Laronov sindrom: što je to, uzroci, simptomi, liječenje, prognoza

Što je Laronov sindrom?

Laronov sindrom Skupina je iznimno rijetkih genetskih poremećaja u kojima tijelo ne može koristiti hormon rasta (skraćeno. GR) koji proizvodi. Laronov sindrom može biti uzrokovan mutacijama gena za receptor hormona rasta (GH) ili mutacijama gena uključeni u put djelovanja u stanici nakon što se hormon rasta veže na svoj receptor, sprječavajući stvaranje faktor rasta sličan inzulinu 1 (IGF-1, IGF-1), tvar odgovorna za učinke hormona rasta na tijelo. Još rjeđe, djeca s delecijom GH gena koja su liječena rekombinantnim GH razvijaju antitijela koja blokiraju vezivanje hormona rasta za njegov receptor. Oboljela djeca ne mogu normalno rasti.

Djeca sa nedostatkom STH-a koja se liječe IGF-1 prije puberteta poboljšala su rast, ali Za razliku od djece s nedostatkom GH koja se liječe rekombinantnim GH, ona se ne oporavljaju od normalnih visina. Liječenje ovih stanja učinkovito je samo kada su rastuće kosti još otvorene, tj. pred kraj adolescencije. Neosjetljivost na IGF-1 zbog mutacije receptora IGF-1 oponaša Laronov sindrom, ali rezultira lakšim zastojem u rastu i donekle reagira na liječenje rekombinantnim GH.

Laronov sindrom karakterizira nizak rast i usporen rast kostiju te normalne do visoke razine somatotropina u cirkulaciji. Drugi uobičajeni simptomi su kašnjenje u pubertetu, ispupčeno čelo, nizak šećer u krvi u ranom djetinjstvu i ranom djetinjstvu, i pretilo u odrasloj dobi. S izuzetkom iznimno rijetkog oblika sindroma, gdje je gen IGF-1 neispravan, ali je razvoj mozga normalan, očito zato što se IGF-1 može dobiti tijekom života fetusa bez stimulacije hormona rasta u drugim Uvjeti. Neki, ali definitivno ne svi, pacijenti s manje rijetkim stanjem nedostatka IGF-1 receptora mogu imati blage intelektualne poteškoće.

Povijest

Laron i njegovi kolege iz Izraela prvi su put prijavili nedostatak STH -a 1966. godine, na temelju opažanja koja su započela 1958. godine i traju do danas. Molekularna osnova sindroma koji su opisali - mutacija gena STH kod nekih izraelskih pacijenata bila je prvi put opisano 1989., a od tada su mnogi istraživači za to pronašli više od 60 različitih mutacija u genu vjeverica. U posljednjih 15 godina opisane su mutacije u genima na putu djelovanja hormona rasta nakon njegovog vezanja za hormon rasta i povezane s različitim učincima nedostatka IGF-1.

znaci i simptomi

Postoji širok raspon simptoma ovisno o genskim mutacijama (vidi. odjeljak "Uzroci"). Vrlo mali broj ljudi s mutacijom gena IGF-1 ima teške intelektualne teškoće i poremećaje intrauterinog rasta s gluhoćom i mikrognatijom. Nedostatak GH rezultira ozbiljnim zastojem u rastu bez negativnog utjecaja na intrauterini rast ili razvoj mozga i mutaciju STAT5b, odgovoran za važan protein aktivator, ima slične učinke na rast, ali je također povezan s teškim oštećenjem imunokompetencije. IGFALI mutacije koje utječu na važan stabilizacijski sastojak cirkulirajućeg IGF-1, iako su povezane s vrlo niskim razinama cirkulirajućeg IGF-a, imaju samo umjeren učinak na rast.

Laronov sindrom karakterizira težak, ali proporcionalan nizak rast koji je posljedica poremećaja rasta koji počinje rođenjem. Uz zaostajanje rasta, dolazi i do kašnjenja nicanja zubića. Postoji i nesrazmjer između rasta lubanje i lica, nosa sedla i duboko usađenih očiju. Spolni razvoj umjereno kasni kod oba spola. U žena s tim poremećajima početak menstruacije obično se javlja u dobi od 16-19 godina. Ruke i noge su manje nego inače proporcionalno ukupnoj veličini tijela. Također, kod odraslih pacijenata može postojati visok glas i pretilostiosobito kod žena.

Visoke razine GH u krvi nalaze se u djece, ali ne mogu biti očite bez stimulacije kod odraslih. Visok postotak mladih pacijenata ima nizak šećer u krvi (hipoglikemija), što može biti povezano s napadajima u neke vrlo male djece. Nedavno su istraživači otkrili da populacija s nedostatkom GH u Ekvadoru (gdje je otprilike 1/3 svjetske populacije identificirano s nedostatkom GH receptora) nije imala rak i dijabetes s molekularnim dokazima zaštite od starenja promjena u njihovoj DNK. To može biti posljedica zaštitnog učinka protiv niske razine IGF-1, te u nedostatku dijabetesa unatoč pretilosti, zbog odsutnosti proturegulativnih učinaka hormona rasta.

Uzroci

Laronov sindrom naslijeđen je kao autosomno recesivni genetski poremećaj i uzrokovan je mutacijom gena za hormon rasta ili mutacijama u genima uključenim u put djelovanja u stanici nakon što se GH veže na svoj receptor, uključujući STAT5b, IGF-1 i IGFALI.

