Penyakit Werdnig-Hoffmann: apa itu, gejala, pengobatan, prognosis

Apa itu penyakit Werdnig-Hoffmann?

Penyakit Werdnig-Hoffmann Adalah atrofi otot tulang belakang tipe 1 (tipe 1 SMA). Atrofi otot tulang belakang ditandai dengan degenerasi sel saraf (motor nuclei) di bagian terbawah otak (lower brain stem) dan neuron motorik tertentu di sumsum tulang belakang (sel tanduk anterior), yang pada awalnya menyebabkan kelemahan otot batang tubuh dan otot tungkai, diikuti dengan kesulitan mengunyah, menelan dan pernafasan. Neuron motorik adalah sel saraf yang mentransmisikan impuls saraf dari sumsum tulang belakang atau otak (sistem saraf pusat) ke otot atau jaringan kelenjar.

Sekitar 80 persen orang dengan SMA memiliki SMA yang parah (yaitu, penyakit Werdnig-Hoffmann atau SMA 1). Bayi dengan penyakit Werdnig-Hoffmann mengalami kelemahan yang parah sebelum usia 6 bulan dan tidak bisa duduk sendiri saat diletakkan. Kelemahan otot, kurangnya perkembangan motorik, dan tonus otot yang rendah adalah manifestasi klinis utama dari SMA tipe 1. Bayi dengan prognosis yang paling parah memiliki masalah mengisap atau menelan. Beberapa orang mengalami pernapasan diafragma (perut) dalam beberapa bulan pertama kehidupan. Pernapasan perut terjadi ketika perut menonjol ke depan selama inhalasi. Biasanya, tulang rusuk mengembang selama inhalasi sebagai otot interkostal (otot di antara tulang rusuk) mengembang selama inhalasi. Pernapasan perut terjadi ketika otot-otot interkostal lemah dan otot diafragma bertanggung jawab untuk menghirup. Gerakan diafragma (otot antara dada dan perut) mengembang, menyebabkan perut bergerak selama siklus inhalasi. Kedutan lidah (fasikulasi) sering terjadi. Perkembangan kognitif adalah normal. Sebagian besar anak-anak yang terkena dampak meninggal sebelum usia 2 tahun, tetapi kelangsungan hidup mungkin tergantung pada tingkat fungsi pernapasan dan dukungan pernapasan.

Subtipe yang berbeda, SMA 0-4, bergantung pada usia saat timbulnya gejala dan perjalanan penyakit serta perkembangan penyakit. SMA merupakan rangkaian atau spektrum penyakit dengan akhir ringan sampai berat. Pasien dengan SMA 0 sangat lemah saat lahir, membutuhkan ventilasi mekanis segera, dan tidak pernah bisa bernapas sendiri. Penyakit Werdnig-Hoffmann, juga dikenal sebagai atrofi otot tulang belakang tipe 1 (SMA 1) atau akut atrofi otot tulang belakang, mengacu pada orang yang mengalami gejala sebelum usia 6 tahun bulan. Penderita SMA 2 menunjukkan gejala sebelum usia 1 tahun, bisa duduk, tapi tidak pernah berjalan. Pasien dengan SMA 3 (penyakit Kugelberg-Welander) menunjukkan gejala setelah 1 tahun dan dapat berjalan untuk jangka waktu tertentu sampai kehilangan kemampuan motorik. Pasien dengan SMA tipe 4 tidak akan mengalami gejala sampai lebih awal dari 10 tahun.

Semua atrofi otot tulang belakang diwariskan secara resesif autosomal. Pengujian genetik molekuler telah menunjukkan bahwa semua jenis SMA resesif autosomal disebabkan oleh kelainan atau kesalahan (mutasi) pada gen SMN1 (dari bahasa Inggris. Kelangsungan hidup neuron motorik 1 yang berarti kelangsungan hidup neuron motorik 1) pada kromosom 5.

