תסמונת Dravet: מה זה, תסמינים, אטיולוגיה, פרוגנוזה

מהי תסמונת Dravet?

תסמונת Dravet (SD) היא צורה חמורה אֶפִּילֶפּסִיָהמאופיין בהתקפים תכופים וממושכים, הנגרמים לרוב כתוצאה מחום גוף גבוה (היפרתרמיה), עיכוב התפתחותי, ליקוי בדיבור, אטקסיה, תת לחץ דם, הפרעות שינה ובעיות אחרות עם בריאות. סבורים כי סוכרת נמצאת בקצה החמור של קשת ההפרעות הקשורות לשינויים (מוטציות) בגנים של תעלת יון הנתרן. תעלת יון הנתרן היא מבנה נקבובי מגודר בקרום התא, ויסות תנועת יוני הנתרן בתוך התא ומחוצה לו, מסייע בהפצת אותות חשמליים לאורך הנוירונים. תעלות יון נתרן הן מרכיבים קריטיים של כל רקמה הדורשת אותות חשמליים, כולל המוח והלב.

יותר מ -80% מהחולים עם תסמונת Dravet סובלים ממוטציה בגן SCN1Aאבל לא כל המוטציות SCN1A להוביל לתסמונת Dravet. SD נחשב אנצפלופתיה אפילפטית אוֹ הפרעה עוויתתית. סוכרת מופיעה במהלך השנה הראשונה לחייו של ילד בריא, בדרך כלל עם התקף טוניק כלוני או המיקלוני, הנמשך לעתים קרובות (> 5 דקות). סטטוס אפילפטיקוס או התקף שנמשך יותר מ -5 דקות, ולפעמים 30 דקות או יותר, שכיח, במיוחד בשנים הראשונות, ודורש טיפול רפואי דחוף. סוגי התקפים נוספים, כולל התקפים חלקיים מיוקלוניים, לא טיפוסיים ומורכבים, מופיעים לפני גיל 5 שנים

EEG, הדמיה והתפתחות בדרך כלל תקינים בהתחלה, אך EEG לא תקינים ועיכובים התפתחותיים מופיעים לעתים קרובות בגיל שנתיים ו -3. העיכוב יכול לנוע בין קל (נדיר) למתון / חמור (שכיח), ורוב החולים הבוגרים זקוקים למישהו שיטפל בהם.

חוסר עקביות (אטקסיה) וטון שרירים נמוך (לחץ דם) מופיעים לעתים קרובות בשנים הראשונות ונשארים אופייניים לתסמונת לאורך כל החיים. ההליכה עלולה להידרדר עם הזמן, מה שמוביל לירידה בניידות במהלך גיל ההתבגרות. דיבור מתעכב נראה לעתים קרובות לפני גיל שנתיים. מומלץ טיפול פיזי, ריפוי בעיסוק ודיבור. תכונות ובעיות בריאות נפוצות אחרות כוללות בעיות התנהגות, צמיחה ובעיות תזונתיות וכן גם הפרעות במערכת העצבים האוטונומית, המסדירה דברים כמו טמפרטורת הגוף ו מְיוֹזָע.

התמותה גבוהה יותר בתסמונת Dravet מאשר באוכלוסייה הכללית של חולי אפילפסיה. אומדני התמותה נעים בין 15% ל -20% בבגרותם. תסמונת מוות פתאומי באפילפסיה (SEDS) היא סיבת המוות השכיחה ביותר ומתרחשת בדרך כלל במהלך השינה. סיבת המוות השנייה בשכיחותה היא סטטוס אפילפטיקוס (סטטוס אפילפטיקוס) וסיבוכי סטטוס אפילפטיקוס.

