Limfohistiositosis hemofagositik: apa itu, gejala, pengobatan, prognosis

Apa itu limfohistiositosis hemofagositosis?

Limfositositosis hemofagositik (HLH) adalah kondisi langka yang mengancam jiwa yang disebabkan oleh respons imun abnormal yang terlalu aktif. Sistem kekebalan adalah sistem pertahanan alami tubuh terhadap organisme atau zat asing atau penyerang. Sistem kekebalan tubuh adalah jaringan kompleks sel, jaringan, organ, dan protein yang bekerja sama untuk menjaga tubuh tetap sehat. Pada HLH, sistem kekebalan merespons stimulus atau pemicu, seringkali infeksi, tetapi responsnya tidak efektif dan abnormal. Reaksi abnormal yang tidak efektif ini menyebabkan banyak tanda dan gejala yang, jika tidak ditangani, berpotensi mengancam jiwa. Beberapa pasien mungkin memiliki kecenderungan genetik terhadap perkembangan limfohistiositosis hemofagositik. Ini disebut bentuk primer atau familial. Di lain, penyakit ini terjadi secara sporadis, biasanya dengan kondisi atau gangguan predisposisi. Ini disebut bentuk sekunder. Bentuk sekunder lebih umum daripada yang familial. Limfohistiositosis hemofagositik paling sering menyerang bayi sejak lahir hingga usia 18 bulan, tetapi dapat menyerang orang-orang dari segala usia. Diagnosis dini dan pengobatan segera sangat penting.

Hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH) adalah suatu kondisi yang memiliki penyebab yang berbeda. Ada beberapa nama yang digunakan untuk menggambarkan kondisi ini. Limfohistiositosis hemofagositosis familial (HLH familial) mengacu pada bentuk genetik yang disebabkan oleh varian gen abnormal. Pada April 2018, beberapa kelainan gen telah diidentifikasi sebagai penyebabnya. Macrophage Activation Syndrome (CAM) adalah istilah yang digunakan untuk menggambarkan limfohistiositosis hemofagositosis yang terjadi pada orang dengan penyakit autoimun atau autoinflamasi. Ini adalah jenis HLH sekunder. Penyakit yang paling sering dikaitkan dengan CAM adalah penyakit sistemik remaja radang sendi, dewasa Still's disease dan lupus eritematosus sistemik.

Tanda dan gejala

Onset dan keparahan limfohistiositosis hemofagositosis dapat sangat bervariasi dari satu orang ke orang lain. Gejala spesifik yang berkembang juga bisa sangat bervariasi, meskipun penyakit ini sering menyebabkan kerusakan pada beberapa organ. Biasanya, pasien mengalami demam, ruam, pembesaran hati (hepatomegali) dan meningkat limpa (splenomegali). Demam dapat berlangsung lama dan persisten, seringkali tanpa respon terhadap antibiotik. Terkadang kelenjar getah bening juga membesar (limfadenopati). Kelenjar getah bening adalah bagian dari sistem limfatik, pembuluh darah, saluran dan kelenjar, yang menyaring dan mendistribusikan sel-sel kaya protein (limfatik) dan darah tertentu ke seluruh tubuh. Kelenjar getah bening adalah struktur kecil yang terletak di kelompok di seluruh tubuh yang membantu menyaring atau menghilangkan zat berbahaya dari tubuh.

Tanda dan gejala awal ini digambarkan sebagai tidak spesifik. Ini berarti bahwa tanda dan gejala ini umum terjadi pada banyak penyakit atau kondisi lain, yang dapat menyulitkan untuk membuat diagnosis yang benar.

Pasien mungkin juga memiliki kadar sel darah merah yang rendah (anemia) dan jumlah trombosit yang bersirkulasi rendah (trombositopenia). Sel darah merah membawa oksigen ke tubuh, dan trombosit memungkinkan tubuh membentuk gumpalan (gumpalan darah) yang menghentikan pendarahan. Penderita anemia dapat mengalami kelelahan, kebutuhan tidur yang meningkat, lemas, pusing, lekas marah, sakit kepala, kulit pucat, sesak napas.sesak napas) dan masalah jantung. Pasien dengan trombositopenia lebih rentan terhadap memar setelah trauma minimal dan perdarahan spontan dari selaput lendir, terutama dari gusi dan hidung.

