Lymphohistiocytose hémophagocytaire: qu'est-ce que c'est, symptômes, traitement, pronostic

Qu'est-ce que la lymphohistiocytose hémophagocytaire?

Lymphohistiocytose hémophagocytaire (HLH) est une maladie rare et potentiellement mortelle causée par une réponse immunitaire anormale et hyperactive. Le système immunitaire est le système de défense naturel du corps contre les organismes ou substances étrangers ou envahissants. Le système immunitaire est un réseau complexe de cellules, de tissus, d'organes et de protéines qui travaillent ensemble pour maintenir le corps en bonne santé. Dans la HLH, le système immunitaire réagit à un stimulus ou à un déclencheur, souvent une infection, mais la réponse est inefficace et anormale. Cette réaction inefficace et anormale provoque de nombreux signes et symptômes qui, s'ils ne sont pas traités, peuvent potentiellement mettre la vie en danger. Certains patients peuvent avoir une prédisposition génétique au développement d'une lymphohistiocytose hémophagocytaire. On l'appelle la forme primaire ou familiale. Dans d'autres, la maladie survient sporadiquement, généralement avec une condition ou un trouble prédisposant. C'est ce qu'on appelle la forme secondaire. Les formes secondaires sont plus fréquentes que les formes familiales. La lymphohistiocytose hémophagocytaire affecte le plus souvent les nourrissons de la naissance à 18 mois, mais peut affecter les personnes de tout âge. Un diagnostic précoce et un traitement rapide sont essentiels.

La lymphohistiocytose hémophagocytaire (LHH) est une maladie qui a différentes causes. Il y a plusieurs noms utilisés pour décrire cette condition. La lymphohistiocytose hémophagocytaire familiale (HLH familiale) fait référence à des formes génétiques causées par une variante génétique anormale. En avril 2018, de multiples anomalies génétiques ont été identifiées comme causes. Le syndrome d'activation des macrophages (CAM) est un terme utilisé pour décrire la lymphohistiocytose hémophagocytaire qui survient chez les personnes atteintes d'une maladie auto-immune ou auto-inflammatoire. C'est un type de HLH secondaire. Les maladies les plus fréquemment associées à la MCA sont les maladies systémiques juvéniles. arthrite, maladie de Still de l'adulte et le lupus érythémateux disséminé.

Signes et symptômes

L'apparition et la gravité de la lymphohistiocytose hémophagocytaire peuvent varier considérablement d'une personne à l'autre. Les symptômes spécifiques qui se développent peuvent également varier considérablement, bien que la maladie cause souvent des dommages à plusieurs organes. Habituellement, les patients développent une fièvre, une éruption cutanée, une hypertrophie du foie (hépatomégalie) et augmente rate (splénomégalie). La fièvre peut être prolongée et persistante, souvent sans réponse aux antibiotiques. Parfois, les ganglions lymphatiques s'agrandissent également (lymphadénopathie). Les ganglions lymphatiques font partie du système lymphatique, des vaisseaux sanguins, des canaux et des ganglions, qui filtrent et distribuent certaines cellules riches en protéines (lymphatiques) et sanguines à travers corps. Les ganglions lymphatiques sont de petites structures situées en grappes dans tout le corps qui aident à filtrer ou à éliminer les substances nocives du corps.

Ces signes et symptômes initiaux sont décrits comme non spécifiques. Cela signifie que ces signes et symptômes sont communs à de nombreuses autres maladies ou affections, ce qui peut rendre difficile l'établissement d'un diagnostic correct.

Les patients peuvent également avoir de faibles taux de globules rouges circulants (anémie) et un faible taux de plaquettes circulantes (thrombocytopénie). Les globules rouges transportent l'oxygène vers le corps et les plaquettes permettent au corps de former des caillots (caillots sanguins) qui arrêtent le saignement. Les patients anémiques peuvent ressentir de la fatigue, un besoin accru de sommeil, de la faiblesse, des étourdissements, de l'irritabilité, des maux de tête, une peau pâle, un essoufflement (essoufflement) et des problèmes cardiaques. Les patients atteints de thrombocytopénie sont plus susceptibles aux ecchymoses après un traumatisme minime et aux saignements spontanés des muqueuses, en particulier des gencives et du nez.

