Malattia di Batten: che cos'è, sintomi, trattamento, prognosi

Cos'è la malattia di Batten?

La malattia di Batten È il nome generico di un'ampia classe di malattie ereditarie rare e fatali del sistema nervoso, note anche come lipofuscinosi ceroide neuronale (NCL). In queste malattie, un difetto in un particolare gene innesca una cascata di problemi che interferiscono con la capacità della cellula di elaborare determinate molecole. La malattia ha diverse forme che condividono le stesse caratteristiche e sintomi, ma differiscono per gravità ed età quando i sintomi iniziano appena a comparire. Ogni forma è causata da una mutazione in un gene. Sebbene la "malattia di Batten" si riferisse originariamente specificamente alla NCL giovanile, il termine malattia di Batten è sempre più utilizzato per descrivere tutte le forme di NCL.

La maggior parte delle forme di malattia di Batten / NCL di solito iniziano durante l'infanzia. I bambini con la malattia spesso appaiono sani e si sviluppano normalmente prima che sviluppino i sintomi. I bambini con forma infantile o tardo infantile di solito sviluppano i sintomi prima dell'età di 1 anno. I sintomi comuni della maggior parte delle forme includono perdita della vista, convulsioni, ritardo e possibile perdita di abilità precedentemente acquisite.

demenza e movimenti anomali. Con il progredire della malattia, i bambini possono sviluppare uno o più sintomi, inclusi cambiamenti nella personalità e nel comportamento, goffaggine, difficoltà di apprendimento, scarsa concentrazione, confusione, ansia, difficoltà a dormire, involontaria e lenta movimento. Nel tempo, i bambini affetti possono soffrire di un peggioramento delle convulsioni e di una progressiva perdita del linguaggio, della parola, delle capacità intellettuali (demenza) e delle capacità motorie. Di conseguenza, i bambini con la malattia di Batten diventano ciechi, costretti alla sedia a rotelle, costretti a letto, incapaci di comunicare e perdono tutte le funzioni cognitive. La lipofuscinosi ceroide neuronale è incurabile, ma una forma (malattia NCL2) è stata approvata dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense. Sezione "Trattamento").

I bambini con tutte le forme della malattia di Batten hanno un'aspettativa di vita significativamente più breve. In generale, l'aumento del rischio di morte prematura dipende dalla forma della malattia e dall'età del bambino al momento dell'esordio. I bambini con la malattia di Batten infantile muoiono prematuramente, spesso nella prima infanzia, mentre i bambini con forme più avanzate possono vivere fino all'adolescenza e fino a 30 anni. Se la malattia si sviluppa in età adulta, i sintomi sono generalmente più lievi e potrebbero non influire sull'aspettativa di vita.

cause

La malattia di Batten è una malattia genetica ereditaria che sembra influenzare la funzione di piccoli corpi all'interno di cellule chiamate lisosomi. I lisosomi sono il "cestino della spazzatura" della cellula e abbattono regolarmente i rifiuti, le proteine ​​e le sostanze naturali composti grassi chiamati lipidi, in componenti più piccoli che possono essere espulsi dalla cellula, o riciclare. I lipidi includono acidi grassi, oli, cere e steroli. Nella malattia di Batten/NCL, i geni mutati non producono la quantità richiesta di proteine ​​importanti per la funzione lisosomiale. Ogni gene (che rappresenta una forma di malattia) fornisce informazioni su una particolare proteina, che a sua volta è difettosa e non prodotta. Queste proteine ​​sono essenziali affinché le cellule cerebrali (neuroni) e altre cellule funzionino efficacemente. Una mancanza di proteine ​​funzionali provoca un accumulo anomalo di materiale "spazzatura" nei lisosomi, nonché un anomalo accumulo di un residuo chiamato lipofuscina, che si verifica naturalmente come parte della degradazione lisosomiale lipidi. Non è noto se la lipofuscina stessa sia tossica o se il suo accumulo sia un marker di ridotta funzione lisosomiale.

Eredità

Gli esseri umani di solito hanno due copie dello stesso gene nelle loro cellule, una dal padre e una dalla madre. Ciò significa che in alcuni casi le celle dispongono di un sistema di "backup" se è necessaria una sola copia per il corretto funzionamento della cella. La malattia di Batten si verifica quando entrambe le copie (una da ciascun genitore) di un particolare gene che causa la malattia sono difettose. Questo è chiamato un disturbo autosomico recessivo. Le persone che hanno solo una copia difettosa (portatore) non sviluppano sintomi e di solito non sono consapevoli della loro condizione di portatore. Una rara eccezione può essere per gli adulti con NCL (vedi. sotto).