מדינות אחרות נחשדות כנוכחות בספקטרום הפרעות, הקשור לגן SCN1A, כוללים (בסדר החומרה העולה):

• התקפים פברליים (FS);
• התקפי חום פלוס (FS +);
• אפילפסיה כללית עם התקפי חום פלוס (GEFS +);
• אפילפסיה בילדות בלתי נסבלת עם התקפים קלוניים טוניים כלליים (NDE-GTKP);
• תסמונת Dravet (DM).

סימנים וסימפטומים

הגיל החציוני בתחילת ההתקפים הוא 5.2 חודשים, עם טווח של 1 עד 18 חודשים, אך לרוב עד 12 חודשים. ההתקפה הראשונה נמשכת לעתים קרובות, עם שינויים כלליים טוניים או שיבוטיים למחצה, ועשויים להיות קשורים לחום. התקפים קצרים יכולים להתרחש גם כן. היפרתרמיה או התחממות יתר הם גורם שכיח בקרב סוכרת וחולים להראות רגישות מוגברת לאמבטיות חמות, חום, מאמץ וצורות שיפור אחרות טֶמפֶּרָטוּרָה.

התקפים מיוקלוניים, כאשר הם מתרחשים, נראים בדרך כלל בגיל שנתיים, אך הם אינם נדרשים לאבחון. התקפים ממוקדים ללא מצב עווית עם פגיעה במודעות והתקפות של היעדרות לא טיפוסית מתרחשים בדרך כלל לאחר שנתיים. התקפי היעדרות אופייניים והתכווצויות אפילפטיות אינם נדירים. EEG, CT, MRI וניקוי מותני ראשוני הם לרוב תקינים, אם כי ייתכן שהאטה ברקע ניכרת אם מבוצעת לאחר התקף. EEGs הבאים עשויים להראות האטה מפושטת ו / או זעזועים כלליים בעוד שתמונות אחרות נשארות תקינות. MRI עשוי להראות ניוון כללי קל או טרשת ההיפוקמפוס בהמשך חייו. ההתפתחות מתרחשת בדרך כלל במהלך השנה הראשונה, אך העיכוב מופיע לעתים קרובות בשנים ה -2 וה -3 לחיים ובדרך כלל מופיע בין הגילאים 18-60 חודשים.

אצל ילדים מבוגרים ומבוגרים התקפים נמשכים, אם כי מצב האפילפטיקוס הופך להיות פחות שכיח עם הזמן. מובן מאליו:

• עיכוב התפתחותי;
• הפרעת דיבור;
• תת לחץ דם;
• חוסר תיאום;
• ניידות לקויה.

כל חולה בעל היסטוריה קלינית המצביעה על סוכרת צריך להיבדק גנטית SCN1A ו / או גנים אחרים הקשורים לאפילפסיה. נוכחות של מוטציה SCN1A עשוי לסייע באישור האבחנה, אך קיומה של מוטציה בלבד אינו מספיק כדי לבצע אבחנה, והיעדר מוטציה אינו שולל אבחנה. רוב המומחים סבורים שילד עם טוניק כללי ממושך או יותר התקפים קלוניים או המוניים עם או בלי חום, גנטיים בדיקה.

סיבות (אטיולוגיה)

תסמונת Dravet קשורה למוטציה בגן SCN1A ב 80-90% מהמקרים. בדיקות גנטיות משופרות, כולל שכפול, הסרה וזיהוי פסיפס, ממשיכות להגדיל אחוז זה. Missense (40%), שטויות (20%), הזזת מסגרות (20%), כפילויות / מחיקות (7%) ומוטציות של אתר שחבור (10%) היו קשורות לתסמונת Dravet.

ביטויים קלים יותר (פנוטיפים) של מצבים הקשורים SCN1Aיש סיכוי גבוה יותר להיות קשור למוטציות שגויות, אך לא סוג המוטציה או המיקום על הגן תואמים את החומרה הקלינית של הסוכרת.

