Apoptosis: apa itu, mekanisme, patologi anatomi, signifikansi klinis

Apa itu apoptosis?

Apoptosis Adalah kematian sel yang bergantung pada ATP, diperantarai enzim, dan terprogram secara genetik yang tidak lagi dibutuhkan atau menimbulkan ancaman bagi tubuh. Apoptosis terjadi ketika sitoskeleton (oleh protease) dan DNA (oleh endonuklease) dihancurkan. Keduanya dimediasi oleh caspases.

Patologi anatomi

Sel yang mati mengalami penyusutan karena terganggunya sitoskeleton sel, terutama disebabkan oleh caspases. Sel menjadi sangat eosinofilik. Sebuah sel bergerak menjauh dari tetangganya dengan hilangnya kontak antar sel. Inti sel yang sekarat menjadi sangat basofilik.

Ciri khas dari apoptosis adalah piknosis, di mana kromatin inti mengembun untuk membentuk satu atau lebih massa gelap dengan latar belakang selubung inti. Pembubaran membran nuklir terjadi, dan endonuklease memotong DNA menjadi fragmen pendek, merata dalam ukuran (karioreksis). Sitoplasma dan nukleus yang kental ini kemudian terurai menjadi fragmen yang disebut badan apoptosis, yang terlepas dari sel seperti daun yang jatuh dari pohon. Makrofag kemudian mengeluarkan badan apoptosis ini dalam proses yang disebut eferositosis. Membran sel tetap utuh tanpa peradangan, berbeda dengan nekrosis, di mana pembengkakan dan peradangan sel sering terjadi. Sel-sel apoptosis dengan cepat dihilangkan oleh makrofag, sementara di jaringan sekitarnya praktis tidak ada peradangan.

Patologi biokimia dan genetik

Seperti dijelaskan di atas, ketika sel menerima sinyal stres dari sel lain, jalur eksternal ikut bermain.

- CARA TNF.

TNF-alpha adalah sitokin yang diproduksi oleh makrofag dan merupakan mediator eksternal utama dari apoptosis. Faktor nekrosis tumor (TNF-alpha) berikatan dengan reseptornya TNFR1, yang mengarah pada aktivasi caspases.

- PATH cepat.

Reseptor Fas adalah protein transmembran keluarga TNF yang mengikat ligan Fas (FasL). Interaksi antara reseptor Fas dan Fas L ini menghasilkan aktivasi caspase.

Misalnya, apoptosis menghilangkan limfosit T yang teraktivasi setelah infeksi sembuh. Sel T menghasilkan reseptor FAS permukaan. Produksi FAS meningkat selama infeksi, dan setelah beberapa hari, limfosit T yang teraktivasi mulai memproduksi ligan FAS. Pengikatan FAS ke ligan FAS pada sel yang sama atau berbeda memicu apoptosis melalui aktivasi caspases.

- Regulasi genetik apoptosis mitokondria dan peran sitokrom C.

Ketika sel ditekan dari dalam ke luar, peran protein keluarga Bcl-2 ikut bermain, yang mengatur permeabilitas mitokondria sebagai respons terhadap sinyal apoptosis.

- Keluarga gen Bcl-2.

Terletak di kromosom 18, gen ini anti-apoptosis karena menghasilkan protein Bcl-2. Bcl-2 mengikat dan menghambat APAF-1, sehingga mencegah pelepasan sitokrom c dari mitokondria. Sitokrom c hadir di antara membran dalam dan luar mitokondria. Setelah dilepaskan, ia mengikat APAF-1 dan mengaktifkan procaspase 9.

- Gen penekan TP53.

Gen ini mengkodekan protein yang mengatur siklus sel dan menyebabkan penekanan tumor. Jika DNA rusak, misalnya oleh radiasi pengion, agen kemoterapi, atau hipoksia, TP53 menghentikan sel dalam fase G1 dari siklus sel dan mencegah proliferasi sel dengan DNA yang rusak dan pemulihan DNA. Tetapi jika kerusakan DNA terlalu besar, itu akan mempromosikan apoptosis dengan mengaktifkan gen apoptosis BAX. Produk gen BAX menonaktifkan gen antiapoptosis BCL 2.

