Alcaptonurija: kas tai yra, priežastys, simptomai, gydymas, prognozė

Kas yra alkaptonurija?

Alkaptonurija Tai vienas iš retų autosominių recesyvinių genetinių sutrikimų, atsirandančių dėl homogentisatinės 1,2-dioksigenazės trūkumo (angl. homogentisatinė 1,2-dioksigenazė [HGD]). HGD genas yra išreikštas kepenyse, inkstuose, prostatoje, plonojoje žarnoje ir storojoje žarnoje. Šis fermentas vaidina svarbų vaidmenį tirozino metabolizme, kuris homogentisinę rūgštį paverčia malatu ir acetoacetatu. Jei nėra HGD, homogentizinė rūgštis, kurią gamina kepenys, yra oksiduojama į ochronozinį pigmento polimerą. Šio pigmento kaupimasis įvairiuose audiniuose sukelia sistemines ligas. Šis procesas vadinamas ochronoze.

Simptomai ir požymiai

Alkaptonurija yra genetinis sutrikimas, o gimimo metu šlapimas yra tamsus. Tačiau iki pilnametystės papildomų simptomų paprastai nepasireiškia. Simptomai progresuoja lėtai. Pacientų, sergančių alkaptonurija, šlapimas gali būti neįprastai tamsus arba pajuodėti ilgai veikiant orui. Tačiau kadangi šis pokytis dažnai trunka kelias valandas, jis dažnai nepastebimas. Kūdikystėje sauskelnės gali būti nudažytos juodai (dėl šlapimo poveikio orui), nors šis reiškinys dažnai nepastebimas arba ignoruojamas.

Pirmieji pastebimi alkaptonurijos požymiai ir simptomai paprastai neišryškėja iki maždaug 30 metų amžiaus ir yra susiję su lėtiniu homogentisinės rūgšties kaupimu jungiamajame audinyje, ypač kremzlėje. Pacientams išsivysto būklė, vadinama ochronoze, kai jungiamasis audinys, pvz., Kremzlė, tampa mėlynas, pilkas arba juodas dėl lėtinio homogentisinės rūgšties kaupimosi. Daugelio žmonių ausies kremzlės gali sutirštėti, pasidaryti netaisyklingos ir pasikeisti į mėlyną, pilką ar juodą spalvą. Galų gale ši spalva gali atsirasti ant odos, esančios virš kremzlės. Daugeliu atvejų akių baltymų (skleros) spalva taip pat pasikeičia. Tačiau ši pigmentacija netrukdo regėjimui.

Be kremzlių, homogentisinė rūgštis kaupiasi kituose jungiamuosiuose audiniuose, įskaitant sausgysles, raiščius ir net kaulus. Laikui bėgant paveiktas audinys pasikeičia, tampa trapus ir silpnas. Žmonėms gali išsivystyti sausgyslių sutrikimai, įskaitant Achilo sausgyslės sustorėjimą ir sausgyslių uždegimą (tendinitas). Pažeistos sausgyslės ir raiščiai gali būti ypač linkę plyšti. Laikui bėgant sausgyslių spalva gali būti pastebima ant viršutinės odos.

Ilgalaikė alkaptonurija sukelia lėtinį sąnarių skausmą ir uždegimą (artritą), ypač stuburo ir didelių sąnarių (ochronozinė artropatija). Artritas gali būti sunkus ir neįgalus. Nugaros skausmas ir sustingimas yra dažni simptomai, kurie kartais pastebimi iki 30 metų. Diskai tarp slankstelių išsilygina ir kalkėja. Galų gale slanksteliai ar kiti kaulai gali išgydyti, sukeldami pažeistų sąnarių sustingimą ar sustingimą (ankilozę). Stuburo sužalojimas gali sukelti nenormalų stuburo išlinkimą į išorę, dėl kurio jis gali nusileisti (kifozė) ir augimo praradimas. Taip pat dažniausiai pažeidžiami klubai, keliai ir pečiai. Paprastai sumažėja sąnarių judrumas, o paveiktuose sąnariuose kaupiasi skystis (efuzija). Sąnarių patologijos progresuoja ir laikui bėgant gali tekti jas pakeisti.

Rečiau su alkaptonurija gali atsirasti papildomų simptomų. Nors šie simptomai yra retesni nei pagrindiniai alkaptonurijos simptomai, jie yra dažnesni, nei būtų galima tikėtis bendroje populiacijoje. Šie simptomai apima akmenys inkstuosekurie išsivysto 50 procentų vyresnių nei 64 metų pacientų. Vyrams, sergantiems alkaptonurija, taip pat gali išsivystyti prostatos akmenys. Praleisti šiuos juodus akmenis gali būti labai skausminga.

