Maladie de Hippel-Lindau: qu'est-ce que c'est, symptômes, causes, traitement, pronostic

Qu'est-ce que la maladie de Hippel-Lindau ?

Maladie de Hippel-Lindau (ou alors syndrome de von Hippel-Lindau, ing. Von Hippel – maladie de Lindau — VHL) Est-ce une maladie génétique autosomique dominante résultant d'une délétion ou d'une mutation dans un gène VHL. Le syndrome de Hippel-Lindau touche 1 personne sur 36 000 (200 000 cas dans le monde) et 20 % des patients sont les premiers de la famille (c'est-à-dire une nouvelle mutation). L'âge médian d'apparition est de 26 ans et 97 % des personnes porteuses de la mutation génétique VHL présentent des symptômes à l'âge de 65 ans. La maladie de Hippel-Lindau affecte les hommes et les femmes et tous les groupes ethniques de manière égale et se produit dans toutes les régions du monde. Les patients atteints de la maladie peuvent développer des tumeurs et/ou des kystes dans dix parties du corps, y compris le cerveau, la colonne vertébrale, les yeux, les reins,

pancréas, glandes surrénales, oreille interne, appareil reproducteur, foie et poumons avec symptômes/complications ultérieurs :

• Hémangioblastome du cerveau/colonne vertébrale : mal de tête, ataxie, nystagmus, maux de dos, engourdissements, hoquet;
• Hémangioblastome rétinien: opacités flottantes - « mouches » dans les yeux, décollement de la rétine ;
• Tumeurs du sac endolymphatique : perte auditive acouphène (sonnerie /bruit dans les oreilles), vertiges;
• Kystes / tumeurs /cancer pancréas glandes :pancréatite (en raison de l'obstruction des voies biliaires), Diabète (en raison du blocage de l'administration d'insuline), irritabilité du système digestif, malabsorption intestinale, jaunisse;
• Phéochromocytome, paragangliome : hypertension artérielle (hypertension artérielle), crises de panique (ou postopératoire insuffisance surrénale);
• Kystes rénaux, carcinome à cellules rénales : maux de dos, hématurie, fatigue;
• Cystadénome (chez l'homme et la femme): douleur, rupture, saignement, torsion (possible cancer des ovaires)

La plupart de ces tumeurs sont bénignes, mais cela ne veut pas dire qu'elles sont inoffensives. En fait, les tumeurs bénignes du syndrome de Hippel-Lindau peuvent encore être très graves. À mesure qu'elles grossissent, ces tumeurs et leurs kystes associés peuvent exercer une pression accrue sur la structure qui les entoure. Cette pression peut provoquer des symptômes, notamment une douleur intense ou des complications encore plus graves.

La maladie de Hippel-Lindau est différente pour chaque patient, même au sein d'une même famille. Puisqu'il est impossible de prédire avec précision comment et quand chaque personne développera le trouble, il est très important de vérifier régulièrement les manifestations possibles du trouble tout au long de la vie de la personne.

Actuellement, il n'existe aucun traitement médicamenteux (pharmacologique); l'ablation chirurgicale est le traitement principal. L'approche d'épargne d'organes est la meilleure approche pour réduire les dommages irréparables tout en minimisant le prélèvement d'organes. Avec une surveillance attentive, une détection précoce et un traitement approprié, les effets les plus nocifs d'une mutation du gène VHL peuvent être considérablement réduits et, chez certaines personnes, complètement évités.

Parce que la maladie peut provoquer des tumeurs malignes, elle est considérée comme l'un des facteurs de risque génétiquement transmis pour le cancer familial. L'objectif est de trouver la tumeur à un stade précoce, de surveiller les signes de croissance tumorale et de retirer ou de guérir la tumeur avant qu'elle n'envahisse d'autres tissus. Les tumeurs bénignes peuvent également nécessiter un traitement ou une ablation si leur croissance provoque des symptômes.