Mekanisme

Di semua jaringan normal organisme multiseluler, proliferasi sel dan kematian sel seimbang. Kematian sel normal ini, penting untuk perkembangan dan kesehatan sel normal, disebut apoptosis dan melibatkan jalur berikut. Semua jalur melibatkan aktivasi caspases sebagai alat terakhir.

- Jalur internal (jalur mitokondria).

Ini diaktifkan ketika sel ditekan dari dalam ke luar oleh berbagai faktor, seperti kerusakan DNA dari sinar-x atau radiasi UV; agen kemoterapi; hipoksia; akumulasi protein yang gagal melipat di dalam sel, seperti, misalnya, di penyakit alzheimer, penyakit Parkinson atau penyakit Huntington; dan banyak lagi. Ketika sel terkena stres, sitokrom c bocor dari ruang intermembran mitokondria ke dalam sitosol, yang menyebabkan aktivasi caspases 9. Gen dari keluarga Bcl-2 dan TP53 mengatur jalur ini.

- Jalur eksternal.

Jalur ini dipicu ketika sel menerima sinyal kematian dari sel lain. Jalur ekstrinsik dikaitkan dengan reseptor, dan ligan dari sel lain mengikat reseptor kematian ini pada permukaan sel, menghasilkan aktivasi apoptosis. Ini termasuk reseptor permukaan sel berikut dan ligan yang sesuai, yang pada akhirnya mengarah pada aktivasi caspase 8:

• Reseptor Fas (CD95) diaktifkan oleh FasL (Ligan Fas);
• TNFR diaktifkan oleh sitokin TNF.

- Jalur yang diperantarai sel T CD8 + sitotoksik.

Sel CD8 + T mengeluarkan perforin, yang membuat lubang di sel target. Sel CD8 + T kemudian mensekresi granzymes, yang masuk ke sel target melalui lubang ini dan mengaktifkan caspases.

- Caspas.

Caspases adalah sekelompok enzim protease. Mereka adalah efektor utama dari respon apoptosis. Mereka dibagi menjadi 2 jenis berikut:

Inisiator kaspase.

Kaspase inisiator adalah 2,8.9.10,11,12, dan kaspase efektor adalah — ini adalah caspases 3,6,7. Caspases ada di dalam sel dalam bentuk tidak aktif dan membutuhkan pembelahan proteolitik menjadi bentuk aktif.

Kaspase efektor.

Caspases inisiator yang diaktifkan menyebabkan aktivasi kaspase efektor. Kaspase efektor aktif ini menyebabkan pembelahan beberapa protein dalam sel, mengakibatkan kematian sel dan, pada akhirnya, fagositosis dan pembuangan puing-puing seluler.

Dari semua caspases, caspase 3 paling sering diaktifkan, yang mengkatalisis pembelahan protein seluler dasar dan kondensasi kromatin. Caspase juga mengaktifkan enzim DNase yang menyebabkan fragmentasi DNA diikuti oleh fragmentasi internukleosom.

Korelasi klinis dan patologis

- Selama embriogenesis (untuk perkembangan normal).

Pembentukan jari selama embriogenesis pada janin terjadi oleh apoptosis jaringan interdigital.

Hilangnya struktur Müllerian pada janin laki-laki di bawah pengaruh faktor penghambat Müller yang disintesis oleh sel Sertoli.

- Selama siklus menstruasi.

Pelepasan lapisan dalam rahim (endometrium) setelah penghentian estrogen dan progesteron siklus menstruasi.

— Apoptosis diperlukan untuk menghancurkan sel-sel berbahaya (untuk kesejahteraan tubuh).

