אפופטוזיס: מה זה, מנגנון, פתולוגיה אנטומית, משמעות קלינית

מהו אפופטוזיס?

אפופטוזיס האם מוות תאי ATP, בתיווך אנזים, מתוכנת גנטית של תאים שכבר אינם נחוצים או מהווים איום על הגוף. אפופטוזיס מתרחש כאשר השלד (על ידי פרוטאזות) ו- DNA (על ידי אנדו -נוקליזות) נהרסים. שניהם מתווכים על ידי caspases.

פתולוגיה אנטומית

תאים גוססים עוברים הצטמקות עקב הפרעה של שלד התא של התא, בעיקר הנגרמת על ידי קאספאס. התאים הופכים לאאוזינופיליים עמוקים. תא מתרחק משכניו עם אובדן מגע בין התאים. הגרעין של תא גוסס הופך לבזופילי עמוק.

סימן היכר של אפופטוזיס הוא פיקנוזה, שבה הכרומטין הגרעיני מתעבה ליצירת מסה אפלה אחת או יותר על רקע המעטפת הגרעינית. התמוססות הממברנה הגרעינית מתרחשת, והאנדו -נוקלאז חותך את ה- DNA לשברים קצרים, המפוזרים באופן שווה בגודלם (karyorrhexis). הציטופלזמה והגרעין המעובה הזה מתפרקים לאחר מכן לשברים הנקראים גופים אפופטוטיים, המנותקים מהתא כמו עלים הנושרים מעצים. המקרופאגים מסירים אז את הגופים האפופטוטיים הללו בתהליך שנקרא eferocytosis. קרום התא נשאר שלם ללא דלקת, בניגוד לנמק, בו נפוצות ותאי דלקת נפוצים. תאים אפופטוטיים מוסרים במהירות על ידי מקרופאגים, בעוד שברקמות הסובבות כמעט ואין דלקת.

פתולוגיה ביוכימית וגנטית

כפי שתואר לעיל, כאשר תא מקבל אותות מתח מתאים אחרים, נתיב חיצוני נכנס לפעולה.

- דרך TNF.

TNF-alpha הוא ציטוקין המיוצר על ידי מקרופאגים והוא מתווך חיצוני מרכזי של אפופטוזיס. גורם נמק הגידול (TNF-alpha) נקשר לקולטן שלו TNFR1, מה שמוביל להפעלה של caspases.

- פאש פאטה.

קולטן ה- Fas הוא חלבון טרנסממברני של משפחת TNF הקושר את ליגנד ה- Fas (FasL). אינטראקציה זו בין קולטן ה- Fas ל- Fas L מביאה להפעלה של caspase.

לדוגמה, אפופטוזיס מסיר לימפוציטים מסוג T שהופעלו לאחר שהזיהום התבהר. תאי T מייצרים את קולטן ה- FAS על פני השטח. ייצור ה- FAS עולה במהלך ההדבקה, ולאחר מספר ימים מתחילים לימפוציטים מסוג T מופעלים לייצר את ליגנד ה- FAS. קישור ה- FAS לליגנד ה- FAS על אותם תאים או שונים מעורר אפופטוזיס באמצעות הפעלה של caspases.

- ויסות גנטי של אפופטוזיס מיטוכונדריאלי ותפקידו של ציטוכרום C.

כאשר תא נלחץ מבפנים כלפי חוץ, נכנס לתפקיד חלבוני משפחת Bcl-2, המסדירים את חדירות המיטוכונדריה בתגובה לאותות אפופטוטיים.

- משפחת גנים Bcl-2.

הממוקם בכרומוזום 18, גנים אלה הינם אנטי-אפופטוטיים מכיוון שהם מייצרים את החלבון Bcl-2. Bcl-2 נקשר ומעכב APAF-1, ובכך מונע שחרור של ציטוכרום c מהמיטוכונדריה. ציטוכרום c קיים בין הממברנות הפנימיות והחיצוניות של המיטוכונדריה. לאחר השחרור, הוא נקשר ל- APAF-1 ומפעיל את procaspase 9.

- גן מדכא TP53.