Kai kurie žmonės gali išsivystyti širdies ligos dėl homogentisinės rūgšties kaupimosi aortos ar mitraliniuose vožtuvuose. Ši spūstis sukelia vožtuvų sustorėjimą ir vožtuvų angų susiaurėjimą (stenozę). Kartais susiaurėjimas yra toks stiprus, kad būtina pakeisti aortos vožtuvą. Aortos vožtuvas jungia širdies apatinę kairę kamerą (pagrindinę siurbimo kamerą) su aorta (pagrindine kūno arterija). Mitralinis vožtuvas yra tarp kairės viršutinės ir kairiosios širdies apatinių kamerų. Pacientams gali atsirasti vožtuvų kalcifikacija ir (arba) atvirkštinė kraujotaka per pažeistus vožtuvus (regurgitacija), dėl to gali sumažėti viso kūno kraujotaka. Taip pat gali atsirasti aortos išsiplėtimas (išsiplėtimas). Kai kuriais atvejais taip pat gali atsirasti smulkių kraujagyslių, tiekiančių kraują ir deguonį į širdį, kalcifikacija.

Alkaptonurija nesukelia vystymosi sulėtėjimo ar pažinimo sutrikimų ir neatrodo, kad tai paveiks gyvenimo trukmę. Tačiau gali išsivystyti lėtinis skausmas ir judėjimo problemos.

Priežastys

Homogenizato-1,2-dioksigenazė (HGD) yra išreikšta įvairiuose kūno audiniuose, tokiuose kaip inkstai, kepenys, plonoji žarna. HGD vaidina svarbų vaidmenį tirozino kelyje, paverčiant homogentisinę rūgštį į maleilo acetoacetatą. HGD yra 445 aminorūgščių pagrindu pagamintas baltymas, susietas su 3q13.33 chromosoma. HGD geno mutacija lemia HGD fermento trūkumą, dėl kurio kaupiasi homogentisinė rūgštis.

Šios mutacijos atsiranda tam tikrose egzonų dalyse. Įprastą HGD sudaro šeši subvienetai, vadinami heksameru, išsidėstę į du trimerius, kurių kiekviename yra geležies atomas. Įvairios mutacijos gali turėti įtakos HGD funkcijai, struktūrai ar tirpumui. Retais atvejais šis genetinis sutrikimas gali būti perduodamas autosominiu dominuojančiu būdu; tokiais atvejais greičiausiai bus atsakingi kiti kitų genų defektai.

Epidemiologija

Alkaptonurija yra reta liga, paplitusi visame pasaulyje. Alkaptonurijos paplitimas pasaulyje yra 1 iš 100 000–250 000 žmonių. Alcaptonurija vienodai veikia vyrus ir moteris, nors simptomai linkę išsivystyti anksčiau ir tampa sunkesni vyrams.

Patofiziologija

Homogentizino rūgšties oksidazė dalyvauja tirozino ir fenilalanino metabolizme. Tirozinas daugiausia reikalingas tam tikroms funkcijoms, tokioms kaip melaninas, hormonas ir kai kurie baltymai, tačiau dauguma jų nenaudojami ir galiausiai gamina acetoacetatą ir malatą. Alkaptonurijoje homogentisate-1,2-dioksigenazė (HGD) negali sudaryti 4-maleilacetoacetato iš homogentisinės rūgšties; todėl homogentisinės rūgšties kiekis kraujyje pakyla 100 kartų daugiau nei įprastai, net jei inkstai išskiria didelį kiekį. HGD paverčiamas benzochinono acto rūgštimi, kuri gamina polimerus, atitinkančius odos pigmentą melaniną. Jie kaupiasi kolagene. Šis nusėdimo procesas vadinamas ochronoze. Ochronozinio pigmento nuosėdos jungiasi prie įvairių organų jungiamojo audinio, dėl to sunaikinami sąnariai, vožtuvai ir kraujagyslių intima.

Patologinis ochronozės poveikis yra artritas, padidėjęs išsilavinimo dažnis inkstų akmenys, prostatos liauka, tulžies pūslė, raumenų, sausgyslių ir raiščių plyšimas.

Simptominiai sutrikimai

Šių ligų simptomai gali būti panašūs į alkaptonurijos simptomus. Palyginimai gali būti naudingi atliekant diferencinę diagnozę.

Ochronozė taip pat gali pasireikšti kaip grįžtamoji įgyta būklė, nesusijusi su alkaptonurija. Tokiais atvejais ochronozė atsiranda veikiant įvairioms medžiagoms, įskaitant benzeną, fenolį ir trinitrofenolį. Žmonėms taip pat išsivystė ochronozė, ilgą laiką vartojus tam tikrus vaistus, įskaitant vaistą nuo maliarijos Atabrin®, odą šviesinančią medžiagą hidrochinoną ar antibiotiką minocikliną. Ilgalaikis karbolio rūgšties tvarsčių, kurie gali būti naudojami lėtinėms odos opoms gydyti, vartojimas taip pat gali sukelti odos pokyčius.

Sąnarių ir stuburo simptomai, susiję su alkaptonurija, gali imituoti simptomus, susijusius su kitomis sveikatos būklėmis, pvz reumatoidinis artritas, ankilozinis spondilitas ir osteoartritas.