Tanda dan gejala

Gejala dan perkembangan SMA tipe 1 atau penyakit Werdnig-Hoffmann bervariasi dari orang ke orang. Bayi yang sakit lemah hingga usia 6 bulan. Tanda-tanda awal termasuk kelemahan otot secara umum, penurunan tonus otot (hipotensi) yang mengakibatkan "kelesuan", fleksibilitas abnormal (hipermobilitas) sendi, kurangnya refleks tendon, kedutan (fasikulasi) lidah, pose katak dengan pinggul dan lutut ditekuk terpisah (disisihkan), serta waspada (mengkhawatirkan) melihat. Otot-otot wajah awalnya tidak terpengaruh. Perkembangan mental biasanya normal. Biasanya, anak tidak bisa mengontrol kepala, tidak bisa berguling, dan tidak bisa duduk atau berdiri. Selain itu, anak-anak dengan SMA mungkin mengalami kesulitan mengisap, menelan, dan bernapas; peningkatan kerentanan terhadap infeksi pernapasan, atau komplikasi lain yang dapat menyebabkan kelainan yang berpotensi mengancam jiwa pada bulan atau tahun pertama kehidupan.

Bayi yang tampak mengalami kelemahan otot normal selama beberapa bulan sebelum timbulnya penyakit dapat berkembang lebih lambat. Otot-otot ekstremitas bawah terpengaruh secara tidak proporsional. Seiring perkembangan penyakit, penurunan tonus otot dan kelemahan dapat terjadi secara bertahap menyebar dan mempengaruhi hampir semua otot volunter, kecuali otot tertentu, mengendalikan gerakan mata.

Tingkat perkembangan penyakit Werdnig-Hoffman bervariasi. Kesulitan bernapas dapat berkembang selama beberapa bulan (sesak napas) dan sembelit. Bayi mungkin tidak dapat menelan. Gangguan pernapasan dapat terjadi atau makanan yang masuk ke paru-paru (aspirasi) dapat menyebabkan tersedak. Sebagian besar anak-anak yang terkena dampak meninggal sebelum usia 2 tahun, tetapi kelangsungan hidup mungkin tergantung pada tingkat fungsi pernapasan.

Penyebab

Semua bentuk atrofi otot tulang belakang disebabkan oleh mutasi gen SMN1 (dari bahasa Inggris. Kelangsungan hidup neuron motorik 1 yang berarti kelangsungan hidup neuron motorik 1) pada lokus kromosom 5q11-q13. Gen kedua, yang dikenal sebagai gen SMN2 (survival motor neuron 2), berperan dalam perkembangan SMA. gen SMN2 ada di sebelah gen SMN1 pada kromosom 5. Meskipun SMA menyebabkan mutasi gen SMN1, diperoleh bukti bahwa SMN2 mempengaruhi tingkat keparahan penyakit; orang dengan banyak salinan gen SMN2cenderung memiliki bentuk yang lebih ringan dari atrofi otot tulang belakang.

Kromosom yang ada dalam inti sel manusia membawa informasi genetiknya. Sel-sel tubuh manusia biasanya memiliki 46 kromosom. Pasangan kromosom manusia diberi nomor 1 sampai 22, dan kromosom seks diberi label X dan Y. Pria memiliki satu kromosom X dan satu Y, sedangkan wanita memiliki dua kromosom X. Setiap kromosom memiliki lengan pendek, ditunjukkan dengan huruf "p", dan lengan panjang, ditunjukkan dengan huruf "q". Kromosom dibagi lagi menjadi banyak pita bernomor. Misalnya, "lokus kromosom 5q11-q13" mengacu pada pita 11-13 pada lengan panjang kromosom 5. Garis-garis bernomor menunjukkan lokasi ribuan gen yang ada pada setiap kromosom.