Certaines personnes peuvent développer des symptômes neurologiques, notamment épilepsie, modifications de l'état mental et de l'irritabilité, paralysie de certains nerfs crâniens et problèmes de coordination des mouvements volontaires (ataxie). Les patients risquent de développer un syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible, qui provoque des maux de tête rapides, une altération de la conscience, des convulsions et une déficience visuelle. Les problèmes neurologiques surviennent le plus souvent avec la lymphohistiocytose hémophagocytaire familiale.

Des symptômes supplémentaires peuvent survenir en fonction du système organique spécifique de la personne. Ces symptômes peuvent inclure des problèmes respiratoires importants (dysfonctionnement pulmonaire), tension artérielle (hypotension), inflammation du foie (hépatite), dysfonctionnement rénal, jaunissement de la peau et des protéines œil (jaunisse), œdème en raison de l'accumulation de liquide, ballonnement en raison de l'accumulation de liquide (ascite abdominale) et divers problèmes de peau, y compris une rougeur généralisée de la peau due à une inflammation (érythrodermie), des éruptions cutanées, des taches de sang (purpura) et de minuscules taches sur la peau (pétéchies).

Causes et facteurs de risque

La lymphohistiocytose hémophagocytaire est divisée en formes primaires et secondaires (acquises). La condition résulte d'une réponse inefficace et anormale du système immunitaire à un stimulus ou à un déclencheur. Les mécanismes sous-jacents au développement des signes et des symptômes sont complexes. Il existe une surproduction et une hyperactivité des cellules du système immunitaire appelées histiocytes et cellules T. Ce sont des types de globules blancs qui sont la cellule primaire du système immunitaire et qui aident le corps à combattre les infections.

Les histiocytes (également appelés macrophages) sont de grandes cellules phagocytaires qui jouent généralement un rôle dans la réponse aux infections et aux blessures. Une cellule phagocytaire est une cellule charognarde qui engloutit et détruit les micro-organismes envahisseurs ou les débris cellulaires. Les macrophages sécrètent également des cytokines, des protéines qui stimulent ou suppriment d'autres cellules du système immunitaire et favorisent l'inflammation en réponse à la maladie. La surproduction de cytokines finira par entraîner de graves lésions tissulaires. Les macrophages peuvent également consommer et détruire par erreur des tissus sains, y compris des cellules sanguines saines, ce qui est appelé hémophagocytose. Les lymphocytes cytotoxiques, qui comprennent les cellules T et les cellules tueuses naturelles, ne fonctionnent pas correctement. Ces cellules éliminent les autres cellules endommagées, stressées ou infectées. Dans la HLH, les lymphocytes cytotoxiques ne peuvent pas tuer les macrophages activés, ce qui leur permet s'accumulent anormalement dans les organes et les tissus du corps, ce qui active davantage cette inefficace réponse immunitaire. Ces anomalies du système immunitaire provoquent l'inflammation excessive et la destruction des tissus qui caractérisent cette condition.

- Lymphohistiocytose hémophagocytaire primitive.

La forme primaire de HLH est associée à des variantes anormales de certains gènes. Les gènes fournissent des instructions pour fabriquer des protéines essentielles à de nombreuses fonctions corporelles. Lorsqu'une mutation génétique se produit, le produit protéique peut être défectueux, inefficace, absent ou surproduit. Selon les fonctions d'une protéine particulière, elle peut affecter de nombreux systèmes organiques dans le corps.

Au moins quatre gènes différents ont été identifiés qui conduisent à une prédisposition génétique au développement de la HLH. Une prédisposition génétique signifie qu'une personne possède le ou les gènes d'un trouble particulier, mais que le trouble ne se développera pas à moins que d'autres facteurs ne contribuent à déclencher le trouble. Quatre gènes ont été identifiés - ce sont PRF1 (lymphocytose hémophagocytaire familiale de type 2), UNC13D (lymphocytose hémophagocytaire familiale de type 3), STX11 (lymphocytose hémophagocytaire familiale de type 4 et STXBP2 (lymphocytose hémophagocytaire familiale de type 1).