Beberapa orang mungkin mengalami gejala neurologis, termasuk: epilepsi, perubahan status mental dan lekas marah, kelumpuhan saraf kranial tertentu, dan masalah dengan koordinasi gerakan sukarela (ataksia). Pasien berisiko mengalami sindrom ensefalopati reversibel posterior, yang menyebabkan sakit kepala yang cepat, kesadaran yang berubah, kejang, dan gangguan penglihatan. Masalah neurologis paling sering terjadi dengan limfohistiositosis hemofagositosis familial.

Gejala tambahan dapat terjadi tergantung pada sistem organ spesifik orang tersebut. Gejala-gejala ini mungkin termasuk masalah pernapasan yang signifikan (disfungsi paru-paru), penurunan berat badan yang parah tekanan darah (hipotensi), radang hati (hepatitis), disfungsi ginjal, kulit dan protein menguning mata (penyakit kuning), busung akibat akumulasi cairan, kembung akibat akumulasi cairan (asites perut) dan berbagai masalah kulit, termasuk kemerahan luas pada kulit akibat peradangan (eritroderma), ruam, noda darah (purpura), dan bintik-bintik kecil pada kulit (petechiae).

Penyebab dan faktor risiko

Limfohistiositosis hemofagositosis dibagi menjadi bentuk primer dan sekunder (didapat). Kondisi ini dihasilkan dari respons abnormal sistem kekebalan yang tidak efektif terhadap stimulus atau pemicu. Mekanisme yang mendasari perkembangan tanda dan gejala sangat kompleks. Ada sel sistem kekebalan yang terlalu banyak diproduksi dan terlalu aktif yang disebut histiosit dan sel T. Ini adalah jenis sel darah putih yang merupakan sel utama dari sistem kekebalan tubuh dan membantu tubuh melawan infeksi.

Histiosit (juga disebut makrofag) adalah sel fagosit besar yang biasanya berperan dalam respons terhadap infeksi dan cedera. Sel fagositik adalah sel pemulung yang menelan dan menghancurkan mikroorganisme yang menyerang atau puing-puing seluler. Makrofag juga mengeluarkan sitokin, protein yang merangsang atau menekan sel-sel lain dari sistem kekebalan dan meningkatkan peradangan sebagai respons terhadap penyakit. Produksi sitokin yang berlebihan pada akhirnya akan menyebabkan kerusakan jaringan yang parah. Makrofag juga dapat secara keliru menelan dan menghancurkan jaringan sehat, termasuk sel darah sehat, yang disebut hemofagositosis. Limfosit sitotoksik, yang meliputi sel T dan sel pembunuh alami, tidak berfungsi dengan baik. Sel-sel ini menghilangkan sel-sel lain yang rusak, stres, atau terinfeksi. Dalam HLH, limfosit sitotoksik tidak dapat membunuh makrofag yang diaktifkan, yang memungkinkan mereka menumpuk secara tidak normal di organ dan jaringan tubuh, yang selanjutnya mengaktifkan ketidakefektifan ini respon imun. Kelainan sistem kekebalan ini menyebabkan peradangan berlebihan dan kerusakan jaringan yang menjadi ciri kondisi ini.

- Limfohistiositosis hemofagositosis primer.

Bentuk utama HLH dikaitkan dengan varian abnormal pada gen tertentu. Gen memberikan instruksi untuk membuat protein yang memainkan peran penting dalam banyak fungsi tubuh. Ketika mutasi gen terjadi, produk protein mungkin tidak berfungsi, tidak efektif, tidak ada, atau diproduksi berlebihan. Tergantung pada fungsi protein tertentu, itu dapat mempengaruhi banyak sistem organ dalam tubuh.

Setidaknya empat gen yang berbeda telah diidentifikasi yang mengarah pada kecenderungan genetik untuk pengembangan HLH. Predisposisi genetik berarti bahwa seseorang memiliki gen atau gen untuk kelainan tertentu, tetapi kelainan tersebut tidak akan berkembang kecuali ada faktor lain yang membantu memicu kelainan tersebut. Ada empat gen yang telah diidentifikasi - ini adalah PRF1 (limfositosis hemofagositosis familial tipe 2), UNC13D (limfositosis hemofagositosis familial tipe 3), STX11 (limfositosis hemofagositosis familial tipe 4 dan) STXBP2 (limfositosis hemofagositosis familial tipe 1).

