Syndrome de Li-Fraumeni: qu'est-ce que c'est, symptômes, traitement, pronostic

Qu'est-ce que le syndrome de Li-Fraumeni ?

Syndrome de Li-Fraumeni (SLF) est une histoire familiale héréditaire d'un large éventail de certains cancers (carcinomes) souvent rares. Elle est associée à un changement (mutation) dans un gène suppresseur de tumeur connu sous le nom de TP53. La protéine p53 résultante produite par le génome est endommagée (ou ne fonctionne pas correctement) et ne peut pas aider à empêcher le développement de tumeurs malignes. Les enfants et les jeunes patients sont susceptibles de développer plusieurs types de cancer, principalement sarcome des tissus mous et des os cancer du sein, les tumeurs cérébrales, le carcinome du cortex surrénalien et la leucémie aiguë. Les autres types de tumeurs malignes observées chez les patients atteints du syndrome de Li-Fraumeni comprennent les cancers du tractus gastro-intestinal et des poumons, des reins, de la glande thyroïde et de la peau, et des organes gonadiques (

cancer des ovaires, testicules et prostate).

Il est important de noter que toutes les personnes porteuses d'une mutation génétique ne TP53 le cancer va certainement se développer, mais les risques sont beaucoup plus élevés que dans la population générale. Le diagnostic de SLF est essentiel pour que les familles touchées puissent demander un conseil génétique approprié ainsi qu'un suivi pour la détection précoce des tumeurs.

Le SLF a été reconnu pour la première fois en 1969. Frederick Lee et Joseph Fraumeni Jr. alors qu'ils étudiaient les cancers pédiatriques et familiaux à l'Institut national du cancer. Ils ont décrit quatre familles avec de multiples cancers précoces chez les enfants et les jeunes patients. Le syndrome a été décrit pour la première fois dans une publication intitulée "Li-Fraumeni Syndrome" en 1982 par des chercheurs du Royaume-Uni, qui ont décrit deux familles atteintes de plusieurs formes de cancer.

En 1990, les variantes héritées du gène TP53 se sont avérés être la principale cause de SLF. Cette découverte a fourni une opportunité spéciale pour les tests génétiques et les interventions cliniques qui peuvent prévenir le cancer, le détecter tôt et le traiter chez les personnes atteintes de SLF. Cette découverte a également servi d'impulsion pour d'autres recherches moléculaires. TP53, qui se trouve généralement dans le tissu tumoral des patients cancéreux.

Signes et symptômes

Le syndrome de Li-Fraumeni peut être suspecté si une personne a des antécédents personnels ou familiaux de cancer. De plus, certains cancers rares associés à ce syndrome devraient alerter les cliniciens sur la possibilité d'un diagnostic de SLF. Patients et familles atteints de plusieurs cancers infantiles ou de cancers rares spécifiques tels que cancer du cortex surrénalien, carcinome du plexus choroïde, anaplasique rhabdomyosarcome, médulloblastome sous-type SHH (sonic hedgehog) ou hypodiploïde leucémie aiguë lymphoblastiquedevrait alerter les praticiens sur le potentiel du syndrome de cancer héréditaire tel que Li-Fraumeni. Bien qu'il soit de plus en plus appelé syndrome de cancer héréditaire, tous les médecins ne connaissent pas le diagnostic de SLF.

Les tumeurs malignes les plus étroitement associées (cancers majeurs) au SLF comprennent :

• sarcome des tissus mous;
• stéosarcome;
• cancer du sein;
• tumeurs du cerveau et du système nerveux central (gliome, carcinome du plexus choroïde, médulloblastome sous-type SHH, neuroblastome);
• carcinome corticosurrénal;
• Leucémie aiguë.

D'autres types de tumeurs peuvent apparaître, mais les risques sont moindres que pour les principaux types de cancer :

• adénocarcinome du poumon;
• mélanome;
• tumeurs du tractus gastro-intestinal (par exemple, cancer du colon ou cancer du pancréas);
• carcinome rénal;
• cancer de la thyroïde;
• carcinomes des organes gonadiques (par exemple, cancer des testicules, ovaires, prostate).

