Li-Fraumeni sindromas: kas tai yra, simptomai, gydymas, prognozė

Kas yra Li-Fraumeni sindromas?

Li-Fraumeni sindromas (SLF) yra paveldima šeimos istorija, susijusi su daugybe tam tikrų, dažnai retų vėžio (karcinomų). Jis susijęs su naviko slopinimo geno, žinomo kaip pakitimas (mutacija), pavadinimu TP53. Gautas p53 baltymas, kurį gamina genomas, yra pažeistas (arba kitaip veikia netinkamai) ir negali padėti išvengti piktybinių navikų vystymosi. Vaikai ir maži pacientai, visų pirma, yra linkę vystytis kelių rūšių vėžiui minkštųjų audinių sarkoma ir kaulai krūties vėžys, smegenų auglius, antinksčių žievės karcinomą ir ūminę leukemiją. Kiti piktybinių navikų tipai, pastebėti pacientams, sergantiems Li-Fraumeni sindromu, yra virškinimo trakto ir plaučių, inkstų, skydliaukės ir odos bei lytinių organų vėžys (kiaušidžių vėžys, sėklidės ir prostata).

Svarbu pažymėti, kad ne visi, turintys genų mutaciją 

TP53 vėžys tikrai išsivystys, tačiau rizika yra daug didesnė nei bendroje populiacijoje. SLF diagnozė yra labai svarbi, kad nukentėjusios šeimos galėtų kreiptis į atitinkamas genetines konsultacijas ir tolesnius veiksmus ankstyvam navikų nustatymui.

SLF pirmą kartą buvo pripažintas 1969 m. Frederickas Lee ir Josephas Fraumeni jaunesnysis, studijuodami vaikų ir šeimos vėžį Nacionaliniame vėžio institute. Jie aprašė keturias šeimas su daugybe ankstyvų vaikų ir jaunų pacientų vėžio. Pirmą kartą sindromas aprašytas 1982 m. Publikacijoje pavadinimu „Li-Fraumeni sindromas“, tyrinėtojai iš Jungtinės Karalystės, aprašę dvi šeimas, sergančias daugybe vėžio formų.

1990 metais paveldėti geno variantai TP53 buvo nustatyta pagrindinė SLF priežastis. Šis atradimas suteikė ypatingą galimybę atlikti genetinius tyrimus ir klinikines intervencijas, kurios gali užkirsti kelią vėžiui, anksti jį aptikti ir gydyti SLF sergantiems žmonėms. Šis atradimas taip pat paskatino tolesnius molekulinius tyrimus. TP53, kuris dažniausiai randamas vėžiu sergančių pacientų navikiniame audinyje.

ženklai ir simptomai

Li-Fraumeni sindromą galima įtarti, jei kas nors asmeniškai ar šeimoje sirgo vėžiu. Be to, yra tam tikrų retų vėžio atvejų, susijusių su šiuo sindromu, kurie turėtų įspėti gydytojus apie galimybę diagnozuoti SLF. Pacientai ir šeimos, sergančios daugybe vaikų vėžių ar specifinių retų vėžio formų, tokių kaip antinksčių žievės vėžys, gyslainės rezginio karcinoma, anaplastinė rabdomiosarkoma, medulloblastoma potipis SHH (garsinis ežiukas) arba hipodiploidas ūminė limfoblastinė leukemijaturėtų įspėti gydytojus apie paveldimo vėžio sindromo, pvz., Li-Fraumeni, potencialą. Nors jis vis dažniau vadinamas paveldimu vėžio sindromu, ne visi gydytojai žino SLF diagnozę.

Piktybiniai navikai, labiausiai susiję su SLF, yra šie:

• minkštųjų audinių sarkoma;
• steosarkoma;
• krūties vėžys;
• smegenų ir centrinės nervų sistemos navikai (glioma, choroidinio rezginio karcinoma, SHH potipio medulloblastoma, neuroblastoma);
• antinksčių žievės karcinoma;
• ūminė leukemija.

Gali atsirasti kitų tipų navikų, tačiau rizika yra mažesnė nei pagrindinių vėžio rūšių:

• plaučių adenokarcinoma;
• melanoma;
• virškinimo trakto navikai (pvz. storosios žarnos vėžys arba kasos vėžys);
• inkstų karcinoma;
• skydliaukės karcinoma;
• lytinių liaukų karcinomos (pvz. sėklidžių vėžys, kiaušidės, prostata).