Se entrambi i genitori portano lo stesso gene difettoso che causa NCL, la possibilità di avere un bambino con la condizione è di 1 su 4 durante ogni gravidanza. Allo stesso tempo, durante ogni gravidanza, c'è una probabilità del 50% che il bambino erediti solo una copia. gene difettoso, che farà del bambino un "portatore" proprio come il genitore, poiché la copia normale sarà ereditata dall'altro genitore. I portatori molto spesso non soffrono della malattia, ma possono trasmettere il gene anomalo ai loro figli nello stesso modo in cui lo hanno ereditato dai loro genitori. Infine, la possibilità che un bambino erediti due geni perfettamente normali è di 1 su 4.

A rischio di qualsiasi forma di malattia di Batten sono i bambini i cui genitori hanno la malattia di Batten e i bambini, genitori che sono portatori del gene NCL che causa la malattia, ma che non hanno una malattia grave, se non del tutto soffrire.

Negli adulti, la malattia NCL / Kufa B può essere ereditata come malattia autosomica recessiva o, meno comunemente, come malattia autosomica dominante. Nell'ereditarietà autosomica dominante, la malattia si sviluppa in tutti coloro che ereditano il gene difettoso per la malattia, anche se hanno ereditato una copia normale.

Come vengono classificate le forme della malattia di Batten e del NCL?

I disturbi NCP sono classificati dal gene che causa il disturbo, sebbene a volte siano descritti dall'età del bambino al momento dell'insorgenza dei sintomi. Ogni gene è chiamato CLN (dall'inglese. ceroide lipofuscinosi, neuronale) e ha una designazione numerica come sottotipo. A causa delle diverse mutazioni genetiche, i segni e i sintomi variano in gravità e progrediscono a velocità diverse. I disturbi di solito includono una combinazione di perdita della vista, epilessia e demenza. Alcune forme di NCL:

- Malattia CLN1, esordio infantile.

Gene CLN1, che si trova sul cromosoma 1, controlla la produzione di un enzima chiamato palmitoil proteina tiosterasi 1 (PPT1). (Un cromosoma è una struttura filamentosa che contiene tutte le informazioni genetiche necessarie e si trova all'interno del nucleo della maggior parte delle cellule umane.) La carenza di proteine ​​PPT1 o le scarse prestazioni portano ad un accumulo anomalo di lipidi e proteine. Nella forma classica dell'infanzia, i sintomi compaiono prima dell'età di 1 anno e progrediscono rapidamente. Le abilità di sviluppo come stare in piedi, camminare e parlare non vengono raggiunte o vengono gradualmente perse. I bambini hanno spesso convulsioni all'età di 2 anni e alla fine diventano ciechi. All'età di 3 anni, i bambini possono diventare completamente dipendenti dai loro caregiver e alcuni potrebbero aver bisogno di un tubo per nutrirsi. La maggior parte dei pazienti muore nella prima e nella media infanzia.

- Malattia CLN1, esordio giovanile.

In alcuni bambini con anomalie CLN1, la malattia si sviluppa dopo l'infanzia - intorno all'età di 5 o 6 anni - e la malattia progredisce più lentamente. I bambini malati possono vivere fino all'adolescenza. Altri potrebbero non mostrare sintomi fino all'adolescenza e i pazienti possono sopravvivere fino all'età adulta.

- Malattia CLN2, esordio tardivo infantile.

Gene CLN2, che si trova sul cromosoma 11, produce un enzima chiamato tripeptidil peptidasi 1 che scompone le proteine. L'enzima non è sufficientemente attivo nella malattia CLN2. Il ritardo dello sviluppo inizia all'età di circa 2 anni. I bambini sviluppano convulsioni e perdono gradualmente la capacità di camminare e parlare. Brevi contrazioni involontarie di un muscolo o di un gruppo muscolare (chiamate contrazioni miocloniche) di solito iniziano tra i 4 e i 5 anni. All'età di 6 anni, la maggior parte dei bambini dipende completamente dai loro caregiver e molti richiedono un sondino per nutrirsi. La maggior parte dei bambini con malattia CLN2 muore tra i 6 ei 12 anni di età.