Gen ini menghasilkan protein yang memainkan peran penting dalam sistem kekebalan tubuh. Mereka berperan dalam mematikan atau membunuh sel-sel kekebalan yang diaktifkan ketika mereka tidak lagi dibutuhkan. Karena variasi (mutasi) pada gen ini, gen tidak menghasilkan cukup atau menghasilkan versi yang tidak efektif dari protein ini. Akibatnya, sel-sel kekebalan yang diaktifkan, yang biasanya harus dinonaktifkan atau dihancurkan, bertahan dan terus berfungsi, akhirnya merusak sel dan jaringan yang sehat.

Penyakit genetik didefinisikan oleh kombinasi gen untuk sifat tertentu yang ditemukan pada kromosom yang diterima dari ayah dan ibu. Kelainan bawaan dalam pola resesif terjadi ketika seseorang mewarisi gen varian yang sama untuk sifat yang sama dari setiap orang tua. Jika seseorang menerima satu gen normal dan satu gen untuk penyakit, mereka akan menjadi pembawa penyakit, tetapi biasanya tanpa gejala. Risiko dua orang tua pembawa mewariskan gen yang rusak dan karena itu memiliki anak yang sakit adalah 25% setiap kehamilan. Risiko memiliki anak yang akan menjadi pembawa, seperti orang tua, adalah 50% setiap kehamilan. Probabilitas bahwa seorang anak akan menerima gen normal dari kedua orang tuanya dan secara genetik normal untuk sifat ini adalah 25%. Risikonya sama untuk pria dan wanita.

Beberapa orang mungkin memiliki varian berbeda yang mempengaruhi setiap salinan salah satu gen penyakit (heterozigot kompleks), sementara orang lain mungkin memiliki pewarisan digenik. Warisan digenik berarti bahwa mereka memiliki varian abnormal dalam dua gen berbeda yang diketahui terkait dengan limfohistiositosis hemofagositik.

Pada beberapa pasien, limfohistiositosis hemofagositik merupakan bagian dari kelainan genetik yang lebih luas. Gangguan ini termasuk sindrom Griszelli tipe 2, Sindrom Chediak-Higashi, sindrom limfoproliferatif terkait-X, defisiensi kinase sel T yang diinduksi interleukin-2, defisiensi CD27, sindrom Germanic-Pudlak, intoleransi protein lisinurik dan granulomatosa kronis penyakit. Pada beberapa pasien, limfohistiositosis hemofagositosis mungkin merupakan satu-satunya masalah klinis.

- Limfohistiositosis hemofagositosis sekunder.

Pada orang dengan HLH sekunder (atau didapat), penyakit ini berkembang karena peningkatan respons patologis sistem kekebalan, yang terjadi karena alasan yang tidak diketahui. Tidak ada riwayat keluarga gangguan ini dan tidak ada faktor genetik yang diketahui dapat diidentifikasi. Kondisi yang dapat menyebabkan limfohistiositosis hemofagositosis sekunder termasuk infeksi virus, terutama Virus Epstein-Barrinfeksi lain, termasuk infeksi bakteri, virus dan jamur, sistem kekebalan yang melemah atau tertekan, penyakit autoimun, penyakit autoinflamasi, penyakit rematik seperti arthritis idiopatik remaja, gangguan metabolisme. dan kanker seperti limfoma non-Hodgkin.

Cara yang tepat di mana kondisi predisposisi ini menyebabkan tanda dan gejala, dan khususnya bagaimana mereka menyebabkan respons imun abnormal yang tidak efektif pada limfohistiositosis hemofagositik, tidak sepenuhnya dipelajari.

Populasi yang terkena dampak

Limfohistiositosis hemofagositik paling sering menyerang bayi atau anak kecil, tetapi dapat menyerang orang dari segala usia. Penyakit ini mempengaruhi anak laki-laki dan perempuan secara setara. Pria dewasa agak lebih mungkin daripada wanita. Frekuensi dan prevalensi yang tepat tidak diketahui. Gangguan langka sering salah didiagnosis atau salah didiagnosis, sehingga sulit untuk menentukan frekuensi sebenarnya pada populasi umum. Sekitar 25% orang dengan kondisi ini adalah keluarga.