Do recesivnih genetskih poremećaja dolazi kada osoba naslijedi dvije kopije abnormalnog gena za istu osobinu, po jednu od svakog roditelja. Ako osoba naslijedi jedan normalan gen i jedan gen za bolest, osoba će biti nositelj bolesti, ali obično asimptomatska. Rizik za dva roditelja nositelja koji oboje prenose izmijenjeni gen i inficiraju bebu je 25% pri svakoj trudnoći. Rizik od dobivanja djeteta koje će biti nositelj, poput roditelja, iznosi 50% pri svakoj trudnoći. Vjerojatnost da će dijete dobiti normalne gene od oba roditelja je 25%. Rizik je isti za muškarce i žene.

Roditelji koji su bliski rođaci (brat i sestra) izloženi su većem riziku od onih koji nisu u srodstvu roditelji koji imaju isti abnormalni gen, što povećava rizik od rođenja djeteta s recesivnom genetikom poremećaj.

Pogođene populacije

U svijetu je prijavljeno samo oko 300 slučajeva Laronovog sindroma zbog nedostatka STH. Etnička pripadnost većine (90%) prijavljenih slučajeva je poznata. Od otprilike 250 oboljelih pojedinaca sa sindromom identificiranim u cijelom svijetu, oko dvije trećine su semiti, a polovica preostalog je mediteranskog ili južnoazijskog podrijetla. Semitska skupina uključuje arapsko, istočno ili bliskoistočno židovsko stanovništvo i najveću skupinu, genetski homogeni 100+ Razgovarajte u Ekvadoru (Židovi koji su prešli na kršćanstvo tijekom Inkvizicija).

Simptomatski poremećaji

Simptomi sljedećih poremećaja mogu biti slični onima kod Laronovog sindroma. Usporedbe mogu biti korisne za diferencijalnu dijagnozu:

Osim genetskih oblika Laronovog sindroma, nemogućnost normalnog rasta unatoč odgovarajućoj proizvodnji GH -a česta je u brojnim stanjima, uključujući kronične bolesti, pothranjenost, bolest bubrega, bolest jetre i kongenitalni sindromi.

• Coffin-Sirisov sindrom Je li bolest nepoznatog uzroka. Prisutna je pri rođenju i pogađa oba spola. Bolest uglavnom karakteriziraju nutritivni problemi, česte respiratorne infekcije i loš rast.
• Cockayneov sindrom Je progresivni poremećaj koji se očituje u drugoj godini života. Karakterizira ga povećana osjetljivost na sunčevu svjetlost i usporavanje rasta.
• Nedostatak hormona rasta (GDR) u svom najtežem obliku vrlo je sličan primarnom Laronovom sindromu, glavna razlika je u tome djeca s Laronovim sindromom imaju visoku razinu GH u krvi, a primjena rekombinantnog GH ne dovodi do normalizacije rast. Uzrok GHR -a često je nepoznat, ali se genetski defekti u receptorima hormona rasta oslobađaju hormon iz mozga i u molekuli GH, kao i u faktorima koji dovode do nedostatka drugih hormona zajedno s hormonom rast. Može se liječiti prilično jednostavno i pouzdano injekcijama rekombinantnog GH.
• Hidrocefalus - stanje se može zamijeniti s Laronovim sindromom zbog nedostatka STH u dojenačkoj dobi zbog ispupčenja čela, prisutnost bjeloočnica (tunica albuginea) iznad šarenice, malo lice u odnosu na lubanju i ispupčene vene na glava. Međutim, brzi rast glave ne vidi se kod Laronovog sindroma, kao što se može vidjeti kod hidrocefalusa.

Postoji mnogo više poremećaja koje niski rast može uzrokovati.

Dijagnostika

Dijagnoza Laronovog sindroma obično se postavlja kada je nemogućnost rasta popraćena tipičnim izgled lica i središnja natečenost, što upućuje na nedostatak GH, ali s identifikacijom povećane razine GR.

Standardni tretmani

Lijek za rijetku bolest rhIGF-1 (rekombinantni IGF-1) odobren je za djecu u kojih je poremećaj rasta povezan s nedostatkom GH ili protutijelima koja inaktiviraju GH.

Liječenje Laronovog sindroma rekombinantnim humanim GH nije učinkovito jer tijelo ne može koristiti hormon za rast. Rekombinantna terapija IGF-1 povezana je s rizikom od hipoglikemije, koji se može spriječiti hranjenjem. Srećom, dugoročni učinci hipoglikemije nisu primijećeni.

Genetsko savjetovanje također se preporučuje pacijentima i njihovim obiteljima.

Prognoza

Čini se da je dugoročna prognoza normalna za bolesnike sa nedostatkom STH-a i post-receptorskim defektima, s izuzetkom mutacije STAT5b. Zapravo, subjekti sa nedostatkom STH -a, unatoč pretilosti, imaju povećanu osjetljivost na inzulina i ne razvijaju dijabetes, a mogu se zaštititi i od raka.

Ljudi s mutacijom STAT5bvjerojatno će imati nizak očekivani životni vijek kao posljedicu kroničnog plućne bolesti.