Signes et symptômes

La maladie de Hippel-Lindau n'a pas un seul symptôme primaire. Cela est en partie dû au fait qu'il se produit dans plus d'un organe du corps. Le syndrome ne se produit pas toujours dans un groupe d'âge particulier. C'est une maladie héréditaire, mais ses manifestations peuvent varier considérablement d'une personne à l'autre, malgré la même mutation génétique. De plus, l'apparence et la gravité des lésions varient tellement d'une personne à l'autre que de nombreux membres d'une même famille peuvent n'avoir que quelques problèmes relativement inoffensifs, tandis que d'autres peuvent avoir de graves complications.

L'âge d'apparition varie d'une famille à l'autre et d'une personne à l'autre. Phéochromocytome (cancer des surrénales) est très fréquent dans certaines familles, tandis que le carcinome rénal à cellules claires ([tumeur du rein]) est plus fréquent dans d'autres familles.

Le symptôme le plus courant du syndrome de Hippel-Lindau est l'hémangioblastome. Ce sont des tumeurs bénignes du cerveau, de la moelle épinière et de la rétine. Les hémangioblastomes sont bénins. Dans le cerveau ou la moelle épinière, l'hémangioblastome peut parfois se trouver à l'intérieur d'un kyste ou d'un sac rempli de liquide. Les hémangioblastomes ou les kystes environnants peuvent exercer une pression sur un nerf ou un tissu cérébral et provoquer des symptômes tels que :

• maux de tête;
• problèmes d'équilibre lors de la marche;
• faiblesse des bras et des jambes.

Une hémorragie oculaire ou une fuite de liquide provenant d'hémangioblastomes peuvent interférer avec la vision. Une détection précoce, une observation oculaire rapprochée et un traitement rapide sont essentiels pour maintenir une vision saine.

Signes précoces de tumeurs glandes surrénales peut avoir une pression artérielle élevée, des attaques de panique ou transpiration abondante. Signes précoces de kystes et de tumeurs pancréas peut inclure des troubles digestifs tels que ballonnement ou altération de la fonction intestinale et vésicale. Certaines de ces tumeurs sont bénignes tandis que d'autres peuvent devenir cancéreuses.

Les tumeurs rénales et les kystes (carcinome rénal à cellules claires) peuvent entraîner une diminution de la fonction rénale, mais il n'y a généralement pas de symptômes aux premiers stades. Si la tumeur rénale n'est pas enlevée, les métastases se propageront lorsqu'elles atteindront environ 3 cm de diamètre.

La maladie de Hippel-Lindau peut également provoquer une tumeur bénigne de l'oreille interne appelée tumeur du sac endolymphatique. Si cette tumeur n'est pas enlevée, elle peut entraîner une perte auditive dans l'oreille affectée, ainsi qu'un déséquilibre. Les manifestations moins courantes du syndrome comprennent des tumeurs bénignes du tractus génital chez les hommes et les femmes. Cependant, ces tumeurs peuvent entraîner des problèmes de fécondation ou de grossesse.

Les tumeurs du foie et des poumons sont considérées comme inoffensives.

Causes

La maladie de Hippel-Lindau est une maladie autosomique dominante résultant d'une délétion ou d'une mutation d'un gène VHLsitué sur le bras court du chromosome 3. Chaque enfant d'une personne atteinte du syndrome a un risque de 50% d'hériter d'une copie altérée du gène. VHL.

Gène normal VHL agit comme un gène suppresseur de tumeur avec pour fonction d'empêcher la formation de tumeurs. Le gène agit comme un régulateur clé de la signalisation de l'hypoxie cellulaire grâce à son produit, la protéine VHL (pVHL). Le pVHL via le complexe HIF (facteur inductible par l'hypoxie) est indirectement responsable de l'augmentation des niveaux de facteurs de croissance, y compris le facteur endothélial vasculaire, le facteur de croissance dérivé des plaquettes et le facteur de croissance transformant alpha.

