Vroegtijdige puberteit: oorzaken, symptomen, behandeling, prognose

Wat is vroegtijdige puberteit?

Vroegtijdige puberteit (PPP) betekent een abnormaal vroeg begin van de puberteit. Er vindt een opeenvolging van gebeurtenissen plaats waarbij het kind jongvolwassen wordt, beginnend op een onverwacht jonge leeftijd. De klieren die groeihormonen en geslachtshormonen afscheiden, beginnen al op jonge leeftijd abnormaal te werken, wat tot deze aandoening leidt. Vaak is de exacte oorzaak van vroegtijdige puberteit niet bekend.

Vroegtijdige puberteit is een statistische definitie; dat wil zeggen, het verschijnen van secundaire geslachtskenmerken bij kinderen op een leeftijd die twee standaarddeviaties minder is dan de gemiddelde leeftijd bij het begin van de puberteit. Daarom hangt de werkelijke leeftijd die bepalend is voor vroege seksuele activiteit af van de epidemiologische gegevens die worden gebruikt om de gemiddelde leeftijd bij het begin van de puberteit te bepalen. Daarom zullen verschillende populaties en verschillende tijdsperioden verschillende PPP-definities hebben. Klassiek wordt de puberteit als voorbarig beschouwd als deze begint vóór de leeftijd van 8 bij meisjes of 9 bij jongens. Meer recentelijk, hoogstwaarschijnlijk als gevolg van een toename van de bevolking, lijkt de puberteit op jongere leeftijd te beginnen.

Tekenen en symptomen

Secundaire geslachtskenmerken zijn onder meer testiculaire vergroting (> 3 ml) en/of schaamhaargroei bij jongens en borst- en/of schaamhaargroei bij meisjes. Andere tekenen die wijzen op het begin van de puberteit zijn onder meer:

• acne;
• versnelde groei;
• verandering van stem;
• ontslag uit vaginaal of bloedend;
• versnelde rijping van het skelet.

Veel termen worden gebruikt om prepuberale kinderen te beschrijven die discrete tekenen van puberteit hebben. Deze kinderen voldoen echter niet noodzakelijkerwijs aan de criteria voor een echte vroegrijpe puberteit. Deze termen omvatten premature thelarche (vergroting van de borstklieren), premature adrenarche (het verschijnen van geïsoleerd haar op het schaambeen en/of oksels) en vroegtijdige menarche (de eerste menstruatie). De terminologie is vaak verwarrend omdat sommige auteurs er ook naar verwijzen als onvolledige voortijdige puberteit.

Vroegtijdige puberteit kan zich in verschillende vormen manifesteren. Gewoonlijk initieert de hypothalamus de seksuele ontwikkeling door de hypofyse te stimuleren om gonadotropines (follikelstimulerende en luteïniserende hormonen) te produceren, hormonen die de groei en functie van de geslachtsorganen regelen. Wanneer de gonadotropines worden vrijgegeven, vindt de synthese en afscheiding van geslachtssteroïden (zoals oestrogeen, progesteron of testosteron) plaats, wat leidt tot de ontwikkeling van secundaire geslachtskenmerken. Als dit voortijdig gebeurt, begint de baby secundaire geslachtskenmerken te ontwikkelen en bereikt hij op onverwacht jonge leeftijd de puberteit. Omdat botrijping gewoonlijk wordt versneld door deze aandoening, vindt vroege fusie van de groeischijven plaats, wat resulteert in een kortere volwassen groei. In de kindertijd zijn vroegrijpe kinderen echter vaak groter dan hun leeftijdsgenoten.

Oorzaken en risicofactoren

Centrale vroegrijpe puberteit (centrale PPS) kan worden veroorzaakt door tumoren in het centrale zenuwstelsel (craniofaryngioom, glioom enz.) en andere aandoeningen van het centrale zenuwstelsel, waaronder:

• hamartoma van de hypothalamus;
• encefalitis;
• hersenabces;
• statische encefalopathie;
• wereldwijde ontwikkelingsachterstanden;
• sarcoïd of tuberculeus granuloom;
• hoofd trauma;
• vasculaire schade;
• bestraling van de schedel;
• Type 1 neurofibromatose (meestal geassocieerd met oogzenuwglioom).