- Malattia CLN2, ad esordio tardivo.

In alcuni bambini con anomalie CLN2, la malattia si sviluppa più tardi nell'infanzia - intorno ai 6 o 7 anni - e la malattia progredisce più lentamente. Con la successiva manifestazione della malattia CLN2, perdita di coordinazione (atassia) può essere il sintomo iniziale. I bambini malati possono vivere fino all'adolescenza.

- Malattia CLN3, esordio giovanile (età 4-7 anni).

La malattia è causata da una mutazione in CLN3 un gene trovato sul cromosoma 16. Il gene controlla la produzione di una proteina chiamata batenina, che si trova nelle membrane cellulari. La maggior parte dei bambini con malattia CLN3 manca di una parte del gene, che a sua volta si traduce in un'incapacità di produrre proteine. La perdita della vista rapidamente progressiva inizia tra i 4 e i 7 anni. I bambini sviluppano problemi di apprendimento e comportamentali, oltre a un lento declino della funzione cognitiva (demenza), e poi le convulsioni iniziano intorno ai 10 anni. Durante l'adolescenza, i bambini con malattia CLN3 sviluppano movimenti lenti, rigidità e perdita di equilibrio (chiamato anche parkinsonismo). I pazienti hanno difficoltà con la parola e il linguaggio. Con l'avanzare dell'età, i bambini e gli adolescenti diventano sempre più dipendenti dai loro caregiver. La maggior parte dei bambini con la mutazione CLN3 morire all'età di 15-30 anni.

- Malattia CLN4, esordio negli adulti.

Conosciuta anche come malattia di Kufs di tipo B, questa forma molto rara di solito inizia nella prima età adulta (di solito intorno ai 30 anni) e provoca problemi di movimento e demenza precoce. I sintomi progrediscono lentamente e la malattia CLN4 non causa cecità. Il disturbo è dovuto a mutazioni in un gene DNAJC5 sul cromosoma 20. L'età della morte varia tra le persone colpite.

- Malattia CLN5, variante ad esordio tardivo infantile.

Questa malattia è causata da problemi con una proteina lisosomiale chiamata CLN5, la cui funzione è sconosciuta. Gene CLN5 localizzato sul cromosoma 13. Nei primi anni di vita, i bambini si sviluppano normalmente prima di iniziare a perdere abilità e sviluppare problemi comportamentali. Le convulsioni e le contrazioni miocloniche di solito iniziano tra i 6 e i 13 anni. La vista si deteriora e alla fine si perde. I bambini hanno problemi di apprendimento, problemi di concentrazione e memoria. Alcuni potrebbero aver bisogno di un tubo di alimentazione. La maggior parte dei bambini con mutazioni CLN5 vivere fino alla tarda infanzia o adolescenza.

- Malattia CLN6, variante ad esordio tardivo infantile.

Gene CLN6, localizzato sul cromosoma 15, controlla la produzione della proteina CLN6, detta anche linklina. Le proteine ​​si trovano nelle membrane cellulari (prevalentemente in una struttura chiamata reticolo endoplasmatico). La sua funzione è indefinita. I sintomi nei bambini variano ma di solito compaiono dopo i primi anni di vita e comprendono ritardi nello sviluppo, cambiamenti nel comportamento e epilessia. I bambini perdono le loro capacità di camminare, giocare e parlare nel tempo. Sviluppano anche contrazioni miocloniche, problemi di sonno e perdita della vista. La maggior parte dei bambini con la mutazione CNL6 muore nella tarda infanzia o nella prima adolescenza.

- Malattia CLN6, esordio in età adulta.

Conosciuta anche come malattia di Kufs di tipo A, questa forma di malattia CLN6 mostra segni nella prima età adulta, tra cui epilessia, disabilità controllare i muscoli delle braccia e delle gambe (con conseguente mancanza di equilibrio o coordinazione, o problemi di deambulazione) e un lento ma progressivo declino funzioni cognitive.

- MalattiaCLN7, variante ad esordio tardivo.