הגן הזה מקודד לחלבון המסדיר את מחזור התא וגורם לדיכוי הגידול. אם ה- DNA ניזוק, למשל, על ידי קרינה מייננת, חומרים כימותרפיים או היפוקסיה, TP53 עוצר את התא בשלב G1 של מחזור התא ומונע ריבוי תאים עם DNA פגום ו שחזור DNA. אבל אם הנזק ל- DNA גדול מדי, הוא יקדם אפופטוזיס על ידי הפעלת גני האפופטוזיס BAX. מוצרי גן BAX משביתים את הגן האנטי -אפופטוטי BCL 2.

מנגנונים

בכל הרקמות הנורמליות של אורגניזמים רב -תאיים, ריבוי התאים ומוות התאים מאוזנים. מוות תאים תקין זה, החיוני להתפתחות ובריאות תאים תקינים, נקרא אפופטוזיס וכולל את המסלולים הבאים. כל המסלולים כוללים הפעלה של caspases ככלי אחרון.

- מסלול פנימי (מסלול מיטוכונדריאלי).

הוא מופעל כאשר תא נלחץ מבפנים כלפי חוץ על ידי מגוון גורמים, כגון פגיעה ב- DNA מקרינת רנטגן או קרינת UV; חומרים כימותרפיים; היפוקסיה; הצטברות חלבונים שקופלו בצורה לא נכונה בתוך התא, כמו למשל מחלת אלצהיימר, מחלת פרקינסון אוֹ מחלת הנטינגטון; ועוד הרבה. כאשר תא נחשף ללחץ, ציטוכרום c דולף מהחלל הבין -ממברי של המיטוכונדריה לתוך הציטוזול, מה שמוביל להפעלה של caspases 9. הגנים של משפחת Bcl-2 ו- TP53 מסדירים את המסלול הזה.

- שביל חיצוני.

מסלול זה מופעל כאשר תא מקבל אותות מוות מתאים אחרים. המסלול החיצוני קשור לקולטן, וליגנדים מתאי אחרים נקשרים לקולטני מוות אלה על פני התא, וכתוצאה מכך הופעל אפופטוזיס. זה כולל את הקולטנים הבאים של משטח התא והליגנדים המתאימים, מה שמוביל בסופו של דבר להפעלה של caspase 8:

• קולטן Fas (CD95) המופעל על ידי FasL (Fas ligand);
• TNFR מופעל על ידי ציטוקין TNF.

- מסלול בתיווך CD8 + תא T.

תאי CD8 + T מפרישים פרפורנים, היוצרים חורים בתאי המטרה. לאחר מכן תאי CD8 + T מפרישים גרנזים, הנכנסים לתאי המטרה דרך החורים הללו ומפעילים קספאזות.

- כספות.

כספייס הם קבוצה של אנזימי פרוטאז. הם האפקטורים העיקריים של התגובה האפופטוטית. הם מחולקים לשני הסוגים הבאים:

יוזם כספייס.

Caspases של יוזמים הם 2,8.9.10,11,12, ו- caspases של מפעיל הם — אלה הם caspases 3,6,7. Caspases קיימים בתא בצורה לא פעילה ודורשים מחשוף פרוטאוליטי לצורה פעילה.

אספקטרים ​​של אפקטור.

Caspases יוזם מופעל גורמים להפעלה של caspases effector. Caspases הפעילים הפעילים הללו גורמים למחשוף של מספר חלבונים בתא, וכתוצאה מכך למוות של תאים ולבסוף לפגוציטוזיס ולהסרת פסולת סלולרית.

מכל caspases, caspase 3 מופעל בתדירות הגבוהה ביותר, מה שמזרז את המחשוף של חלבונים סלולריים בסיסיים והתעבות הכרומטין. כספייס מפעיל גם אנזימי DNase הגורמים לפיצול DNA ואחריו פיצול אינטנוקלאוזומלי.

מתאמים קליניים ופתולוגיים

- במהלך האמבריוגנזה (להתפתחות תקינה).

היווצרות האצבעות במהלך האמבריוגנזה אצל העובר מתרחשת על ידי אפופטוזיס של רקמות בין -דיגיטליות.

אובדן מבנים מולריים בעובר זכר בהשפעת גורם מעכב של מולר המסונתז על ידי תאי סרטולי.

- במהלך המחזור החודשי.

ניתוק הציפוי הפנימי של הרחם (אנדומטריום) לאחר נסיגת אסטרוגן ופרוגסטרון מחזור חודשי.