Penyakit genetik didefinisikan oleh kombinasi gen untuk sifat tertentu yang ditemukan pada kromosom yang diterima dari ayah dan ibu. Semua SMA diwariskan secara resesif autosomal. Kelainan genetik resesif terjadi ketika seseorang mewarisi gen abnormal yang sama untuk sifat yang sama dari setiap orang tua. Jika seseorang menerima satu gen normal dan satu gen untuk penyakit, mereka akan menjadi pembawa penyakit, tetapi biasanya tanpa gejala. Risiko dua orang tua pembawa mewariskan gen yang rusak dan karena itu memiliki anak yang sakit adalah 25% pada setiap kehamilan. Risiko memiliki anak yang akan menjadi pembawa penyakit, seperti orang tua, adalah 50% pada setiap kehamilan. Probabilitas bahwa seorang anak akan menerima gen normal dari kedua orang tuanya dan secara genetik normal untuk sifat ini adalah 25%.

Orang tua dari beberapa orang dengan penyakit Werdnig-Hoffmann adalah kerabat dekat. Semua manusia membawa 4-5 gen abnormal. Orang tua sedarah lebih mungkin daripada orang tua yang tidak berhubungan memiliki gen abnormal yang sama, yang meningkatkan risiko memiliki anak dengan kelainan genetik resesif.

Penyebab spesifik penyakit Werdnig-Hoffmann tidak diketahui. Di SMA, gen SMN1 dan SMN2 menghasilkan (mengkodekan) protein yang diperlukan untuk berfungsinya neuron motorik. Mutasi SMN1 menyebabkan gen memproduksi protein cacat yang tidak dapat menjalankan fungsinya. Diyakini bahwa gen SMN2 menghasilkan protein yang sebagian efektif yang dibutuhkan neuron motorik untuk berfungsi. Inilah sebabnya mengapa orang-orang dengan banyak salinan SMN2 memiliki bentuk SMA yang lebih ringan.

Gen tambahan dapat mempengaruhi perkembangan SMA. Penghapusan gen NAIP (protein yang menghambat apoptosis neuron), yang dekat dengan gen SMNjuga dapat dikaitkan dengan SMA. Lebih banyak pasien dengan penyakit Werdnig-Hoffman (SMA tipe 1) mengalami delesi NAIP. Beberapa peneliti menyarankan bahwa kehilangan gen NAIP dan/atau berbagai mutasi gen SMN mungkin memainkan peran dalam mempengaruhi tingkat keparahan penyakit. Beberapa peneliti juga menunjukkan bahwa faktor genetik lain dapat berkontribusi pada presentasi klinis variabel dari gangguan tersebut.

Populasi yang terkena dampak

Penyakit Werdnig-Hoffmann adalah penyakit langka yang mempengaruhi pria dan wanita secara setara. Perkiraan prevalensi semua jenis atrofi otot tulang belakang adalah 4-7,8 per 100.000 kelahiran hidup. Sekitar 80% pasien dengan SMA memiliki bentuk Werdnig-Hoffmann.

Gangguan simtomatik

Gejala kondisi berikut mungkin mirip dengan penyakit Werdnig-Hoffmann. Perbandingan dapat berguna untuk diagnosis banding:

