תסמונת קרצינואיד: מה זה, סימנים, טיפול, פרוגנוזה

מהי תסמונת קרצינואידית?

תסמונת קרצינואידית מתייחס לקבוצת סימפטומים הנגרמים על ידי שחרור מערכתי של גורמים הומוראליים מסוגים שונים, כגון כמו פוליפפטידים, אמינים ביוגניים ופרוסטגלנדינים, בעיקר מנוירו-אנדוקרינים מובחנים היטב גידולים. בעבר, גידולים נוירואנדוקריניים מובחנים היטב היו ידועים בשם גידולים קרצינואידים. גידולים נוירואנדוקריניים מקורם בתאי אנטרוכרומפין הנמצאים בכל מקום בגופנו. דווח כי רק כ -10% מהגידולים הנוירואנדוקריניים גורמים לתסמונת קרצינואידית.

סימנים וסימפטומים

תסמונת קרצינואיד מופיעה בכ -10% מהגידולים הקרצינואידים ומתרחשת כאשר חומרים ואסואקטיביים מגידולים נכנסים למחזורית המערכתית, ומונעים הרס בכבד. אם הגידול העיקרי הוא ממערכת העיכול (ומכאן שחרור הסרוטונין למחזור הכבד), תסמונת קרצינואידית בדרך כלל לא מתרחשת עד שהמחלה התפתחה מספיק כדי לדכא את יכולתו של הכבד לעבד סרוטונין משוחרר.

• אוֹדֶם: הסימן הקליני החשוב ביותר הוא שטיפת העור, בדרך כלל של הראש והחזה העליון.
• שִׁלשׁוּל: עשוי להיות קשור להתכווצויות בטן. סימפטום זה קשור לפעולה של סרוטונין, היסטמין וגסטרין.
• כאבי בטן: נובע הפטומגליה, חסימה של המעי הדק, או חוסר חמצן במעי הדק.
• ברונכוספזםשיכולה להיגרם על ידי היסטמין או סרוטונין, משפיעה על כ -15% מהחולים עם תסמונת קרצינואידית ולרוב מלווה באדמומיות העור, התעטשות ו קוצר נשימה.
• מחלת לב קרצינואידית: 19% עד 60% מהחולים עם תסמונת קרצינואידית מפתחים מחלת לב קרצינואידית. סרוטונין גורם לפיברוזיס של מסתמי הלב הימניים, במיוחד המסתם הטריקוסיפיד.

גורם ל

תסמונת קרצינואיד נגרמת לרוב על ידי גידולים נוירואנדוקריניים באמצע המעי הגורמים גרורות לכבד. גם גידולים נוירואנדוקריניים של המעי הגס הקדמי והאחורי גורמים לעיתים רחוקות לתסמונת קרצינואידית. גידולים נוירואנדוקריניים מתרחשים לרוב במערכת העיכול (כ -70%), ולאחר מכן בדרכי הנשימה (כ -25%). גידולים נוירואנדוקריניים מתרחשים לעיתים רחוקות באזורים אחרים כגון השחלות, האשכים והכליות.

אֶפִּידֶמִיוֹלוֹגִיָה

גידולים נוירואנדוקריניים הם גידולים נדירים יחסית. כפי שצוין לעיל, רק כ -10% מהגידולים הנוירואנדוקריניים גורמים לתסמונת קרצינואידית. SEER (תוכנית המעקב, האפידמיולוגיה והתוצאות של המכון הלאומי לסרטן היא מקור המידע האפידמיולוגי בנושא שכיחותו והישרדותו של סרטן בארצות הברית), שכיחות הגידולים הנוירואנדוקרינים באזור הלא-לבלב, מותאם לגיל, היא 4.7 ל -100 000. שכיחות הגידולים הנוירואנדוקריניים גדלה. שכיחות גידולים נוירואנדוקריניים, כולל לא-לבלב ו לַבלָב, עלה מ -1.09 ל -5.25 ל -100,000 בין 1973 ל -2004 (על פי SEER). עלייה זו בתחלואה בעשורים האחרונים נובעת ככל הנראה מגידול במספר המחקרים האנדוסקופיים והדמיה. השכיחות תלויה במין ובגזע. הנתונים האחרונים מראים כי שכיחות הגידולים הנוירואנדוקריניים גבוהה יותר בקרב גברים שחורים מאשר באירופאים (6.46 לעומת 4.6 ל -100,000). היחס בין שכיחות הגידולים בקרב גברים ונשים כמעט זהה, אצל גברים הוא מעט גבוה יותר. הגיל הממוצע באבחון גידולים נוירואנדוקריניים הוא מ- 55 עד 60 שנים.