Pacientams, sergantiems SLF, maždaug 50% vėžio atvejų išsivystys iki 40 metų ir iki 90% greičiausiai iki 60 metų amžiaus. kaip moterys turi beveik 100% riziką susirgti vėžiu per savo gyvenimą dėl žymiai padidėjusios vėžio rizikos krūtys. Daugelis žmonių, sergančių SLF, per savo gyvenimą išsivysto du ar daugiau pirminių vėžio formų.

Priežastys ir rizikos veiksniai

Li-Fraumeni sindromą sukelia paveldimas (embrioninis) patogeninis naviko slopinimo geno variantas TP53 17 chromosomoje. SLF pirmą kartą buvo atrastas 1969 m., O 1979 m. Daugiau nei 50% visų vėžiu sergančių pacientų buvo aptikti naviko audiniuose. TP53Tačiau tik 1990 metais buvo nustatyta, kad gemalo linijos variantas TP53 yra Li-Fraumeni sindromo priežastis.

SLF seka autosominiu dominuojančiu paveldėjimu. Daugumą genetinių ligų lemia dviejų genų egzempliorių būklė - viena iš tėvo ir viena iš motinos. Dominuojantys genetiniai sutrikimai atsiranda, kai reikia tik vienos pakitusios geno kopijos tam tikrai ligai sukelti. Nenormalus genas gali būti paveldėtas iš bet kurio iš tėvų ir gali atsirasti dėl naujos nukentėjusio asmens mutacijos (geno pakeitimo). Rizika perduoti pakeistą geną iš paveiktų tėvų palikuonims yra 50% kiekvieno nėštumo metu. Rizika yra vienoda vyrams ir moterims.

Dauguma SLF sergančių pacientų turi genų mutaciją TP53 gemalo linija, tačiau kai kuriais atvejais Li-Fraumeni sindromas atsiranda dėl spontaniško (naujo) genetinio varianto, atsirandančio kiaušinyje ar spermoje. Tokiose situacijose sutrikimas nėra paveldimas iš tėvų.

Yra daug žinomų gedimų. TP53ir kiekvienas iš jų gali skirtingai paveikti kiekvieną šeimos narį. Dauguma šeimų, sergančių SLF, serga vėžiu labai dažnai, kai kurios kitos - ne, o netgi sindromo agresyvumas įvairiose šeimose skiriasi. Kiek pasirinkimas TP53 sukelia navikus šeimoje ar asmenyje, vadinamas „penetrancija“ - populiacijos alelio fenotipinio pasireiškimo rodikliu.

Žmonės su SLF taip pat gali būti linkę į kancerogeninę riziką, susijusią su tam tikru gyvenimo būdu ar aplinkos poveikiu, pavyzdžiui, tabako rūkymu ar radiacijos poveikiu. Pacientai, sergantys SLF, turėtų imtis prevencinių priemonių, kad sumažintų elgesio rizikos veiksnių ir kancerogenų poveikį.

Paveiktos populiacijos

Nors sunku įvertinti paplitimą populiacijoje, tikriausiai visame pasaulyje yra daugiau nei 1000 daugelio kartų šeimų, sergančių SLF. Iki šiol SLF svetainės buvo paprašyta iš 172 šalių.

Nėra jokių etninių ar geografinių skirtumų tarp Li-Fraumeni sindromo atsiradimo įrodymų. tačiau buvo pranešta apie nepaprastai didelį ligos paplitimą pietinėje ir pietrytinėje dalyje Brazilija. SLF populiacija šioje srityje buvo susijusi su labai specifiniu variantu TP53, žymimas R337H. Šis ypatingas regiono pokytis privertė mokslininkus įtarti vieną kilmės tašką, o šeimos linijos siejamos su bendru protėviu, kuris jau seniai migravo iš Portugalijos. Tačiau įdomu tai, kad daugumai pacientų, sergančių Li-Fraumeni sindromu, karcinomos išsivystymo rizika yra 90 proc. Brazilija, turinti šią „įkūrėjo mutaciją“, turi apie 60% vėžio rizikos visą gyvenimą, o tai yra palyginti palankus rodiklis. išgyvenamumo rodiklis.