Diagnostika

Alkaptonurijos diagnozė nustatoma nustačius būdingus simptomus, išsamią paciento istoriją, nuodugnų klinikinį įvertinimą ir įvairius specializuotus tyrimus. Žymiai padidėjęs homogentisinės rūgšties kiekis šlapime rodo alkaptonuriją. Liga turėtų būti įtariama žmonėms, turintiems tamsų šlapimą. Tačiau kadangi kai kuriems žmonėms, sergantiems alkaptonurija, nėra tamsaus šlapimo, gali būti patartina atmesti ligą visiems žmonėms, sergantiems osteoartritu, ypač tiems, kuriems simptomai pasireiškia anksti.

- Analizė ir vizualizacija.

Padidėjęs homogentisinės rūgšties kiekis šlapime gali būti nustatytas atliekant dujų chromatografijos-masės spektrometriją. Norint nustatyti sąnarių ir stuburo ar aortos ar mitralinio vožtuvo pažeidimo buvimą ir mastą, galima naudoti įvairius vaizdavimo metodus.

Molekuliniai genetiniai tyrimai, galintys aptikti geno mutacijas HGDgalima klinikiniu pagrindu. Tačiau šis tyrimas nėra būtinas diagnozei patvirtinti.

Echokardiografija gali būti rekomenduojama vyresniems nei 40 metų žmonėms, siekiant nustatyti galimą širdies komplikacijos, tokios kaip aortos padidėjimas, aortos ar mitralio kalcifikacija ar regurgitacija vožtuvai. Atliekant echokardiografiją, garso bangos atsispindi iš širdies (aido), todėl gydytojai gali tirti širdies funkciją ir judesius.

Norint nustatyti vainikinių arterijų kalcifikaciją, gali būti rekomenduojama kompiuterinė tomografija (CT).

Gydymas

Alkaptonurijos gydymas yra susijęs su konkrečiais kiekvieno žmogaus simptomais. Pacientams, sergantiems alkaptonurija, sąnarių skausmui malšinti dažnai skiriami priešuždegiminiai vaistai. Sunkiais atvejais gali būti rekomenduojami stipresni vaistai. Skausmo gydymas yra pritaikytas kiekvienam asmeniui atskirai ir reikalauja ilgalaikio stebėjimo bei koregavimo.

Kai kuriems žmonėms, sergantiems alkaptonurija, gali būti naudinga fizinė terapija ir ergoterapija, padedanti išlaikyti raumenų ir sąnarių jėgą ir lankstumą. Genetinės konsultacijos gali būti naudingos nukentėjusiems ir jų šeimoms.

Kai kuriems, sergantiems alkaptonurija, reikia operacijos. Maždaug pusei pacientų, sergančių alkaptonurija, prireiks klubo, kelio ar peties sąnario pakeitimo, dažnai sulaukus 50–60 metų. Nedažnai žmonėms reikia stuburo operacijų, įskaitant suliejimą ir (arba) diskų pašalinimą. Taip pat gali prireikti chirurgijos, skirtos pakeisti aortos ar mitralinį vožtuvą. Kai kuriais atvejais dėl lėtinių ir skausmingų inkstų ar prostatos akmenų gali prireikti operacijos arba profilaktinės terapijos.

Dietos apribojimai paprastai yra neveiksmingi. Reikalingas griežtas baltymų suvartojimo apribojimas, kurį žmonėms sunku išlaikyti ilgą laiką. Be to, ilgalaikis sunkus baltymų suvartojimo apribojimas gali būti susijęs su komplikacijomis.

Vyresniems vaikams ir suaugusiems didelės vitamino C dozės taip pat buvo naudojamos alkaptonurijai gydyti, nes vitaminas C slopina homogentisinės rūgšties kaupimąsi ir nusėdimą. Tačiau paprastai nustatyta, kad ilgalaikis vitamino C vartojimas yra neveiksmingas, ir nėra jokių aiškių klinikinių jo veiksmingumo tyrimų.

Reikėtų vengti veiklos, kuriai tenka didelis fizinis krūvis stuburui ir sąnariams, pavyzdžiui, intensyvus sportas ar sunkus fizinis darbas.

Prognozė

Liga neturi įtakos gyvenimo trukmei. Tačiau tai daro didelę įtaką paciento gyvenimo kokybei; Pavyzdžiui, daugeliui pacientų pasireiškė tokie simptomai kaip miego trūkumas, skausmas ir dusulys. Šios funkcijos prasideda ketvirtąjį gyvenimo dešimtmetį.

Komplikacijos

• Ausų kremzlės kalcifikacija;
• Juosmens diskų kalcifikacija;
• Sunkus artritas;
• Sausgyslių ir raiščių plyšimai;
• Ankilozė;
• Amiloidozė;
• Aortos ar mitralinis vožtuvas.