פתופיזיולוגיה

הפתופיזיולוגיה של תסמונת קרצינואיד מבוססת על העובדה שאמינים ופפטידים פעילים ביולוגית נכנסים למחזוריות המערכתית ונמלטים ממטבוליזם המעבר הראשון בכבד. בדרך כלל, מוצרים אלה הפעילים ביולוגית אינם פעילים בכבד. עם זאת, במקרים של גידולים נוירואנדוקריניים עם גרורות בכבד, מוצרים אלה הפעילים ביולוגית נכנסים ישירות למחזורית המערכתית או שאינם מושבתים עקב תפקוד לקוי של הכבד.

פחות נפוץ, תסמונת קרצינואידית יכולה להתרחש ללא גרורות בכבד במצבים כגון גידול מעי ראשוני עם נרחב גרורות בבלוטות הלימפה retroperitoneal, גידול בשחלות או קרצינואיד הסימפונות, המשחררות אמינים ביו -אקטיביים ישירות למערכת המערכתית זרימת דם.

גידולים נוירואנדוקריניים מפרישים כ -40 סוגים של אמינים ופפטידים פעילים ביולוגית. הנפוצים ביותר הם סרוטונין, היסטמין, טכיקינינים, קליקריין ופרוסטגלנדינים. רוב הביטויים הקליניים קשורים לסרוטונין, שהוא תוצר סופי של מטבוליזם טריפטופן.

בדרך כלל רק 1% מהטריפטופן הופך לסרוטונין. עם זאת, במקרה של גידולים נוירואנדוקריניים, עד 70% מהטריפטופן עוברים מטבוליזם לסרוטונין. סרוטונין עובר תגובות חמצוניות המובילות להיווצרות חומצה 5-הידרוקסי-אנדול-חומצה (5-HIAA) באמצעות אלדהיד דהידרוגנאז, המופרש לאחר מכן בשתן.

סרוטונין גורם לכישורים מוטוריים מוגברים ולהפרשה מוגזמת של מערכת העיכול, מה שמוביל לשלשול. מכיוון שרוב הטריפטופן מופנה למסלול הסרוטונין על ידי גידולים נוירואנדוקריניים, הדבר מוביל למחסור בטריפטופן, הנחוץ לסינתזת הניאצין. מכאן שמחסור בניאצין גורם לפלגרה המתבטאת בשלישייה דַלֶקֶת הָעוֹר, דמנציה ו שִׁלשׁוּל. פרוסטגלנדינים מעורבים גם בהגברת תנועתיות המעיים והפרשת הנוזלים במערכת העיכול, וגורמים לשלשולים.

לגידולים קרצינואידים בחזית ובריאות אין האנזים הארומטי L- חומצת אמינו דקרבוקסילאז, אשר מטבוליזם של 5-הידרוקסיטריפטופן לסרוטונין. לפיכך, גידולים קרצינואידים של הריאות וחזה אינם מייצרים סרוטונין. מצד שני, גידולים נוירואנדוקריניים במעי האחורי בדרך כלל אינם מייצרים הורמונים ביו -אקטיביים.

גידולים קרצינואידים ריאתיים מייצרים בעיקר היסטמין, שעלול לגרום לשטיפה וגרד לא טיפוסי. טכיקינינים (חומר p, נוירוקינין A, נוירופפטיד k) אחראים גם לאריתמה בשל פעולתם הרחבת כלי הדם.

אבחון

במידה מסוימת של חשד קליני, הבדיקה הראשונית השימושית ביותר היא קביעת רמת חומצה 5-הידרוקסי-אנדול-חומצה, התוצר הסופי של חילוף החומרים של סרוטונין, ב שתן יומי. חולים עם תסמונת קרצינואידים מפרישים בדרך כלל יותר מ -25 מ"ג של 5-HIAA ליום.

- לימודי ויזואליזציה.

עבור לוקליזציה של נגעים ראשוניים וגרורות כאחד, שיטת ההדמיה הראשונית היא אוקטרוסקאן, שם התווית אינדיום -111 אנלוגים של סומטוסטטין (אוקטרוטיד) משמשים בצבע ניפוי לאיתור גידולים המבטאים קולטנים סומטוסטטין. שיעור החשיפה החציוני עם אוקטריאוסקאן הוא כ -89%, בניגוד לטכניקות הדמיה אחרות כגון טומוגרפיה ממוחשבת (CT) ו- MRI, עם שיעור גילוי של כ -80%. אנלוגי סומטוסטטין שכותרתו גליום -68 כגון 68Ga-DOTA-Octreotate (DOTATATE) המבוצעים בסורק PET / CT עדיפים על אוקטרוסקאן רגיל.

בדרך כלל, ב- CT, שינויים דמויי עכביש / סרטן נראים במסנטריה עקב פיברוזיס הנגרם משחרור סרוטונין. PET / CT עם 18F-FDG, אשר מודד את חילוף החומרים של גלוקוז, יכול גם לסייע לאתר נגעים קרצינואידים או להעריך גרורות. כרומוגראנין A וטסיות סרוטונין גבוהות.