Questa malattia è causata da mutazioni nel gene CLN7localizzato sul cromosoma 4, che produce la proteina MFSD8, un membro di una famiglia di proteine ​​chiamate superfamiglia di facilitatori chiave. Questa superfamiglia è coinvolta nel trasporto di sostanze attraverso le membrane cellulari. Come con tutte le forme di malattia di Batten, un difetto genetico provoca una produzione proteica inadeguata. I ritardi nello sviluppo iniziano dopo alcuni anni in un bambino che si sviluppa normalmente. I bambini di solito sviluppano l'epilessia tra i 3 ei 7 anni, insieme a problemi di sonno e contrazioni miocloniche. I bambini iniziano a perdere la capacità di camminare, giocare e parlare con il progredire della malattia, con una rapida progressione dei sintomi osservati tra i 9 e gli 11 anni. La maggior parte dei bambini con questo disturbo vive fino alla tarda infanzia o all'adolescenza.

- Malattia CLN8 con epilessia e disturbi da ritardo mentale progressivo (EIPPD).

CLN8 il gene provoca l'epilessia con progressivo declino della funzione mentale. Un gene situato sul cromosoma 8 codifica per una proteina, chiamata anche CLN8, che si trova in membrane cellulari - principalmente nel reticolo endoplasmatico (parte del meccanismo di smaltimento dei rifiuti cellule). La funzione delle proteine ​​non è stata stabilita. I sintomi iniziano a comparire tra i 5 ei 10 anni e comprendono epilessia, declino cognitivo e cambiamenti comportamentali. Dopo l'adolescenza, le convulsioni di solito diventano molto intermittenti. Alcune persone sperimentano la perdita della parola. I pazienti possono vivere fino all'età adulta. Una forma molto rara della malattia è talvolta chiamata sindrome dell'epilessia settentrionale, poiché si verifica in alcune famiglie nella stessa zona della Finlandia.

- Malattia CLN8, variante a esordio tardivo.

I bambini di età compresa tra 2 e 7 anni sviluppano sintomi che includono perdita della vista, problemi cognitivi, squilibrio, contrazioni miocloniche e cambiamenti comportamentali. I bambini di 10 anni sviluppano epilessia resistente al trattamento e una marcata perdita delle capacità cognitive. Molti bambini perdono la capacità di camminare o stare in piedi da soli. L'aspettativa di vita è sconosciuta; alcuni bambini sono sopravvissuti alla seconda decade di vita.

- Malattia CLN10.

Questa è una malattia molto rara causata da una mutazione nel gene CTSDlocalizzato sul cromosoma 11, che produce una proteina nota come catepsina D. La catepsina D è un enzima che scompone altre proteine ​​nel lisosoma. La malattia di solito inizia subito dopo la nascita, anche se può manifestarsi più tardi nell'infanzia o nell'età adulta. Alcuni bambini hanno la microcefalia, una testa anormalmente piccola con dimensioni ridotte del cervello.

• Con le convulsioni congenite, le convulsioni possono verificarsi prima della nascita, ma sono difficili da distinguere dai normali movimenti del bambino. Dopo la nascita, i bambini possono avere convulsioni che non rispondono al trattamento, problemi respiratori che possono evolvere in insufficienza respiratoria e apnea ostruttiva del sonno. Il bambino può morire poco dopo la nascita o durante le prime settimane di vita.
• La forma tardo infantile della malattia è caratterizzata da un'insorgenza più tardiva dei sintomi e da una progressione più lenta della malattia. Quando i bambini invecchiano, i bambini sviluppano convulsioni e problemi progressivi con la vista, l'equilibrio e le capacità intellettuali. I pazienti possono anche avere problemi di coordinazione dei movimenti muscolari e problemi di deambulazione (atassia), nonché muscoli molto rigidi (spasticità). I bambini con la malattia spesso muoiono nella prima infanzia.

Epidemiologia

Non è noto quante persone abbiano la malattia di Batten, ma alcune stime stimano l'incidenza di 1 su 12.500 in alcune popolazioni. Molte altre persone possono essere portatrici (vedi. sotto) un gene difettoso che può causare qualsiasi malattia di Batten. Sebbene la malattia di Batten sia rara, le varianti a esordio infantile sono i disturbi neurodegenerativi infantili più comuni. A volte la malattia di Batten si verifica in più di una persona in famiglie con geni difettosi.