Gangguan simtomatik

Gejala penyakit berikut mungkin mirip dengan limfohistiositosis hemofagositik, dan sangat penting untuk membedakan kelainan ini darinya.

Ada banyak kondisi berbeda yang dapat memiliki tanda dan gejala yang mirip dengan yang terlihat pada limfohistiositosis hemofagositik. Ini termasuk

• Sindrom Di Georgi (Di Georgie);
• penyakit Kawasaki;
• tuberkulosis;
• leishmaniasis;
• sindrom disfungsi organ multipel;
• radang otak;
• reaksi obat dengan eosinofilia dan gejala sistemik (sindrom DRESS);
• sindrom limfoproliferatif autoimun;
• purpura trombositopenia trombosit;
• sindrom uremik hemolitik.

Penyakit hati dan beberapa infeksi mungkin juga menyerupai limfohistiositosis hemofagositik.

Diagnostik

Diagnosis didasarkan pada identifikasi gejala khas, riwayat rinci pasien, penilaian klinis menyeluruh, dan berbagai tes khusus. Pedoman telah diterbitkan merinci kriteria yang diperlukan untuk mendiagnosis HLH. Jika lima dari delapan gejala berikut hadir, diagnosis klinis dapat dibuat.

Kedelapan gejala tersebut antara lain:

• demam;
• pembesaran limpa (splenomegali);
• rendahnya kadar sel darah merah, sel darah putih, atau trombosit (sitopenia);
• tingkat abnormal tinggi dari lemak yang disebut trigliserida dalam darah Anda (hipertrigliseridemia) atau rendahnya kadar protein pembekuan darah tertentu (hipofibrinogenemia);
• penghancuran sel darah oleh makrofag (hemofagositosis) di sumsum tulang;
• aktivitas sel pembunuh alami yang rendah atau tidak ada;
• Kadar protein darah tinggi yang tidak normal yang mengikat zat besi (ferritinemia)
• peningkatan kadar reseptor interleukin-2 terlarut (sCD25), protein khusus yang terakumulasi dalam darah ketika sistem kekebalan dirangsang.

Karena gejala limfohistiositosis hemofagositosis tidak spesifik, pasien sering kali dapat bertahan dari penyakit jangka panjang dan dirawat di rumah sakit sebelum diagnosis.

- Analisis.

Dokter dapat memesan tes darah untuk menentukan jumlah sel darah total, yang mengukur kadar sel darah merah, sel darah putih, dan trombosit. Tes darah juga dapat mengungkapkan kadar feritin tinggi yang tidak normal atau kadar trigliserida yang tinggi. Dokter juga dapat menggunakan tes darah untuk mencari tanda-tanda infeksi dalam darah dan melakukan tes untuk menentukan seberapa baik pembekuan darah (studi koagulasi). Dokter juga dapat memesan tes yang dapat menilai kesehatan dan fungsi hati.

Kadang-kadang biopsi sumsum tulang (operasi pengangkatan dan pemeriksaan mikroskopis sampel jaringan) dan memeriksanya untuk tanda-tanda hemofagositosis, tanda-tanda infeksi atau organisme menular, atau kemacetan makrofag.

Tes genetik molekuler dapat mengkonfirmasi diagnosis limfohistiositosis hemofagositik pada beberapa pasien. Tes genetik molekuler dapat mendeteksi mutasi pada salah satu dari empat gen spesifik yang diketahui menyebabkan bentuk familial dari gangguan ini, tetapi hanya tersedia sebagai layanan diagnostik di spesialis laboratorium.

Perawatan standar

Pengobatan limfohistiositosis hemofagositik ditujukan untuk menghilangkan gejala spesifik yang bermanifestasi pada setiap orang. Perawatan mungkin memerlukan upaya terkoordinasi dari tim spesialis. Dokter anak, spesialis dalam diagnosis dan pengobatan penyakit darah (hematologi), spesialis dalam diagnosis dan pengobatan kanker (onkologi), spesialis dalam diagnosis dan pengobatan penyakit sistem kekebalan (imunologi), ahli genetika (untuk bentuk keluarga), pekerja sosial dan profesional kesehatan lainnya mungkin memerlukan perencanaan yang sistematis dan terpadu perlakuan. Dukungan psikososial juga penting bagi seluruh keluarga. Konseling genetik dapat bermanfaat bagi mereka yang terkena dampak dan keluarga mereka.