אקו לב טרנסטורקי מראה עיבוי שסתומים וירידה בניידות המסתם. MRI לב שימושי להצגת האנטומיה והתפקוד של החדרים.

- לוקליזציה של הגידול.

לוקליזציה של הגידול יכולה להיות מורכבת ביותר. בליעת בריום ובדיקה לאחר מכן של המעיים עשויות לעתים להראות נפיחות. לאחרונה, נעשה שימוש באנדוסקופיית וידאו קפסולה לאיתור הגידול. Laparotomy היא לעתים קרובות הדרך הסופית לאתר את הגידול. אוקטראוסקאן היא צורה נוספת של לוקליזציה של הגידול. אינדיום -11 מוזרק לווריד בו גידולים תופסים את הרדיוניוקליד אינדיום -111 ונעשים גלויים על הסורק. רק הגידולים תופסים את החומר הסומטוסטטין אינדיום -111, מה שהופך את הסריקה ליעילה.

יַחַס

ישנם טיפולים שונים לתסמונת קרצינואידים, הכוללים אנלוגים של סומטוסטטין, טיפול טיפולי שמכוון אליו כָּבֵד, הסרה כירורגית בשלבים המוקדמים של גידולים נוירואנדוקריניים בדרגה נמוכה ו כימותרפיה לטיפול בגידולים נוירו -אנדוקריניים מובחנים בצורה גרועה או עקשן תסמונת קרצינואידית.

הניתוח ממלא תפקיד חיוני בטיפול בתסמונת קרצינואידית עם או בלי גרורות. במידת האפשר, שקול תמיד כריתה כירורגית של הגידול הראשוני כמו גם גרורות ניוד וכבד כדי להפחית את נטל הגידול.

- ניהול רפואי.

שני אנלוגים של סומטוסטטין זמינים לטיפול רפואי: octreotide ו- lanreotide. Somatostatin הוא חומצה אמינית פפטיד המהווה הורמון מעכב המסונתז על ידי תאים פראקרינים הנמצאים בכל מערכת העיכול. הוא מעכב את שחרור רוב ההורמונים האנדוקריניים ממערכת העיכול. כ -80% מהגידולים הנוירואנדוקרינים כוללים קולטנים של סומטוסטטין. השימוש באנלוגי סומטוסטטין מעכב את שחרורם של אמינים ביוגניים, וכתוצאה מכך השליטה בסימפטומים כגון גלי חום ו שִׁלשׁוּל.

Octreotide זמין כזריקה תת עורית קצרת טווח, כמו גם מחסן להזרקה תוך שרירית (Sandostatin® LAR), הניתנת לניהול חודשי. על המטופלים להתחיל עם 20-30 מ"ג IM כל ארבעה שבועות, וייתכן שתידרש עלייה הדרגתית במינון. ניתן להשתמש ב- octreotide בעל טווח קצר בחולים עם תסמינים חמורים או עקשן.

Lanreotide היא תרופה ארוכת טווח (depot somatulin) הניתנת במינון של 60 עד 120 מ"ג כל ארבעה שבועות. יש לו את אותה עוצמה כמו אוקטרוטידים.

שני האנלוגים של סומטוסטטין מספקים הקלה בסימפטומים אצל 50-70% מהחולים ותגובות ביוכימיות אצל 40-60% מהחולים. מחקרים רבים הראו כי octreotide ו- lanreotide מעכבים גם את התפשטות תאי הגידול.

תופעות הלוואי השכיחות ביותר הקשורות לאנלוגים של סומטוסטטין הן בחילות, נפיחות וסטטוריאה הנגרמת כתוצאה מהספיגה הלבלב. תוספי אנזים בלבלב מסייעים בדרך כלל בהקלה על תסמינים שליליים. עקב ירידה בכישורים מוטוריים וכיווץ כיס המרה בשל ההשפעה המעכבת של סומטוסטטין, החולים נמצאים בסיכון לפתח משקעי מרה ו אבני מרה.

- ניתוח.

בחולים עם גידולים נוירואנדוקריניים של הסמפונות עם תסמונת קרצינואידית שאובחנו בשלב מוקדם, כריתה כירורגית של הגידול מובילה לריפוי מלא של תסמונת הקרצינואידים. בחולים עם גרורות בכבד הניתנות לניתוח, כריתה כירורגית או כריתת כבד חלקית, הסימפטומים משתפרים. דווח כי בחולים עם נטל גידול חמור ומחלות גרורות רבות ניתוח cytoreductive פליאטיבי או ניתוח להסרת הגידול משפר את הסימפטומים, התחלואה ו תמותה. ניתן גם להציע כריתת כיס המרה במהלך הניתוח כדי למנוע היווצרות הפקדות של דרכי המרה ויצירת אבני מרה, שיכולות להתרחש עם טיפול אנלוגי סומטוסטטין. כריתה אנדוסקופית של גידולים נוירואנדוקריניים מוקדמים של הקיבה והרקטום (פחות מ -1 ס"מ) יכולה להוביל להחלמה מלאה מתסמונת הקרצינואידים.