— אפופטוזיס נחוץ להרוס תאים מסוכנים (לרווחת הגוף).

• תאים הנגועים בנגיף: תאי T ציטוטוקסיים הורגים תאים הנגועים בנגיף על ידי אפופטוזיס.
• תאים עם נזק ל- DNA: תאים שה- DNA שלהם נפגע מחשיפה לקרינה או מחומרים כימותרפיים מתעכבים בשלב G1 של מחזור התא להתאושש על ידי הפעלת p53. P53 הוא גן מדכא גידולים. המוטציה P53 מדכאת אפופטוזיס, מה שמוביל להישרדותם של תאים חריגים ולהתפתחות קרצינומות.
• תאי T אוטומטיים: תאי T אוטואקטיביים בתימוס נהרגים על ידי אפופטוזיס.

- אפופטוזיס חיוני למערכת חיסונית בריאה.

אפופטוזיס חיוני לפיתוח ותחזוקה של מערכת חיסונית בריאה. כאשר לימפוציטים B ו- T נוצרים לראשונה, הם נבדקים כדי לבדוק אם הם מגיבים לאחד ממרכיבי הגוף עצמו. התאים המגיבים מתים כתוצאה מאפופטוזיס. אם תאים אלה אינם מוסרים, תאים המגיבים עצמית יכולים להיכנס לגוף, מה שעלול לתקוף רקמות ולגרום למצבים אוטואימוניים.

יש צורך באפופטוזיס כדי לסגור את המערכת החיסונית לאחר שהגורם הסיבתי של המחלה מסולק מהגוף; למשל, הסרת תאים דלקתיים חריפים כגון נויטרופילים מאתרי ריפוי.

בנוסף, הרס לימפוציטים מסוג B ו- T סטרואידים מתרחשת על ידי אפופטוזיס.

- הסרת חלבונים שקופלו בצורה לא נכונה.

זה קורה באמצעות אפופטוזיס; למשל עמילואיד, חלבונים במחלות הקשורות לפריון.

משמעות קלינית

למעט או יותר מדי אפופטוזיס יכולות להיות השלכות קליניות חמורות, כגון:

- היווצרות גידולים.

ירידה באפופטוזיס מביאה לעלייה בהישרדות התאים, מה שמוביל להתפתחות סרטן.

1. בְּ לימפומה פוליקולרית טרנסלוקציה של גנים מתרחשת BCL 2 מכרומוזום 18 ועד כרומוזום 14. זה מוביל לתעתוק יתר של רמות גבוהות BCL 2, הגורם לעיכוב מוגזם של APAF-1 ובכך לחוסר פעולת caspases ואפופטוזיס, מה שמוביל ללימפומה פוליקולרית.
2. מוטציה או מחיקה של הגנים p53 מגדילה באופן דרמטי את הסיכוי לפתח גידול כאשר תאים עם DNA פגום ממשיכים להתחלק ללא שליטה. כימיקלים, קרינה ווירוסים עלולים לפגוע ב- P53. לחולים עם תסמונת Li-Fraumeni יש רק עותק פונקציונלי אחד של p53, כך שהם נוטים יותר לפתח גידול בבגרות המוקדמת.

— מחלות אוטואימוניות.

ירידה באפופטוזיס של תאי חיסון אוטואקטיביים יכולה להוביל להתפתחות של מחלות אוטואימוניות, כמו דלקת מפרקים שגרונית, זאבת מערכתית (SLE), תסמונת לימפופרוליפרטיבית אוטואימונית ואחרים.

- מחלות ניווניות.

מוות של תאים מעורב גם בהפרעות נוירודגנרטיביות רבות. הן נמק והן אפופטוזיס מתרחשים במחלות נוירולוגיות חריפות כגון תסמונת איסכמית חריפה. בהפרעות נוירודגנרטיביות כרוניות, מוות תאי עצבי בעיקר עקב אפופטוזיס קשור למחלות כגון מחלת פרקינסון, מחלת אלצהיימר ו מחלת הנטינגטון.

- אוטם שריר הלב.

נמק כבר מזמן נחשב לגורם היחיד אוטם שריר הלבאך מחקרים שנעשו לאחרונה הראו שאפופטוזיס מתרחשת גם בעיקר בשלב החוזר לאחר אוטם חריף, מה שמוביל לפגיעה נוספת בשריר הלב.