Chez les patients atteints de SLF, environ 50 % des cancers se développeront à 40 ans et jusqu'à 90 % probablement à 60 ans, tandis que comment les femmes ont un risque de près de 100 % de développer un cancer au cours de leur vie en raison de leur risque nettement accru de cancer seins. De nombreuses personnes atteintes de SLF développent au moins deux cancers primitifs au cours de leur vie.

Causes et facteurs de risque

Le syndrome de Li-Fraumeni est causé par une variante pathogène héréditaire (embryonnaire) d'un gène suppresseur de tumeur TP53 sur le chromosome 17. Le SLF a été découvert pour la première fois en 1969, et en 1979, plus de 50 % de tous les patients atteints de cancer ont été trouvés dans des tissus tumoraux. TP53Cependant, ce n'est qu'en 1990 qu'il a été découvert que la variante germinale TP53 est la cause du syndrome de Li-Fraumeni.

Le SLF suit une transmission autosomique dominante. La plupart des maladies génétiques sont déterminées par le statut de deux copies d'un gène, l'une du père et l'autre de la mère. Les troubles génétiques dominants surviennent lorsqu'une seule copie d'un gène altéré est nécessaire pour provoquer une maladie spécifique. Le gène anormal peut être hérité de l'un ou l'autre des parents et peut résulter d'une nouvelle mutation (changement de gène) chez la personne affectée. Le risque de transmettre le gène altéré du parent affecté à la progéniture est de 50 % à chaque grossesse. Le risque est le même pour les hommes et les femmes.

La plupart des patients atteints de SLF ont une mutation génétique TP53 germinale, mais dans certains cas, le syndrome de Li-Fraumeni est dû à une (nouvelle) variante génétique spontanée qui se produit dans l'ovule ou le sperme. Dans de telles situations, le trouble n'est pas hérité des parents.

Il existe de nombreux dysfonctionnements connus. TP53et chacun d'eux peut affecter chaque membre de la famille différemment. La plupart des familles atteintes de SLF ont une incidence très élevée de cancer, tandis que d'autres n'en ont pas, et même l'agressivité du syndrome varie au sein des familles. La mesure dans laquelle l'option TP53 provoque des tumeurs dans une famille ou chez un individu, est appelé "pénétrance" - un indicateur de la manifestation phénotypique d'un allèle dans une population.

Les personnes atteintes de SLF peuvent également être prédisposées à des risques cancérigènes associés à un mode de vie particulier ou à une exposition environnementale, comme le tabagisme ou l'exposition aux rayonnements. Les patients atteints de SLF doivent prendre des mesures préventives pour réduire l'exposition aux facteurs de risque comportementaux et aux cancérogènes.

Populations affectées

Bien qu'il soit difficile d'estimer l'incidence dans une population, il y a probablement plus de 1000 familles multigénérationnelles dans le monde avec SLF. À ce jour, le site Web du SLF a été demandé à 172 pays.

Il n'y a aucune preuve de différence ethnique ou géographique dans la survenue du syndrome de Li-Fraumeni. mais une prévalence particulièrement élevée de la maladie a été signalée dans le sud et le sud-est Brésil. La population SLF dans cette zone était associée à une variante très spécifique TP53, désigné comme R337H. Ce changement particulier dans la région a conduit les chercheurs à suspecter un seul point d'origine, avec des lignées familiales remontant à un ancêtre commun qui a migré du Portugal il y a longtemps. Fait intéressant, cependant, contrairement au risque à vie de 90 % de développer des carcinomes chez la plupart des patients atteints du syndrome de Li-Fraumeni, la population Le Brésil avec cette "mutation fondatrice" a un risque de cancer à vie d'environ 60%, ce qui a un taux relativement favorable. taux de survie.