Dans le cas d'un gène non fonctionnel, par exemple dans la maladie de Hippel-Lindau, le complexe HIF n'est pas régulé. En conséquence, le niveau de divers facteurs de croissance augmente, ce qui contribue à la croissance des vaisseaux sanguins (angiogenèse) et à la formation de tumeurs. C'est le même processus que dans d'autres cancers plus courants tels que les cancers du rein, du sein, du pancréas et des surrénales.

Les chercheurs pensent qu'interférer avec l'activité du facteur de croissance et/ou du HIF sera un traitement efficace pour le syndrome de Hippel-Lindau et d'autres formes de cancer.

Populations affectées

La maladie est une maladie génétique héréditaire, mais 20% de tous les patients sont les premiers de la famille. L'incidence est de 1 sur 36 000 naissances, affectant également les hommes et les femmes, ainsi que tous les groupes ethniques, et se produit dans toutes les régions du monde.

Troubles associés

La maladie de Hippel-Lindau est une maladie complexe qui provoque la croissance de tumeurs dans 10 parties différentes du corps: les reins, glandes surrénales, pancréas, cerveau, colonne vertébrale, rétine, oreille interne, appareil reproducteur, foie et les poumons. En raison des dommages causés à de nombreux organes, les symptômes et les manifestations du syndrome coïncident avec un large éventail de maladies. Il s'agit notamment des éléments suivants :

• Reins: cancer du rein sporadique, syndrome de Burt-Hog-Dube, léiomyomatose héréditaire et carcinome à cellules rénales, complexe sclérose tubéreuse, excès de succinate déshydrogénase.
• Glande surrénale ou phéochromocytome : excès de succinate déshydrogénase, néoplasie endocrinienne multiple 2 types, types A et B (MEN2A et MEN2B).
• Oreille interne:la maladie de Ménière.
• Pancréas: cancer du pancréas.
• Rétine: les hémangioblastomes rétiniens sont uniques à la maladie de Hippel-Lindau. La présence d'hémangioblastome rétinien conduit à un diagnostic clinique de la maladie.
• Cerveau ou colonne vertébrale : les hémangioblastomes du cerveau ou de la moelle épinière sont différents des autres formes de tumeurs du cerveau ou de la moelle épinière et, par conséquent, leur diagnostic est considéré comme un critère d'analyse génétique VHL. Notez que les études d'autres types de tumeurs cérébrales ne sont pas pertinentes pour les hémangioblastomes de Hippel-Lindau.

Diagnostique

Quiconque a un parent atteint du syndrome de Hippel-Lindau et la plupart des personnes qui ont un frère ou une sœur atteint de la maladie ont 50% de chances de contracter la maladie. Quiconque a une tante, un oncle, un cousin, un grand-père ou une grand-mère souffrant d'un problème de santé peut également être à risque. La seule façon de savoir avec certitude si quelqu'un n'a pas de mutation génétique VHL Est un test ADN. Un diagnostic clinique peut également être posé lorsqu'une personne a une tumeur spécifique à une maladie.

Une fois le diagnostic de maladie de Hippel-Lindau posé, il est important de commencer un examen de suivi le plus tôt possible, avant l'apparition des symptômes. La plupart des tumeurs/kystes sont beaucoup plus faciles à traiter lorsqu'ils sont petits. Un certain nombre de complications possibles de la maladie de Hippel-Lindau ne présentent aucun symptôme tant que le problème n'a pas atteint un niveau critique. Le traitement ne peut que stopper les symptômes qui apparaissent; il n'est pas toujours possible d'annuler les modifications et de revenir à la normale.

Traitements standards

Il n'y a pas de recommandation de traitement unique. Les options de traitement ne peuvent être déterminées qu'en évaluant soigneusement la situation globale de chaque patient - symptômes, résultats des tests, études d'imagerie et état physique général. Les éléments suivants sont suggérés comme recommandations générales pour un éventuel traitement.

- Hémangioblastome du cerveau et de la moelle épinière.