Ces gènes produisent des protéines qui jouent un rôle important dans le système immunitaire. Ils jouent un rôle dans l'arrêt ou la destruction des cellules immunitaires activées lorsqu'elles ne sont plus nécessaires. En raison de variations (mutations) dans ces gènes, les gènes ne produisent pas suffisamment ou produisent des versions inefficaces de ces protéines. En conséquence, les cellules immunitaires activées, qui doivent normalement être désactivées ou détruites, persistent et continuent à fonctionner, endommageant finalement les cellules et les tissus sains.

Les maladies génétiques sont définies par une combinaison de gènes pour un trait particulier qui se trouvent sur les chromosomes reçus du père et de la mère. Les troubles héréditaires de type récessif surviennent lorsqu'une personne hérite du même gène variant pour le même trait de chaque parent. Si une personne reçoit un gène normal et un gène de la maladie, elle sera porteuse de la maladie, mais généralement asymptomatique. Le risque pour deux parents porteurs de transmettre le gène défectueux et donc d'avoir un enfant malade est de 25 % à chaque grossesse. Le risque d'avoir un enfant qui sera porteur, comme les parents, est de 50% à chaque grossesse. La probabilité qu'un enfant reçoive des gènes normaux des deux parents et soit génétiquement normal pour ce trait est de 25 %. Le risque est le même pour les hommes et les femmes.

Certaines personnes peuvent avoir différentes variantes affectant chaque copie de l'un des gènes de la maladie (hétérozygotes complexes), tandis que d'autres peuvent avoir un héritage digénique. L'hérédité digénique signifie qu'ils ont une variante anormale dans deux gènes différents qui sont connus pour être associés à la lymphohistiocytose hémophagocytaire.

Chez certains patients, la lymphohistiocytose hémophagocytaire fait partie d'un trouble génétique plus large. Ces troubles comprennent le syndrome de Griszelli de type 2, Syndrome de Chédiak-Higashi, syndrome lymphoprolifératif lié à l'X, déficit en kinase T induite par l'interleukine-2, déficit CD27, syndrome germanique-pudlak, intolérance aux protéines lysinuriques et granulomateuse chronique maladie. Chez certains patients, la lymphohistiocytose hémophagocytaire peut être le seul problème clinique.

- Lymphohistiocytose hémophagocytaire secondaire.

Chez les personnes atteintes de LHH secondaire (ou acquise), la maladie se développe en raison d'une réponse pathologique accrue du système immunitaire, qui se produit pour des raisons inconnues. Il n'y a pas d'antécédents familiaux de ce trouble et aucun facteur génétique connu ne peut être identifié. Les affections pouvant conduire à une lymphohistiocytose hémophagocytaire secondaire comprennent les infections virales, en particulier Virus d'Epstein-Barrd'autres infections, y compris les infections bactériennes, virales et fongiques, un système immunitaire affaibli ou supprimé, maladies auto-immunes, les maladies auto-inflammatoires, les maladies rhumatologiques telles que l'arthrite juvénile idiopathique, les troubles métaboliques. et le cancer comme lymphome non hodgkinien.

La manière exacte dont ces conditions prédisposantes provoquent des signes et des symptômes, et en particulier comment elles provoquer une réponse immunitaire inefficace et anormale dans la lymphohistiocytose hémophagocytaire, pas complètement étudié.

Populations affectées

La lymphohistiocytose hémophagocytaire affecte le plus souvent les nourrissons ou les jeunes enfants, mais peut toucher des personnes de tout âge. La maladie touche autant les garçons que les filles. Les hommes adultes sont légèrement plus susceptibles que les femmes. La fréquence exacte et la prévalence sont inconnues. Les troubles rares sont souvent mal diagnostiqués ou mal diagnostiqués, ce qui rend difficile la détermination de la fréquence réelle dans la population générale. Environ 25 % des personnes atteintes de cette maladie sont familiales.