Diagnostique

Le syndrome de Li-Fraumeni est diagnostiqué sur la base de la présence d'un variant dit pathogène ou pathogène probable dans le gène TP53.

Test génétique TP53 est généralement considéré sur la base des critères suivants.

- Recherche clinique (dépistage clinique et tests génétiques).

Le potentiel des tests génétiques (et les implications des résultats) devrait toujours inclure des discussions avec le conseiller en génétique, les médecins et la famille.

Les critères suivants peuvent être utilisés pour déterminer si des tests génétiques doivent être envisagés :

SLF classique est diagnostiqué lorsqu'une personne présente tous les critères suivants :

1. Sarcome diagnostiqué avant 45 ans.
2. Un parent du premier degré de parenté, c'est-à-dire un parent, un frère, une sœur ou un enfant atteint de cancer de moins de 45 ans.
3. Un parent du premier ou du deuxième degré de parenté, c'est-à-dire grand-mère / grand-père, tante / oncle, nièce / neveu ou petit-fils atteint d'un cancer de moins de 45 ans ou d'un sarcome à tout âge.

Critères de Hompret pour le diagnostic clinique du syndrome de Li-Fraumeni - un ensemble récent de critères qui ont été proposés pour identifier les familles affectées qui vont au-delà des critères classiques énumérés ci-dessus. Diagnostiquer le SLF et effectuer un test de mutation génétique TP53 considéré pour toute personne ayant des antécédents personnels et familiaux qui répond à 1 des 3 critères suivants :

1 Critères.

• Tumeur appartenant au spectre tumoral SLF, jusqu'à 46 ans. Cela signifie l'une des maladies suivantes: sarcome des tissus mous, ostéosarcome, tumeur du sein préménopausique, tumeur cérébrale, carcinome du cortex surrénalien, leucémie ou cancer du poumon
• Au moins 1 membre d'une famille du premier ou du deuxième degré avec une tumeur associée au syndrome de Li-Fraumeni pour sauf pour le cancer du sein, si la personne a une tumeur maligne du sein avant l'âge de 56 ans ou avec plusieurs tumeurs.

2 Critères.

• Une personne atteinte de tumeurs multiples, à l'exception des tumeurs multiples du sein, dont 2 appartiennent au spectre tumoral SLF, et la première est survenue avant l'âge de 46 ans.

3 Critères.

• Une personne diagnostiquée avec un carcinome corticosurrénalien ou une tumeur du plexus choroïde, c'est-à-dire. membranes entourant le cerveau, quels que soient les antécédents familiaux.

De plus, les patientes atteintes de rhabdomyosarcome anaplasique, les femmes atteintes d'un cancer du sein de moins de 31 ans, les patientes atteintes de la leucémie aiguë lymphoblastique hypodiploïde et le médulloblastome de sous-type SHH doivent être examinés quel que soit le anamnèse.

Syndrome de type Li-Fraumeni (LFPS) - un autre ensemble de critères similaires pour les familles affectées qui ne répondent pas aux critères classiques (voir plus haute). Il existe deux définitions suggérées de LFPS :

1 définition LFPS, dite définition de Birch :

• Une personne diagnostiquée avec un cancer infantile, un sarcome, une tumeur cérébrale ou un cortex surrénalien de moins de 45 ans
• Un parent au premier ou au deuxième degré qui a reçu un diagnostic de cancer typique du SLF, comme un sarcome, un carcinome du sein, une tumeur cérébrale, une tumeur du cortex surrénalien ou une leucémie, dans n'importe quel âge
• Parents du premier ou du deuxième degré de parenté avec un diagnostic de cancer avant l'âge de 60 ans.

2 définition LFPS, dite définition Iles :

• 2 parents au premier ou au deuxième degré diagnostiqués avec un cancer typique du SLF tel qu'un sarcome, un carcinome du sein, un carcinome cérébral, une tumeur du cortex surrénalien ou une leucémie, à tout âge.