• Sel yang terinfeksi virus: sel T sitotoksik membunuh sel yang terinfeksi virus melalui apoptosis.
• Sel dengan kerusakan DNA: sel-sel yang DNA-nya rusak oleh paparan radiasi atau agen kemoterapi tertunda dalam fase G1 dari siklus sel untuk pulih dengan aktivasi p53. P53 adalah gen supresor tumor. Mutasi P53 menekan apoptosis, yang mengarah pada kelangsungan hidup sel-sel abnormal dan perkembangan karsinoma.
• Sel T autoreaktif: Sel T autoreaktif di timus dibunuh oleh apoptosis.

- Apoptosis sangat penting untuk sistem kekebalan tubuh yang sehat.

Apoptosis sangat penting untuk pengembangan dan pemeliharaan sistem kekebalan tubuh yang sehat. Ketika limfosit B dan T pertama kali terbentuk, mereka diuji untuk melihat apakah mereka merespons salah satu komponen tubuh sendiri. Sel-sel yang merespon mati sebagai akibat dari apoptosis. Jika sel-sel ini tidak dihilangkan, sel-sel self-reactive dapat masuk ke dalam tubuh, yang dapat menyerang jaringan dan menyebabkan kondisi autoimun.

Apoptosis diperlukan untuk mematikan sistem kekebalan setelah agen penyebab penyakit dihilangkan dari tubuh; misalnya, menghilangkan sel inflamasi akut seperti neutrofil dari tempat penyembuhan.

Selain itu, penghancuran limfosit B dan T kortikosteroid terjadi melalui apoptosis.

- Penghapusan protein yang salah lipatan.

Ini terjadi melalui apoptosis; misalnya, amiloid, protein pada penyakit terkait prion.

Signifikansi klinis

Apoptosis yang terlalu sedikit atau terlalu banyak dapat memiliki konsekuensi klinis yang serius, seperti berikut ini:

- Pembentukan tumor.

Penurunan apoptosis menyebabkan peningkatan kelangsungan hidup sel, yang mengarah pada perkembangan kanker.

1. Pada limfoma folikel terjadi translokasi gen BCL 2 dari kromosom 18 ke kromosom 14. Ini mengarah pada transkripsi berlebihan dari level yang tinggi BCL 2, yang menyebabkan penghambatan berlebihan APAF-1 dan dengan demikian inaktivasi caspases dan apoptosis, yang mengarah ke limfoma folikular.
2. Mutasi atau penghapusan gen p53 secara dramatis meningkatkan kemungkinan berkembangnya tumor karena sel-sel dengan DNA yang rusak terus membelah secara tak terkendali. Bahan kimia, radiasi dan virus dapat merusak P53. Pasien dengan sindrom Li-Fraumeni hanya memiliki satu salinan fungsional p53, sehingga mereka lebih mungkin mengembangkan tumor di awal masa dewasa.

— Penyakit autoimun.

Penurunan apoptosis sel imun autoreaktif dapat menyebabkan perkembangan penyakit autoimun, seperti artritis reumatoid, lupus eritematosus sistemik (SLE), sindrom limfoproliferatif autoimun dan lain-lain.

- Penyakit neurodegeneratif.

Kematian sel juga terlibat dalam banyak gangguan neurodegeneratif. Baik nekrosis dan apoptosis terjadi pada penyakit neurologis akut seperti sindrom iskemik akut. Pada gangguan neurodegeneratif kronis, kematian sel saraf terutama karena apoptosis dikaitkan dengan penyakit seperti: penyakit Parkinson, penyakit alzheimer dan penyakit Huntington.

- Infark miokard.

Nekrosis telah lama dianggap sebagai satu-satunya penyebab infark miokardtetapi penelitian terbaru menunjukkan bahwa apoptosis juga terjadi terutama selama fase reperfusi setelah infark akut, yang menyebabkan kerusakan miokard lebih lanjut.