בחולים עם גידולים לביים נוירואנדוקריניים עם התפרצות חמורה של טריקוספיד, החלפת שסתום הטריקוספיד עשויה להפחית את התמותה.

מטופל שאינו מועמד לניתוח אך בעל גבוה יותר נטל גידול, במיוחד עם גרורות בכבד, טרנס -ארטאלי כימואמבוליזציה.

- סימפטומים עקשן.

אפשרויות הטיפול הבאות זמינות עבור מטופל עם תסמינים עקשן:

1. מינונים נוספים של אוקטרוטידים קצרי טווח או מינוני מחסן תכופים יותר של אוקטרוטיד או לנראוטיד (כל שלושה שבועות במקום כל ארבעה שבועות).
2. Telotristat: מעכב טריפטופן הידרוקסילאז בעל פה שאושר לאחרונה לטיפול בתסמונת קרצינואידים לשימוש בשילוב עם אנלוגים של סומטוסטטין לשליטה בשלשול. זה נקבע במינון של 250 מ"ג 3 פעמים ביום עם הארוחות.
3. אינטרפרון: ניתן להשתמש באינטרפרון-אלפא בחולה שאינו מגיב לאנלוגי סומטוסטטין. אינטרפרון פועל על ידי עצירת מחזור התא בתאי הגידול, גירוי תאי T ומעכב אנגיוגנזה של תאי הגידול, וכתוצאה מכך נמק הגידול.
4. תרופות נוגדות דיכאון כגון לופראמיד, לומוטיל, כולסטירמין (במיוחד למי שעבר ניתוח מעיים).
5. טיפול מערכתי. הכימותרפיה הציטוטוקסית הנפוצה ביותר המשמשת לתסמונת קרצינואידית היא everolimus, שהוא מעכב mTOR. הוכח כי Everolimus משפר את הסימפטומים על ידי הגדלת הסליקה של 5-HIAA, אך מחקרים לא הראו שיפור בהישרדות ללא מחלות.
6. טיפול ברדיוליגנד עם קולטני פפטיד למסירת קרינה ממוקדת לגידולים המבטאים את הקולטן הסומטוסטטין.

- מניעה וטיפול במשבר קרצינואידי.

משבר קרצינואיד: חולים עם תסמונת קרצינואידים עלולים לחוות חוסר יציבות המודינמית קשה עקב התקפים חריפים חמורים של היפרמיה מתמשכת עם ברונכוספזם ויתר לחץ דם. גורמים שיכולים לעורר משבר קרצינואידים הם תרופות הרגעה, הרדמה, קטכולאמינים, ניתוחים ונמק הגידול. זאת בשל השחרור הפתאומי של הכמות המדהימה של תרכובות וזואקטיביות.

בכל החולים עם גרורות, יש לקבוע רמות 5-HIAA בשתן יומיות. עם עלייה, יש לרשום אוקטריוטיד מניעתי. בחולים עם גידולים מתפקדים או עם גרורות בכבד, מתן טרום ניתוחי של אוקטרוטיד מ- 300 עד 500 מיקרוגרם IM / הוא חובה למניעת משבר קרצינואידי. ייתכן שיהיה צורך במינון נוסף במהלך הניתוח. יש להימנע מחומרים לבקרת לחץ דם אדרנרגי, שיכולים להיות בעלי השפעה פרדוקסלית.

אם מתרחש משבר קרצינואידי, יש לתת 500-1000 מיקרוגרם אוקטריוטיד תוך ורידי כבולוס ואחריו עירוי רציף במינון של 50-200 מק"ג / שעה. במקרה של לחץ דם תוך ניתוחי יש להימנע מסידן וקטכולמינים, שכן הם פוגעים בשחרור המתווכים מהגידול.

- המלצות אקו לב.

חולים עם עלייה משמעותית (יותר מחמש פעמים מהגבול העליון של הנורמה) סרוטונין / 5-HIAA בסרום בשתן, סימנים ותסמינים של מחלת לב קרצינואידית, או אם מתוכנן ניתוח גדול, יש לבצעו אקו לב.

תַחֲזִית

הפרוגנוזה משתנה ממטופל למטופל. הוא נע בין 95% הישרדות ל -5 שנים למחלות מקומיות ועד 80% הישרדות ל -5 שנים לחולים עם גרורות בכבד. זמן ההישרדות החציוני מאז תחילת הטיפול באוקטריאוטיד גדל לכ -12 שנים.