• Sindrom Prader-Willi - kelainan genetik langka yang ditandai dengan penurunan tonus otot (hipotensi), kesulitan makan dan ketidakmampuan untuk tumbuh dan menambah berat badan (ketidakmampuan untuk berkembang) masa bayi; bertubuh pendek; anomali genital; keterbelakangan mental. Selain itu, pasien dapat mengalami kelebihan berat badan (kegemukan), terutama di bagian bawah tubuh (misalnya, perut bagian bawah, paha, bokong). Obesitas progresif terjadi sebagai akibat dari aktivitas fisik yang tidak mencukupi dan asupan makanan yang berlebihan, yang mungkin terkait dengan kurangnya asupan makanan perasaan puas (kenyang) setelah selesai makan, obsesi makanan, ritual makanan yang tidak biasa, dan kebiasaan makan yang menyebabkan pesta makan. Orang dengan sindrom Prader-Willi juga dapat memiliki penampilan wajah yang khas karena ciri-ciri tertentu, termasuk mata berbentuk almond, bibir atas yang tipis, dan pipi yang penuh. Diagnosis adalah dengan analisis kromosom.
• penyakit Pompe - gangguan metabolisme herediter yang disebabkan oleh defisiensi lengkap atau sebagian dari enzim asam alfa-glukosidase. Kekurangan enzim ini menyebabkan kelebihan glikogen menumpuk di lisosom dari banyak jenis sel, tetapi terutama di sel otot, termasuk sel otot jantung. Penyakit Pompe adalah rangkaian penyakit tunggal dengan tingkat perkembangan yang bervariasi. Bentuk infantil ditandai dengan kelemahan otot yang parah dan penurunan tonus otot yang tidak normal (hipotensi) dan biasanya muncul selama beberapa bulan pertama kehidupan. Kelainan tambahan mungkin termasuk pembesaran jantung (kardiomegali), hati (hepatomegali) dan/atau bahasa (makroglosia). Progresif gagal jantung biasanya menyebabkan komplikasi yang mengancam jiwa antara usia 12 dan 18 bulan. Bentuk bayi biasanya dimulai pada masa bayi atau anak usia dini. Tingkat kerusakan organ dapat bervariasi dari orang ke orang; namun, kelemahan otot rangka biasanya muncul dengan keterlibatan jantung yang minimal. Pengobatan untuk penyakit Pompe tersedia.
• Distrofi otot bawaan (AMD) adalah istilah umum untuk sekelompok penyakit otot genetik yang terjadi saat lahir (bawaan) atau bayi awal dan menunjukkan temuan serupa pada pemeriksaan mikroskopis jaringan otot. Distrofi otot bawaan biasanya ditandai dengan penurunan tonus otot (hipotensi); kelemahan progresif dan degenerasi (atrofi) otot; Sendi tetap yang tidak normal, yang terjadi ketika jaringan menebal dan memendek, seperti serat otot, menyebabkan deformasi dan membatasi pergerakan area yang terkena (kontraktur); dan keterlambatan dalam mencapai keterampilan motorik dasar seperti duduk atau berdiri tanpa bantuan. Beberapa bentuk AMD dapat dikaitkan dengan cacat struktural di otak dan kemungkinan keterbelakangan mental. Tingkat keparahan, gejala spesifik, dan perkembangan gangguan ini sangat bervariasi. Hampir semua bentuk AMD yang diketahui diturunkan secara resesif autosomal.
• Miopati kongenital - sekelompok kelainan otot (miopati) yang ada sejak lahir (bawaan). Gangguan ini ditandai dengan kelemahan otot, hilangnya tonus otot (hipotensi), penurunan refleks, dan keterlambatan dalam mencapai tonggak motorik (misalnya, berjalan). Dalam beberapa kondisi, kelemahan otot berkembang dan dapat menyebabkan komplikasi yang mengancam jiwa. Kelompok gangguan ini termasuk penyakit nukleus sentral, miopati nemalin inti sentral, miopati dengan badan hialin, miopati nuklir sentral, miopati struktural kongenital dengan disproporsi jenis serat otot. Miopati kongenital biasanya muncul pada periode neonatal (neonatal), tetapi dapat muncul jauh kemudian, bahkan di masa dewasa. Dalam kebanyakan kasus, pewarisan gangguan ini adalah resesif autosomal atau dominan autosomal. Diagnosis ditegakkan dengan pemeriksaan mikroskopis jaringan otot.

Gangguan tambahan termasuk dalam diagnosis banding atrofi otot tulang belakang, termasuk: arthrogryposis kongenital multipel, adrenoleukodistrofidan miastenia gravis kongenital.