Les symptômes associés aux hémangioblastomes du cerveau et de la moelle épinière dépendent de la localisation, de la taille de la tumeur et de la présence d'un œdème ou des kystes. Les lésions symptomatiques se développent plus rapidement que les lésions asymptomatiques. Les kystes provoquent souvent plus de symptômes que la tumeur elle-même. Une fois la lésion retirée, le kyste s'effondrera. Si une partie de la tumeur reste en place, le kyste se remplira à nouveau. Les petits hémangioblastomes asymptomatiques et non associés à un kyste sont parfois traités par stéréotaxie radiochirurgie, mais il s'agit plus de prévention que de traitement, et les résultats à long terme semblent montrer seulement peu d'avantage. De plus, les symptômes peuvent ne pas s'améliorer pendant la période de récupération.

- Tumeurs neuroendocrines du pancréas.

Une analyse minutieuse est nécessaire pour différencier les cystadénomes séreux des tumeurs neuroendocrines pancréatiques (NET pancréatique). Les kystes et les cystadénomes ne nécessitent généralement pas de traitement. La TNE pancréatique doit être évaluée pour la taille, le comportement et la mutation génétique spécifique.

- Carcinome à cellules rénales.

Les tumeurs rénales de la maladie de Hippel-Lindau sont souvent découvertes lorsqu'elles sont très petites et très précoces dans leur développement. La stratégie pour s'assurer qu'une personne a un rein suffisamment fonctionnel tout au long de sa vie commence par une observation attentive et le choix de la chirurgie uniquement lorsque la taille de la tumeur ou le taux de croissance élevé suggèrent que la tumeur peut acquérir un potentiel métastatique (d'environ 3cm). Dans le même temps, la méthode de chirurgie conservatrice d'organes est largement utilisée. L'ablation par radiofréquence (RFA) ou la cryochirurgie (cryothérapie) peuvent être envisagées, en particulier pour les petites tumeurs aux stades précoces. Il faut veiller à ne pas endommager les structures adjacentes et à limiter les cicatrices qui peuvent compliquer les opérations ultérieures.

- Hémangioblastome de la rétine.

Les petites lésions périphériques peuvent être traitées avec succès avec une perte de vision minimale ou nulle avec un laser. Les grandes lésions nécessitent souvent une cryothérapie. Si l'hémangioblastome est situé sur la tête du nerf optique, il existe plusieurs options de traitement qui peuvent aider à maintenir la vision avec succès.

- Phéochromocytomes.

L'ablation chirurgicale est réalisée après un blocage adéquat avec des médicaments; la surrénalectomie partielle laparoscopique est préférée. Les signes vitaux sont étroitement surveillés pendant au moins une semaine après la chirurgie pendant que le corps s'adapte à sa « nouvelle normalité ». Une attention particulière est requise pendant tout type de chirurgie, ainsi que pendant la grossesse et l'accouchement. Même les phéochromocytomes qui ne semblent pas actifs ou ne provoquent pas de symptômes doivent être envisagés pour l'élimination, idéalement avant la grossesse ou une intervention chirurgicale non urgente.

- Tumeurs du sac endolymphatique.

Les patients qui ont une tumeur ou une hémorragie visible à l'IRM, mais qui peuvent encore entendre, nécessitent une intervention chirurgicale pour éviter que leur état ne s'aggrave. Les patients sourds avec des données d'imagerie tumorale doivent subir une intervention chirurgicale si d'autres symptômes neurologiques sont présents pour éviter une altération de l'équilibre. Toutes les tumeurs du sac endolymphatique ne sont pas visibles à l'imagerie; certains ne se trouvent que pendant l'opération.

Prévision

Le pronostic de la maladie de Hippel-Lindau dépend de la survenue de tumeurs multiples. Le carcinome à cellules rénales est la principale cause de décès, suivi des hémangioblastomes du système nerveux central. L'espérance de vie était auparavant estimée à 50 ans; cependant, la surveillance régulière, la détection précoce et le traitement des tumeurs ont maintenant réduit la morbidité et la mortalité.