Diagnostika

Li-Fraumeni sindromas diagnozuojamas remiantis vadinamuoju patogenišku arba tikėtinu patogenišku geno variantu TP53.

Genetinis tyrimas TP53 paprastai svarstoma remiantis šiais kriterijais.

- Klinikiniai tyrimai (klinikiniai patikrinimai ir genetiniai tyrimai).

Galimybė atlikti genetinius tyrimus (ir rezultatų pasekmės) visada turėtų apimti diskusijas su genetiniu patarėju, gydytojais ir šeima.

Norint nustatyti, ar reikia apsvarstyti genetinius tyrimus, gali būti naudojami šie kriterijai:

Klasikinis SLF diagnozuojama, kai asmuo turi visus šiuos kriterijus:

1. Sarkoma diagnozuota iki 45 metų.
2. Pirmojo giminystės laipsnio giminaitis, t.y. tėvai, brolis, sesuo ar vaikas, sergantis vėžiu iki 45 metų.
3. Pirmojo ar antrojo giminystės laipsnio giminaitis, t.y. močiutė / senelis, teta / dėdė, dukterėčia / sūnėnas ar anūkas, sergantys vėžiu iki 45 metų ar bet kokio amžiaus sarkoma.

Hompret'o Li-Fraumeni sindromo klinikinės diagnostikos kriterijai - naujausias kriterijų rinkinys, kuris buvo pasiūlytas nustatyti paveiktas šeimas, kurios viršija aukščiau išvardytus klasikinius kriterijus. SLF diagnozė ir genų mutacijos tyrimas TP53 skirtas visiems, turintiems asmeninę ir šeimos istoriją, atitinkančiam vieną iš šių 3 kriterijų:

1 Kriterijai.

• Navikas, priklausantis SLF naviko spektrui, iki 46 metų amžiaus. Tai reiškia bet kurią iš šių ligų: minkštųjų audinių sarkomą, osteosarkomą, priešmenopauzinį krūties naviką, smegenų auglį, antinksčių žievės karcinomą, leukemija arba plaučių vėžys
• Bent 1 pirmo ar antro laipsnio šeimos narys, turintis naviką, susijusį su Li-Fraumeni sindromu išskyrus krūties vėžį, jei asmuo turi piktybinį krūties naviką iki 56 metų amžiaus arba su daugybe navikai.

2 Kriterijai.

• Asmuo, turintis kelis navikus, išskyrus kelis krūties navikus, iš kurių 2 priklauso SLF navikų spektrui, o pirmasis pasireiškė nesulaukus 46 metų.

3 Kriterijai.

• Asmeniui, kuriam diagnozuota antinksčių žievės karcinoma arba gyslainės rezginio navikas, t.y. membranos aplink smegenis, nepriklausomai nuo šeimos istorijos.

Be to, pacientams, sergantiems anaplastine rabdomiosarkoma, moterims, sergančioms krūties vėžiu iki 31 metų, pacientams, sergantiems reikia ištirti hipodiploidinę ūminę limfoblastinę leukemiją ir SHH potipio medulloblastomą, nepriklausomai nuo šeimos anamnezė.

Li-Fraumeni tipo sindromas (LFPS) - kitas panašus kriterijų rinkinys nukentėjusioms šeimoms, kurios neatitinka klasikinių kriterijų (žr didesnis). Siūlomi du LPS apibrėžimai:

1 LFPS apibrėžimas, vadinamas Beržo apibrėžimu:

• Asmuo, kuriam diagnozuotas bet koks vaikystės vėžys, sarkoma, smegenų auglys ar antinksčių žievė, jaunesnis nei 45 metų
• Pirmo ar antro laipsnio giminaitis, kuriam buvo diagnozuotas tipiškas SLF vėžys, tokių kaip sarkoma, krūties karcinoma, smegenų auglys, antinksčių žievės navikas ar leukemija amžiaus
• Pirmojo ar antrojo giminystės laipsnio giminaičiai, kuriems diagnozuotas vėžys iki 60 metų.

2 LFPS apibrėžimas, vadinamas „Iles“ apibrėžimu:

• 2 pirmo ar antro laipsnio giminaičiams, kuriems bet kuriame amžiuje diagnozuotas tipiškas SLF vėžys, pvz., Sarkoma, krūties karcinoma, smegenų karcinoma, antinksčių žievės navikas ar leukemija.