Diagnostik

Diagnosis SMA dapat dicurigai berdasarkan riwayat rinci pasien, pemeriksaan klinis yang cermat, dan identifikasi tanda-tanda yang khas. Diagnosis dapat dikonfirmasi dengan pengujian genetik molekuler, yang dapat menentukan apakah ada mutasi pada gen SMN. SMA disebabkan oleh hilangnya sebagian atau seluruh gen SMN, dan pada sekitar 95 persen pasien yang terkena, ditemukan penghapusan kedua salinan dari bagian tertentu (ekson 7 atau ekson 8) gen. Sekitar 5 persen dari mereka yang terkena dampak akan mengalami penghapusan ekson 7 dalam satu salinan gen SMN dan mutasi lain pada salinan gen lainnya SMN.

Sebelum pengujian molekuler tersedia, electroneuromyography digunakan untuk diagnosis. (pemeriksaan neurofisiologis otot) dan pemeriksaan mikroskopis sampel jaringan otot yang terkena (biopsi).

Menguji media SMA gen adalah studi genetik molekuler, atau diagnostik DNA, di mana jumlah salinan gen ditentukan SMNdi mana ekson 7 dan 8 hadir.

Perawatan standar

Tidak ada obat yang dapat menyembuhkan penyakit Werdnig-Hoffmann. Pengobatan diarahkan pada gejala spesifik yang ada pada setiap pasien. Sebuah tim spesialis mungkin diperlukan untuk perawatan.

Nusinersen adalah oligonukleotida antisense yang ditargetkan pada kelangsungan hidup motor neuron-2 (SMN2) dan disetujui FDA untuk pengobatan SMA pada orang dewasa dan anak-anak. Ini diberikan secara intratekal. Ini meningkatkan masuknya ekson 7 dalam asam ribonukleat pembawa pesan SMN2 (mRNA) dan mempromosikan produksi protein SMN full-length.

- Perawatan suportif.

Obat-obatan yang sering digunakan untuk memperbaiki gejala antara lain fenilbutirat, asam valproat, albuterol, dan hidroksiurea. Sayangnya, uji klinis belum menunjukkan bukti pasti bahwa obat ini mencegah perkembangan penyakit. Pengobatan ditujukan untuk mengendalikan gejala. Pengobatan simtomatik ditujukan untuk mendukung pemberian makan, pernapasan, dan kelemahan motorik.

Masalah makan.

Bayi sering mengalami kesulitan makan dan mungkin mengalami malnutrisi atau pneumonia aspirasi yang disebabkan oleh kesulitan menelan. Pipa gastrostomi endoskopi perkutan (PEG) dapat membantu nutrisi.

Masalah pernapasan.

Anak-anak mungkin memerlukan dukungan ventilator non-invasif sejak dini karena penyakit ini mempengaruhi otot-otot pernapasan. Saat gejala memburuk, mereka mungkin memerlukan trakeostomi dan ventilasi mekanis.

Kelemahan motorik.

Terapi fisik dan terapi okupasi dapat membantu meregangkan, memperkuat otot, dan meminimalkan kontraktur. Prosedur bedah dan kawat gigi dapat membantu mengatasi skoliosis.

Ramalan

Prognosis penyakit Werdnig-Hoffman sangat buruk. Penyakit ini muncul sebelum usia 6 bulan dan merupakan penyakit otot progresif yang sering menyebabkan kematian dini. Kebanyakan pasien meninggal sebelum waktunya, baik pada masa bayi atau anak usia dini, seringkali pada usia 2 tahun. Ini adalah penyebab genetik paling umum dari kematian bayi.

Komplikasi

• Komplikasi ortopedi sering timbul dari hipotensi, kelemahan otot, dan pengecilan otot. Sering diamati skoliosis, kontraktur sendi, ankilosis. Terapi fisik dan okupasi, bedah ortopedi, dan kawat gigi dapat membantu mengatasi gejala-gejala ini.
• Aspirasi radang paru-paru dapat berkembang dengan latar belakang kelumpuhan bulbar.
• Malnutrisi adalah komplikasi umum sekunder dari kesulitan menelan.