Troubles symptomatiques

Les symptômes des maladies suivantes peuvent être similaires à ceux de la lymphohistiocytose hémophagocytaire, et il est très important d'en distinguer ces troubles.

De nombreuses affections différentes peuvent présenter des signes et des symptômes similaires à ceux observés dans la lymphohistiocytose hémophagocytaire. Ceux-ci inclus

• syndrome de Di Georgi (Di Georgie);
• Maladie de Kawasaki;
• tuberculose;
• leishmaniose;
• syndrome de dysfonctionnement de plusieurs organes;
• encéphalite;
• réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS);
• syndrome lymphoprolifératif auto-immun;
• purpura thrombotique thrombocytopénie;
• Syndrome hémolytique urémique.

Maladie du foie et certaines infections peuvent également ressembler à une lymphohistiocytose hémophagocytaire.

Diagnostique

Le diagnostic repose sur l'identification des symptômes caractéristiques, une histoire détaillée du patient, une évaluation clinique approfondie et divers tests spécialisés. Des lignes directrices ont été publiées détaillant les critères requis pour diagnostiquer la LHH. Si cinq des huit symptômes suivants sont présents, un diagnostic clinique peut être posé.

Ces huit symptômes comprennent :

• fièvre;
• hypertrophie de la rate (splénomégalie);
• faibles taux de globules rouges, de globules blancs ou de plaquettes (cytopénie);
• taux anormalement élevés d'une graisse appelée triglycéride dans votre sang (hypertriglycéridémie) ou taux bas d'une certaine protéine de la coagulation sanguine (hypofibrinogénémie);
• destruction des cellules sanguines par les macrophages (hémophagocytose) dans la moelle osseuse;
• activité faible ou absente des cellules tueuses naturelles;
• Taux sanguins anormalement élevés d'une protéine qui se lie au fer (ferritinémie)
• des niveaux élevés du récepteur soluble de l'interleukine-2 (sCD25), une protéine spécialisée qui s'accumule dans le sang lorsque le système immunitaire est stimulé.

Étant donné que les symptômes de la lymphohistiocytose hémophagocytaire ne sont pas spécifiques, les patients peuvent souvent survivre à une maladie à long terme et être hospitalisés avant le diagnostic.

- Analyses.

Les médecins peuvent demander des analyses de sang pour déterminer le nombre total de globules sanguins, qui mesurent les niveaux de globules rouges, de globules blancs et de plaquettes. Des tests sanguins peuvent également révéler des taux de ferritine anormalement élevés ou des taux de triglycérides élevés. Les médecins peuvent également utiliser des tests sanguins pour rechercher des signes d'infection dans le sang et effectuer des tests pour déterminer l'état des caillots sanguins (études de coagulation). Les médecins peuvent également demander des tests qui peuvent évaluer la santé et la fonction du foie.

Parfois, une biopsie de la moelle osseuse (ablation chirurgicale et examen microscopique d'un échantillon de tissu) et l'examiner à la recherche de signes d'hémophagocytose, de signes d'infection ou d'organismes infectieux, ou de congestion macrophages.

Les tests de génétique moléculaire peuvent confirmer le diagnostic de lymphohistiocytose hémophagocytaire chez certains patients. Les tests de génétique moléculaire peuvent détecter des mutations dans l'un des quatre gènes spécifiques connus pour provoquer des formes familiales de ce trouble, mais n'est disponible qu'en tant que service de diagnostic dans les laboratoires.

Traitements standards

Le traitement de la lymphohistiocytose hémophagocytaire vise à éliminer les symptômes spécifiques qui apparaissent chez chaque personne. Le traitement peut nécessiter les efforts coordonnés d'une équipe de spécialistes. Pédiatres, spécialistes du diagnostic et du traitement des maladies du sang (hématologues), spécialistes du diagnostic et du traitement du cancer (oncologues), spécialistes du diagnostic et du traitement des maladies le système immunitaire (immunologistes), les généticiens (pour les formes familiales), les travailleurs sociaux et autres professionnels de la santé peuvent avoir besoin d'une planification systématique et intégrée traitement. Le soutien psychosocial est également important pour toute la famille. Le conseil génétique peut être bénéfique pour les personnes touchées et leurs familles.