נראה כי 90% מהמוטציות הן חדשות לילד והן אינן עוברות בירושה מההורה. במקרים מתועדים של מוטציות תורשתיות SCN1A להורה יש יותר קַל צורת האפילפסיה או הסימפטומים הנוירולוגיים נעדרים, בעוד הילד סובל מסוכרת. בדיקות מתקדמות מצאו מוטציות פסיפס בהורים שבדקו בעבר שלילי SCN1A מוטציות. מוזאזם הוא מצב בו חלק מהתאים באדם שונים מבחינה גנטית מתאי אחרים באותו אדם. זה יכול לקרות זמן קצר לאחר ההפריה, כאשר תא בודד באשכול תאים עובר מוטציה ספונטנית. רק תאים שמקורם בתא מוטציה זה ישאו את המוטציה: תאים שאינם מוטנטים מייצרים תאים בריאים, ולכן לאדם מפותח עשויים להיות מבנים מעט שונים בתוכם תאים.

הסיכון להישנות הוא 50% במשפחות עם מוטציות תורשתיות SCN1A. עקב גילוי פסיפס ואפשרות למוטציות בביצים או בזרע (מוטציות קו נבט), הסיכון להישנות אפילו לכאורה מוטציות חדשות גדלות בהשוואה לאוכלוסייה הנורמלית, ולכן גנטית ייעוץ.

גנים אחרים הקשורים לסוכרת, כולל SCN2A, SCN8A, GABRA1, GABARG2, PCDH19, STXBP1 ו SCN1B, אך התמונה הקלינית במקרים אלה לעתים קרובות מעט לא אופיינית לתסמונת.

אוכלוסיות מושפעות

תסמונת Dravet פוגעת בכ -1 מכל 15,700 אנשים, או 0.0064% מהאוכלוסייה. לכ- 80-90% מהם, או 1: 20,900 איש, יש שניהם מוטציה SCN1Aוהאבחון הקליני של סוכרת. הוא מהווה כ 0.17% מכלל האפילפסיות.

הפרעות קשורות

חולים עם תסמונת Dravet עלולים להיות מאובחנים בצורה לא נכונה עם אפילפסיה אטונית מיוקלונית, תסמונת לנוקס-גסטוט, אפילפסיה מיוקלונית מינקות, אפילפסיה גנטית עם התקפי חום פלוס, התקפי חום לא טיפוסיים, וכן הפרעות מיטוכונדריאליות.

בנוסף, ילדים מסוימים עשויים להיות מאובחנים כחולי אפילפסיה מוקדית. לעומת זאת, בחולים עם אפילפסיה אטונית מיוקלונית, אפילפסיה מיוקלונית מינקות, וקשורים PCDH19 אפילפסיה עשויה להיות מאובחנת בצורה לא נכונה עם תסמונת Dravet.

מחקר מעמיק של ההיסטוריה הרפואית וההתקדמות האופיינית של תסמונת Dravet חשוב לביצוע אבחנה דיפרנציאלית.

מספר גנים כולל SCN2A, SCN8A, GABRA1, GABARG2, STXBP1, PCDH19 ו SCN1Bדווחו בחולי סוכרת אשר נתן שלילי למוטציה SCN1A. עם זאת, התמונה הקלינית ברוב המקרים הללו אינה אופיינית לסוכרת.

אבחון

תסמונת Dravet היא אבחנה קלינית. המצגת היא מאפיין ייחודי, ועל פי הקונצנזוס של מדעני המוח בצפון אמריקה עם ניסיון בסוכרת בשנת 2017, היא כוללת:

• הופעה אופיינית היא 1 עד 18 חודשים, לרוב <12 חודשים, עם ממוצע של 5.2.
• התקפים טוניק-קלוניים או המיקרו-עוויתיים חוזרים ונשנים הם לרוב ממושכים אך עשויים להיות קצרי מועד.
• התקפים מיוקלוניים מתחילים עד גיל שנתיים, מלווים במצב זרימה, התקפים מוקדים עם מודעות לקויה והתקפי היעדרות לא טיפוסיים.
• היפרתרמיה גורמת להתקפים אצל רוב החולים (עקב מחלה, חיסונים, אמבטיות חמות, פעילות גופנית וכו '). גורמים אחרים עשויים לכלול תכונות חזותיות או רגישות לאור, צריכת מזון ותנועות מעיים.
• התפתחות תקינה, בדיקה נוירולוגית, MRI ותוצאות EEG תקינות או לא ספציפיות בהתחלה.