Prosedur dan intervensi terapeutik khusus dapat bervariasi tergantung pada banyak faktor, seperti penyebab yang mendasarinya; ada atau tidak adanya gejala tertentu; keparahan gejala dan gangguan secara keseluruhan; usia dan kesehatan umum seseorang; dan/atau unsur lainnya. Keputusan mengenai penggunaan rejimen obat tertentu dan/atau perawatan lain harus dibuat dokter dan anggota tim medis lainnya setelah berkonsultasi dengan pasien, berdasarkan spesifikasinya kasus; diskusi menyeluruh tentang potensi manfaat dan risiko, termasuk kemungkinan efek samping dan jangka panjang; preferensi pasien; dan faktor lain yang relevan.

Korban, yang kondisi kesehatan umum cukup kuat, dapat menjalani pengobatan untuk penyakit yang mendasarinya, misalnya, obat-obatan untuk mengobati infeksi yang mendasarinya atau pengobatan yang tepat untuk penyakit autoimun, atau kanker. Mengobati kondisi yang mendasarinya dapat menghilangkan pemicu yang menyebabkan respons abnormal dari sistem kekebalan tubuh.

Korban yang kondisi kesehatannya memburuk membutuhkan perawatan segera khusus untuk HLH. Pada tahun 1994, Histiocyte Society menerbitkan pedoman untuk pengobatan kondisi ini (HLA-94). Ada juga penelitian yang diterbitkan dari tahun 2004 (HLA-2004) yang sedikit berbeda.

Rejimen pengobatan ini termasuk kemoterapi dan obat-obatan yang menekan sistem kekebalan (imunosupresan). Mereka menargetkan dan menghancurkan sel-sel sistem kekebalan yang terlalu aktif, mengurangi peradangan yang mengancam jiwa yang merupakan karakteristik limfohistiositosis hemofagositosis.

Setelah pengobatan awal, yang berlangsung sekitar 8 minggu, pasien secara bertahap dimatikan dari obat lain. Jika korban tidak merespon dengan baik pengobatan ini, transplantasi sel induk alogenik mungkin direkomendasikan. Perawatan ini juga direkomendasikan untuk orang dengan mutasi pada gen HLH yang diketahui, saraf pusat sistem dan kanker darah (neoplasma ganas hematologis) yang tidak merespon perlakuan.

Transplantasi sel punca alogenik adalah prosedur di mana sel punca dari orang yang terkena diganti dengan sel punca dari donor sehat yang cocok. Sel induk adalah sel khusus di sumsum tulang yang menghasilkan berbagai jenis sel darah (misalnya, sel darah merah, sel darah putih, trombosit).

Pasien menerima kemoterapi atau radiasi dosis tinggi untuk menghancurkan sel induk. Sel punca kemudian diganti dengan sel donor. Transplantasi sel induk alogenik adalah prosedur berisiko tinggi dengan potensi efek samping.

Beberapa orang mungkin memerlukan transfusi darah karena mereka memiliki tingkat sirkulasi sel darah merah atau trombosit yang rendah. Beberapa dokter mungkin merekomendasikan antibiotik untuk mencegah infeksi (terapi profilaksis).

Pada tahun 2018, Hamifant (emapalumab) disetujui untuk pengobatan pasien anak dan dewasa dengan HLH primer, di yang memiliki penyakit refrakter, berulang, atau progresif atau yang tidak dapat mentolerir pengobatan tradisional terapi HLH.

Ramalan cuaca

Angka kematian secara keseluruhan adalah 50%. Faktor prognostik yang merugikan termasuk HLH yang terkait dengan neoplasma ganas, dengan setengah dari pasien meninggal setelah 1,4 bulan, dibandingkan dengan 22,8 bulan untuk pasien dengan HLH yang tidak terkait dengan tumor.

Pada beberapa, HLH sekunder dapat sembuh sendiri, karena pasien dapat sepenuhnya pulih setelah hanya menerima perawatan suportif (misalnya, hanya intravena) imunoglobulin). Namun, remisi jangka panjang tanpa penggunaan terapi sitotoksik dan imunosupresif tidak mungkin terjadi pada kebanyakan orang dewasa dengan HLH dan pada pasien dengan sistem saraf pusat (kepala dan / atau tulang belakang) otak).