- Autres facteurs de risque spécifiques au cancer du sein à considérer:

Une femme qui a des antécédents de cancer du sein à un plus jeune âge et qui n'a pas de mutation identifiable dans les gènes 1 ou 2 pour le cancer du sein appelée BRCA1 ou BRCA2, peut avoir une mutation TP53.

Une femme qui reçoit un diagnostic de carcinome du sein avant l'âge de 30 ans et qui n'a pas de mutation BRCA est estimée avoir une mutation TP53 de 4% à 8%.

Les femmes atteintes d'un cancer du sein diagnostiqué entre 30 et 39 ans peuvent également présenter un risque légèrement accru de mutation TP53.

Chez les femmes plus jeunes atteintes d'un cancer du sein, la mutation TP53 peut également survenir avec l'un des éléments suivants: des antécédents familiaux de tumeurs malignes, en particulier celles associées au SLF, des antécédents personnels de tumeur du sein œstrogènes, progestérone et marqueurs HER2/neu, également connus sous le nom de cancer du sein triple positif, et antécédents personnels de cancer supplémentaire associé au syndrome Li-Fraumeni.

Traitements standards

Il n'existe actuellement aucun traitement standard pour le syndrome de Li-Fraumeni. À quelques exceptions près, l'oncologie chez les patients atteints de SLF est traitée de la même manière que l'oncologie chez les autres patients, mais la recherche se poursuit sur la meilleure façon de gérer ces types de tumeurs malignes impliquées dans SLF.

Des études ont montré que les patients atteints de SLF semblent avoir un risque accru de cancer radio-induit, de sorte que l'utilisation de la radiothérapie doit être abordée avec prudence. Pour cette raison, vous devez limiter les tomodensitométries (TDM) et les autres méthodes de diagnostic associées aux rayonnements ionisants. Cependant, la radiothérapie ne doit pas être évitée si les avantages l'emportent sur les risques.

Étant donné que les personnes vivant avec le SLF sont susceptibles de développer un certain nombre de types de cancer différents, les personnes doivent s'assurer qu'elles incluent des mesures préventives simples telles que la protection solaire et l'abandon des produits du tabac.

Les patients atteints du syndrome de Li-Fraumeni sont sujets à l'anxiété, dépression et des troubles cliniquement significatifs. Le suivi psychologique est important, tout comme l'accompagnement.

Prévision

Il n'y a pas de différence dans le traitement du cancer du SLF et d'autres tumeurs malignes qui surviennent sporadiquement. Les progrès dans le traitement du cancer chez les enfants ont augmenté le taux de survie à long terme de la plupart des enfants. Les complications courantes chez les survivants comprennent les tumeurs malignes primaires secondaires, qui surviennent le plus souvent dans les 6 à 12 ans suivant la première tumeur.

Un deuxième cancer peut résulter d'une prédisposition génétique telle que des mutations constitutionnelles TP53. Le risque d'un deuxième cancer augmente avec l'âge lorsque le premier cancer est diagnostiqué. Le risque d'une deuxième tumeur augmente avec l'exposition aux rayonnements, de sorte que les gens doivent éviter ou minimiser l'exposition aux rayonnements diagnostiques et thérapeutiques dans la mesure du possible. Ils ont une prédisposition au développement de tumeurs primaires ultérieures (en particulier des sarcomes) dans les champs de rayonnement antérieurs.

La probabilité cumulée qu'une personne atteinte de SLF développe un second cancer est proche de 60 % 30 ans après avoir développé le premier cancer.

Complications

Les personnes atteintes du syndrome de Li-Fraumeni peuvent devenir résistantes à la chimiothérapie. Le risque d'autres types primaires de carcinome est accru en cas de mutation de la lignée germinale. Il est prouvé qu'une mutation génétique TP53 peut rendre une personne hypersensible aux rayonnements ionisants. Les personnes avec des mutations TP53 l'exposition de la lignée germinale doit être évitée ou minimisée autant que possible.