בילדים גדולים יותר ומבוגרים:

• התקפים מתמשכים שיכולים להמשיך או לא. סטטוס אפילפטיקוס הופך פחות שכיח עם הזמן ועשוי שלא להופיע בבגרותו.
• היפרתרמיה כתקיפת טריגר עלולה לרדת עם הגיל של המטופל.
• החמרה בהתקפים בשימוש בתעלות נתרן.
• מוגבלות שכלית מתבטאת בגילאי 18-60 חודשים.
• הליכה כפופה, לחץ דם נמוך, הפרעה בתיאום תנועות ופגיעה בזריזות.
• MRI עשוי להיות תקין או להראות ניוון כללי קל ו / או טרשת ההיפוקמפוס.
• EEG עשוי להראות האטת רקע מפוזר עם הפרשות רב -מוקדיות ו / או כלליות בין -חברתיות.

טיפולים סטנדרטיים

אמנם אין תרופה לתסמונת Dravet, אך ישנם טיפולים להפחתת התקפים. תרופות קו ראשון להתקפים כוללות clobazam וחומצה valproic. טיפולי קו שני כוללים Diakomite, Topiramate ותזונה קטוגנית. טיפולי קו שלישי כוללים Clonazepam, Levetiracetam, Zonisamide, Ethosuximide, וממריץ עצבים בוואג.

בשנת 2018 אושרה Epidiolex לטיפול בהתקפים הקשורים לתסמונת Dravet בחולים בני שנתיים ומעלה. זהו ה- FDA הראשון שאושר לטיפול בתסמונת Dravet.

כמו כן בשנת 2018 אושרה Diakomite לטיפול בהתקפים הקשורים לתסמונת Dravet בחולים בגיל שנתיים ומעלה הנוטלים גם הם clobazam. Diakomite מיוצר על ידי Biocodex.

תרופות ש זה לא עוקב שימוש בסוכרת, כולל חוסמי תעלות נתרן כגון קרבמזפין (טגרטול), אוקסקרבזפין (trileptal), lamotrigine (lamictal), vigabatrin (sabril), rufinamide (banzel), phenytoin (dilantin), fosfenistin) cefosfenitin. הערה, כי יש להימנע מפניטואין ופוספניטואין כתרופות יומיות, אך יעילותם בטיפול חירום בסטטוס אפילפטיקוס אינה ברורה.

סטטוס אפילפטיקוס שכיח בקרב חולי סוכרת, ויש להכשיר את המטפלים בתרופות ביתיות כדי לשלוט בהתקפים ארוכי טווח. לעתים קרובות משתמשים בדיאזפאם רקטאלי ובוקאלי (דרך הפה) או באמצע תוך -nasalam (אף).

תַחֲזִית

ככל שילדים עם תסמונת Dravet מתבגרים, התפקודים הקוגניטיביים שלהם מתייצבים. מידת הפיגור הנפשי נעה בין קלה עד עמוקה, אך רוב המתבגרים והמבוגרים הסובלים מתסמונת Dravet תלויים במטפלים שלהם. נראה כי הפרעות בהליכה הולכות ומחמירות במהלך גיל ההתבגרות. התקפים נוטים לרדת במספרם ובמשךם עם הגיל. לאנשים הסובלים מתסמונת Dravet יש סיכון גבוה יותר למוות פתאומי מאשר כלל האוכלוסייה, אך סיכון זה עדיין נמוך.