- Elle est complètement abeparvec.

Onsemnogen abeparvovec (Zolgensma) est une thérapie génique recombinante basée sur AAV9, conçu pour délivrer une copie d'un gène codant pour une protéine de neurone moteur de survie humaine (eng. Survie du motoneurone [SMN]). Il est indiqué pour la thérapie de remplacement génique chez les enfants de 2 ans et moins atteints d'amyotrophie spinale de type 1. (également appelée maladie de Werdnig-Hoffmann) qui ont une mutation biallélique dans le gène du motoneurone de survie 1 (SNM1).

L'approbation était basée sur l'étude de phase 3 en cours STR1VE et l'étude de phase 1 START terminée. Quinze patients atteints de SMA de type 1 ont reçu une dose unique de virus adéno-associé de sérotype 9 par voie intraveineuse portant l'ADN SMN complémentaire codant pour la protéine SMN manquante. Au moment du découpage des données, les 15 patients étaient vivants et sans complications à l'âge de 20 mois, contre un taux de survie de 8 % dans la cohorte historique. Dans la cohorte à dose élevée, une augmentation rapide par rapport à la ligne de base des scores CHOP INTEND après l'administration du gène avec une augmentation de 9,8 points après 1 mois et de 15,4 points après 3 mois par rapport à une diminution de cet indicateur dans la cohorte historique. Sur les 12 patients qui ont reçu la dose élevée, 11 se sont assis sans aide, 9 se sont retournés, 11 ont mangé et pouvaient parler de manière autonome, et 2 ont marché seuls.

Une analyse intermédiaire des données de l'essai de phase 3 STR1VE en cours a indiqué que 21 des 22 (95 %) patients étaient vivants et sans complications. L'âge médian était de 9,5 mois, avec 6 patients sur 7 (86 %) âgés de 0,5 mois et plus survivant sans aucune complication. Les résultats intermédiaires ont également montré une amélioration permanente des étapes motrices (par exemple, garder la tête droite, se retourner, s'asseoir sans soutien).

- Risdiplam.

Risdiplam (Eurydie) est un modificateur d'ARNm du motoneurone de survie 2 (SMN2) conçu pour traiter les mutations sur le chromosome 5q qui entraînent une déficience de la protéine SMN. Il est indiqué pour l'amyotrophie spinale, y compris les types 1, 2 et 3, chez les adultes et les enfants de 2 mois et plus. L'approbation a été confirmée par les résultats de plusieurs essais de phase 3 (FIREFISH, SUNFISH, JEWELFISH, RAINBOWFISH).

FIREFISH est un essai clinique pivot ouvert en deux parties chez les nourrissons âgés de 2 à 7 mois atteints d'AS de type 1. Les résultats ont montré que 41 % (7/17) des nourrissons ont atteint la capacité de s'asseoir sans soutien pendant au moins 5 secondes, et 90 % (19/21) sont restés en vie sans ventilation constante après 12 mois. Après un minimum de 23 mois de traitement et l'âge de 28 mois ou plus, 81 % (17/21) de tous les patients ont survécu sans ventilation artificielle constante.

L'étude SUNFISH était une étude clinique de base en double aveugle, contrôlée par placebo. une étude en deux parties chez les enfants et les jeunes adultes (âgés de 2 à 25 ans) atteints de SMA 2 ou 3 types. Il y avait une amélioration cliniquement significative et statistiquement significative de la fonction motrice chez les enfants et les adultes, telle que mesurée par le changement du score global MFM-32 par rapport à la ligne de base. Amélioration de la fonction motrice des membres supérieurs par rapport à la ligne de base, telle que mesurée par le module supérieur révisé des extrémités (RULM), un critère d'évaluation indépendant secondaire de l'étude de la fonction motrice, a également montré une valeur statistiquement significative amélioration.

JEWELFISH est une étude ouverte chez des patients atteints d'AS de type 1, 2 ou 3 âgés de 6 mois à 60 ans qui ont déjà reçu une thérapie SMA, une thérapie génique ou de l'olesoxim. L'étude a inclus 174 personnes.

RAINBOWFISH est une étude multicentrique ouverte en une étape dédiée à l'étude de l'efficacité, de l'innocuité, de la pharmacocinétique et de la pharmacodynamie risdiplama chez les nourrissons (~ n = 25) de la naissance à 6 semaines (à la première dose) atteints d'une SMA génétiquement diagnostiquée qui n'ont pas encore symptômes. Au moment d'écrire ces lignes, le recrutement est toujours en cours.

- Autres traitements.