Les procédures et interventions thérapeutiques spécifiques peuvent varier en fonction de nombreux facteurs, tels que la cause sous-jacente; la présence ou l'absence de certains symptômes; la gravité globale des symptômes et des troubles; âge et état de santé général d'une personne; et/ou d'autres éléments. Les décisions concernant l'utilisation de schémas thérapeutiques spécifiques et/ou d'autres traitements doivent être prises médecins et autres membres de l'équipe médicale après une consultation attentive du patient, sur la base des spécificités de son Cas; une discussion approfondie des avantages et des risques potentiels, y compris les effets secondaires et à long terme possibles; préférences des patients; et d'autres facteurs pertinents.

Les victimes, dont l'état de santé général est suffisamment solide, peuvent suivre un traitement pour la maladie sous-jacente, par exemple, des médicaments pour traiter une infection sous-jacente ou un traitement approprié pour les maladies auto-immunes, ou cancer. Le traitement de la maladie sous-jacente peut éliminer le déclencheur qui a conduit à la réponse anormale du système immunitaire.

Les victimes dont l'état de santé se détériore ont besoin d'un traitement immédiat spécifique aux LHH. En 1994, la Histiocyte Society a publié des lignes directrices pour le traitement de cette maladie (HLA-94). Il y avait également des études publiées à partir de 2004 (HLA-2004) qui étaient légèrement différentes.

Ces schémas thérapeutiques comprennent la chimiothérapie et les médicaments qui suppriment le système immunitaire (immunosuppresseurs). Ils ciblent et détruisent les cellules hyperactives du système immunitaire, réduisant ainsi l'inflammation potentiellement mortelle caractéristique de la lymphohistiocytose hémophagocytaire.

Après le traitement initial, qui dure environ 8 semaines, les patients sont progressivement déconnectés des autres médicaments. Si les victimes n'ont pas bien répondu à ce traitement, une allogreffe de cellules souches peut être recommandée. Ce traitement est également recommandé pour les personnes présentant des mutations dans les gènes HLH connus, le système nerveux central cancer du système et du sang (néoplasme malin hématologique) qui ne répond pas traitement.

La greffe allogénique de cellules souches est une procédure dans laquelle les cellules souches d'une personne affectée sont remplacées par des cellules souches provenant d'un donneur sain approprié. Les cellules souches sont des cellules spéciales de la moelle osseuse qui produisent différents types de cellules sanguines (par exemple, des globules rouges, des globules blancs, des plaquettes).

Les patients reçoivent de fortes doses de chimiothérapie ou de radiothérapie pour détruire les cellules souches. Les cellules souches sont ensuite remplacées par des cellules donneuses. La greffe allogénique de cellules souches est une procédure à haut risque avec des effets secondaires potentiels.

Certaines personnes peuvent avoir besoin d'une transfusion sanguine parce qu'elles ont de faibles niveaux de globules rouges ou de plaquettes en circulation. Certains médecins peuvent recommander des antibiotiques pour prévenir l'infection (traitement prophylactique).

En 2018, Hamifant (emapalumab) a été approuvé pour le traitement des patients pédiatriques et adultes atteints de HLH primaire, en qui ont une maladie réfractaire, récurrente ou évolutive ou qui ne peuvent tolérer un traitement traditionnel Thérapie HLH.

Prévision

Le taux de mortalité global est de 50 %. Les facteurs pronostiques défavorables comprenaient la LHH associée aux tumeurs malignes, avec la moitié des patients sont décédés après 1,4 mois, contre 22,8 mois pour les patients avec HLH non associé à tumeur.

Dans certains cas, la LHH secondaire peut être autolimitée, car les patients peuvent complètement récupérer après avoir reçu uniquement des soins de soutien (p. immunoglobuline). Cependant, une rémission à long terme sans l'utilisation d'un traitement cytotoxique et immunosuppresseur est peu probable dans chez la plupart des adultes atteints de LHH et chez les patients atteints du système nerveux central (tête et/ou colonne vertébrale) cerveau).