Diagnostica

Dopo l'anamnesi individuale e familiare e l'esame neurologico, è possibile utilizzare diversi test per diagnosticare la malattia di Batten e altre lipofuscinosi ceroide neuronali. Attualmente, la maggior parte delle diagnosi della malattia di Batten viene effettuata mediante test genetici. I possibili test diagnostici includono:

• Analisi del DNA/test genetici può confermare la presenza di un gene mutato che causa la lipofuscinosi ceroide neuronale e può essere utilizzato anche per la diagnosi prenatale (prima della nascita) di questa malattia. I geni NCL sono sempre più inclusi nei pannelli genetici per l'epilessia disponibili in commercio che testano più geni contemporaneamente.
• Misurazione dell'attività enzimatica può essere utilizzato per confermare o escludere malattie CLN1 e CLN2.
• Esami del sangue o delle urine può identificare anomalie che possono indicare la malattia di Batten. Ad esempio, nelle urine di molte persone con NCL si riscontrano livelli elevati di una sostanza chimica chiamata dolicolo e la presenza di globuli bianchi anormali contenenti fori o cavità, chiamati linfociti vacuolati, è comune ad alcune mutazioni malattie.
• Campioni di pelle o tessuto possono mostrare forme distintive formate dall'accumulo di lipofuscina - alcune sembrano mezzelune e altre come impronte digitali se osservate al microscopio speciale. Anche le lipofuscine diventano giallo-verdastre se osservate al microscopio alla luce ultravioletta.
• Elettroencefalogramma (EEG) monitora l'attività cerebrale utilizzando elettrodi posizionati sul cuoio capelluto. I modelli nell'attività elettrica del cervello suggeriscono che il paziente ha l'epilessia e alcuni i modelli, insieme ai risultati dei test e all'anamnesi, possono indicare fortemente un tipo specifico di malattia stecca.
• Esami oculistici elettrici, che includono risposte evocate visivamente (che misurano l'attività elettrica nel cervello generata dalla visione) e un elettroretinogramma (usato per rilevare anomalie della retina) può rivelare vari problemi agli occhi associati a diversi NTSL. Il colore giallo-verdastro della lipofuscina a volte può essere determinato esaminando la parte posteriore dell'occhio. Ora sono meno comuni perché la maggior parte delle diagnosi può essere fatta con il test del DNA.
• Diagnostica per immagini l'uso della tomografia computerizzata (TC) e della risonanza magnetica (MRI) può aiutare i medici a trovare cambiamenti nell'aspetto del cervello.

Trattamenti standard

Non è noto alcun trattamento specifico per invertire i sintomi di qualsiasi forma di malattia di Batten. Nel 2017, la terapia enzimatica sostitutiva approvata dalla FDA per il trattamento di una malattia CLN2 (deficit di TTP1) chiamata cerliponase alfa (Brineira®), che ha dimostrato di rallentare o arrestare la progressione sintomi. Non esiste alcun trattamento che possa rallentare o arrestare la progressione della malattia in altre ceroidi lipofuscinosi neuronali.

Le crisi a volte possono essere ridotte o controllate con farmaci antiepilettici. Altri farmaci sono disponibili per trattare l'ansia. depressione, parkinsonismo (rigidità e difficoltà a camminare/esecuzione di compiti) e spasticità (rigidità muscolare). Ulteriori problemi medici possono essere trattati in modo appropriato man mano che si presentano. La terapia fisica e occupazionale può aiutare i pazienti con malattia di Batten a rimanere produttivi il più a lungo possibile. I gruppi di supporto possono aiutare i bambini, gli adulti e le famiglie colpiti a condividere problemi e preoccupazioni comuni e ad affrontare i sintomi gravi.

Previsione (quanti pazienti vivono)

Nel tempo, i bambini affetti perdono la vista, soffrono di disabilità intellettiva, crisi epilettiche esacerbate e perdita progressiva delle capacità motorie. Di conseguenza, i pazienti con malattia di Batten sono costretti a letto, richiedono cure 24 ore su 24 e muoiono prematuramente. Il tasso di sviluppo dei sintomi e la durata del decorso della malattia dipendono dall'insorgenza dei sintomi (forme classiche di Batten).

MODULO	ETA' DI INIZIO	FINE DELLA VITA
Infantile	da 6 mesi a 2 anni	Metà infanzia
Tardo infantile	dai 2 ai 4 anni	dagli 8 ai 10 anni
Giovanile	dai 5 ai 10 anni	Dalla tarda adolescenza ai 20 anni
Adulto	dai 25 ai 43 anni	Durata della vita normale