Des études en laboratoire ont montré que des médicaments tels que l'acide valproïque, le phénylbutyrate, l'hydroxyurée et albutérol, augmente la transcription SMN, mais les essais cliniques n'ont pas montré d'amélioration significative de la progression maladies. Les études SMA CARNIVAL (parties 1 et 2) ont montré que l'acide valproïque et la L-carnitine sont inefficaces dans en ce qui concerne l'amélioration de la force ou de la fonctionnalité après 6 et 12 mois en ambulatoire et en général enfants. Des effets secondaires ont été rapportés chez 85 % des patients. La gabapentine, le riluzole et l'olésoxime ont été étudiés pour leurs propriétés neuroprotectrices putatives, mais sans bénéfices cliniques significatifs. Le traitement par créatine, phénylbutyrate, gabapentine, hormone de libération de la thyrotropine et hydroxyurée s'est également avéré inefficace.

Une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo chez des hommes atteints d'atrophie musculaire spinobulbaire génétiquement confirmée (maladie de Kennedy) avec le dutastéride oral (un inhibiteur de la 5-alpha réductase qui abaisse la dihydrotestostérone) n'a pas montré d'effets significatifs sur la faiblesse et le développement musculaire. L'échec de cette étude pour traiter l'amyotrophie spinale bulbaire peut être dû en partie à une puissance d'étude insuffisante et une période relativement courte pendant laquelle l'effet du traitement peut être mesuré avec précision en raison de la nature lentement progressive de ce maladies. Ces résultats suggèrent également que le rôle des androgènes dans l'atrophie musculaire spinale bulbaire est complexe.

Les soins de support doivent viser à améliorer la qualité de vie des patients et à minimiser le handicap, en particulier chez les patients à progression lente. Les objectifs sont de maximiser l'indépendance du patient et d'améliorer la qualité de vie à chaque étape de la maladie.

Le traitement des patients atteints d'amyotrophie spinale chez l'adulte est similaire au traitement de la sclérose latérale amyotrophique (SLA), sauf que le cours et la durée de vie avec l'amyotrophie spinale sont beaucoup plus longs.

Une approche interdisciplinaire est importante. Une fois le diagnostic posé, oxymétrie nocturne, tests de la fonction musculaire respiratoire, efficacité contre la toux, capacité vitale forcée (par ex. patients > 5 ans), étude de la déglutition vidéo, évaluation de la physiothérapie et de l'ergothérapie, évaluation des équipements auxiliaires et radiographie hanche / colonne vertébrale. Reconnaître un dysfonctionnement mandibulaire tel qu'une ouverture buccale limitée est un facteur important dans la prévention de l'aspiration.

Interventions telles que la kinésithérapie respiratoire, la toux assistée, ventilation non invasive de nuit (+/- jour) et fundoplicature de Nissen pour les patients non assis. Une sonde de gastrostomie est souvent réalisée en cas de diagnostic de SMA de type 1.

L'utilisation d'attelles, d'orthèses et d'orthèses pour la colonne vertébrale peut être adaptée individuellement à chaque patient. L'utilisation de fauteuils roulants doit être déterminée par le niveau de fatigue du patient lors de ses déplacements, ainsi que par la vitesse à laquelle il tombe.

Les femmes enceintes atteintes d'amyotrophie spinale n'ont pas un risque accru de fausse couche ou d'hypertension. Il y avait des taux plus élevés de césarienne (42,5%) et de naissance prématurée (29,4%). Environ un tiers des patientes ont signalé une aggravation des symptômes pendant la grossesse.

Un conseil génétique est recommandé pour les patients et leurs familles.

Prévision

En l'absence de traitement pharmacologique, l'état des patients atteints d'amyotrophie spinale s'aggrave avec le temps. Récemment, la survie a augmenté chez les patients atteints d'AMS sévère avec un soutien respiratoire et nutritionnel actif et régulier.

S'ils ne sont pas traités, la plupart des enfants diagnostiqués avec l'AS de type 0 et 1 n'atteignent pas l'âge de 4 ans car les problèmes respiratoires récurrents sont la principale cause de décès. Avec des soins appropriés, les cas plus légers de SMA de type 1 (qui représentent environ 10 % de tous les cas de SMA de type 1) survivent jusqu'à l'âge adulte. La survie à long terme dans l'AMS de type 1 est insuffisamment prouvée; cependant, les progrès récents de l'assistance respiratoire semblent avoir réduit la mortalité.

Dans la SMA de type 2 non traitée, la maladie progresse plus lentement et l'espérance de vie est réduite que dans la population en bonne santé. La mort survient souvent avant l'âge de 20 ans, bien que de nombreuses personnes atteintes d'AS survivent jusqu'à l'âge de leurs parents et grands-parents. La SMA de type 3 a une espérance de vie normale ou proche de la normale si les normes de soins sont respectées. L'AMS de type 4 chez l'adulte provoque généralement des troubles de la mobilité et n'affecte pas l'espérance de vie.