- Kiti krūties vėžiui būdingi rizikos veiksniai, į kuriuos reikia atsižvelgti:

Moteris, kuri yra sirgusi krūties vėžiu jaunesniame amžiuje ir neturi identifikuojamų 1 ar 2 genų mutacijų dėl krūties vėžio, vadinama BRCA1 arba BRCA2, gali turėti mutaciją TP53.

Moteris, kuriai diagnozuota krūties karcinoma iki 30 metų ir neturi BRCA mutacijos, turi mutaciją TP53 nuo 4% iki 8%.

Moterims, sergančioms krūties vėžiu nuo 30 iki 39 metų, taip pat gali šiek tiek padidėti mutacijų rizika TP53.

Jaunesnėms moterims, sergančioms krūties karcinoma, mutacija TP53 taip pat gali pasireikšti bet kuriuo iš šių atvejų: šeimoje yra buvę piktybinių navikų, ypač susijusių su SLF, asmeninė krūties naviko istorija, teigiama estrogenų, progesterono ir HER2 / neu žymenų, dar žinomų kaip „trigubai teigiamas“ krūties vėžys, ir asmeninė su vėžiu susijusio vėžio istorija Li-Fraumeni.

Standartinės procedūros

Šiuo metu nėra standartinio Li-Fraumeni sindromo gydymo. Išskyrus keletą išimčių, SLF sergančių pacientų onkologija gydoma taip pat, kaip ir kitų pacientų onkologija, tačiau tęsiamas tyrimas, kaip geriausiai valdyti šių tipų piktybinius navikus SLF.

Tyrimai parodė, kad pacientams, sergantiems SLF, padidėja radiacijos sukelto vėžio rizika, todėl į spindulinę terapiją reikia žiūrėti atsargiai. Dėl šios priežasties turėtumėte apriboti kompiuterinės tomografijos (KT) nuskaitymus ir kitus diagnostinius metodus, susijusius su jonizuojančiąja spinduliuote. Tačiau spindulinės terapijos negalima vengti, jei nauda yra didesnė už riziką.

Kadangi žmonės, sergantys SLF, yra linkę susirgti daugybe įvairių vėžio rūšių, žmonės turėtų įsitikinti, kad jie apima paprastas prevencines priemones, tokias kaip apsauga nuo saulės ir tabako gaminių atsisakymas.

Pacientai, sergantys Li-Fraumeni sindromu, yra linkę į nerimą, depresija ir kliniškai reikšmingų sutrikimų. Psichologinis stebėjimas yra svarbus, kaip ir parama.

Prognozė

SLF vėžio ir kitų atsitiktinai pasitaikančių piktybinių navikų gydymas nesiskiria. Vaikų vėžio gydymo pažanga padidino daugelio vaikų ilgalaikį išgyvenamumą. Dažnos išgyvenusių žmonių komplikacijos yra antriniai pirminiai piktybiniai navikai, kurie dažniausiai atsiranda per 6–12 metų po pirmojo naviko.

Antrasis vėžys gali atsirasti dėl genetinės polinkio, pavyzdžiui, konstitucinių mutacijų TP53. Antrojo vėžio rizika didėja su amžiumi, kai diagnozuojamas pirmasis vėžys. Antrojo naviko rizika padidėja veikiant radiacijai, todėl žmonės, kai tik įmanoma, turėtų vengti diagnostinės ir terapinės spinduliuotės poveikio arba jį sumažinti iki minimumo. Jie turi polinkį į vėlesnių pirminių navikų (ypač sarkomų) vystymąsi ankstesniuose radiacijos laukuose.

Bendra tikimybė, kad SLF paveiktas asmuo susirgs antruoju vėžiu, yra beveik 60% praėjus 30 metų nuo pirmojo vėžio atsiradimo.

Komplikacijos

Žmonės su Li-Fraumeni sindromu gali tapti atsparūs chemoterapijai. Kitų pirminių karcinomos rūšių rizika padidėja, jei atsiranda gemalo linijos mutacija. Yra įrodymų, kad genetinė mutacija TP53 gali sukelti padidėjusį jautrumą jonizuojančiajai spinduliuotei. Žmonės su mutacijomis TP53 reikia vengti patekimo į lytinius takus arba jų kiek įmanoma sumažinti.