De meeste vroegrijpe puberteit is idiopathisch, vooral bij vrouwen; onderzoek begint echter zeldzame genetische oorzaken voor sommige van deze gevallen te identificeren. Bijvoorbeeld het activeren van genmutaties kuspeptine (KUS1) en zijn receptor (KISS1R), die bekend staan ​​om hun stimulerende werking op de hypothalamus, uiteindelijk leiden tot verhoogde secretie van gonadotropines, zijn geïdentificeerd als versnellende vroegtijdige seksuele rijping. Bovendien, het inactiveren van mutaties van het gen MKRN3geërfd van de vader, vergelijkbaar met die waargenomen met Prader-Willi-syndroom. PPS kan ook een behandeling volgen voor viriliserende congenitale bijnierhyperplasie of behandeling voor andere oorzaken van gonadotropine-onafhankelijke vroegtijdige puberteit.

Oorzaken van gonadotropine-onafhankelijke voortijdige seksuele ontwikkeling zijn onder meer gonadale, bijnier-, ectopische of exogene hormoonbronnen. Hypothyreoïdie kan ook gonadotropine-onafhankelijke PPS veroorzaken waarvan wordt aangenomen dat deze wordt gemedieerd door receptorstimulatie follikelstimulerend hormoon thyroïdstimulerend hormoon (TSH), maar manifesteert zich vaak als groeiachterstand met vergrote testikels of voortijdige menarche; het wordt ook wel het Van Wyck-Grumbach-syndroom genoemd. In zeer zeldzame gevallen kan deze aandoening worden veroorzaakt door het nemen van anticonceptiepillen of andere medicijnen die oestrogenen bevatten, of vlees met een hoog oestrogeengehalte. Hormoonafscheidende tumoren van de geslachtsklieren of bijnieren worden ook geassocieerd met vroegtijdige puberteit. Ovariële granulosaceltumoren die oestrogeen afscheiden, zijn waarschijnlijk de meest een veel voorkomende vorm van geslachtssteroïde-afscheidende tumoren bij meisjes met gonadotropine-onafhankelijk PPP. Humaan choriongonadotrofine (hCG) eierstoktumoren zoals choriocarcinomen of teratomen, kan in verband worden gebracht met stimulatie van geslachtssteroïden van de eierstokken en vroegtijdige puberteit in meisjes. Bij sommige patiënten met PPS kunnen goedaardige cysten in de eierstokken aanwezig zijn. HCG-afscheidende en Leydig-celtumoren veroorzaken gonadotropine-onafhankelijke PPS bij jongens.

Getroffen populaties

Bij vrouwen wordt deze aandoening klassiek gekenmerkt door borstontwikkeling vóór de leeftijd van 8 jaar bij blanke meisjes, 6,8 jaar bij Spaanse meisjes en 6,6 jaar. jaar bij zwarte meisjes of het begin van de menstruatie vóór ongeveer 10 jaar (blanken 10,6 jaar, Iberiërs 10,0 jaar en zwarten 9,7 jaar oud). Bij mannen kan vroegtijdige puberteit worden gedefinieerd als puberteit, dat wil zeggen: begint op 9-jarige leeftijd voor blanke mannen, 9,5 voor Spaanse mannen en 8 voor zwarten Heren. Bij jongens met de aandoening worden de testikels en geslachtsdelen meestal eerst groter, en dan, in de regel, schaamhaar, oksel (oksel) en gezichtshaar, snellere groei en diepere stem verschijnen. In sommige gevallen van deze aandoening kan de puberteit al optreden vóór de leeftijd van 3 jaar.

Vroegtijdige puberteit komt voor bij 1 op 5-10.000 kinderen, met een verhouding tussen vrouwen en mannen van ongeveer 20:1, hoewel deze verhouding nog steeds ter discussie staat. Tachtig tot 90 procent van de meisjes met echte PPS heeft idiopathische (onbekende etiologie) PPS, terwijl meer dan 50% van de jongens een herkenbare etiologie heeft voor echte PPS.

Verwante aandoeningen

Symptomen van de volgende aandoeningen kunnen vergelijkbaar zijn met die van vroegtijdige puberteit. Vergelijkingen kunnen nuttig zijn voor differentiële diagnose:

• Pseudo-premature puberteit gekenmerkt door een hoog gehalte aan geslachtssteroïden als gevolg van ofwel de absorptie van geslachtssteroïden, hormoonproducerende tumoren (meestal van de eierstokken of teelballen), of bijnierafwijkingen die overmatige productie van hormonen. Hoewel patiënten geslachtsrijp lijken te zijn, is het mogelijk dat er geen ovulatie of spermaproductie plaatsvindt omdat de geslachtsklieren nog niet volgroeid zijn. Bij echt vroege puberteitskinderen kunnen de ovulatie en de spermaproductie echter op jonge leeftijd onvoldoende zijn.

De ontwikkeling van vroegtijdige puberteit kan worden voorafgegaan door de volgende aandoeningen. Ze kunnen nuttig zijn bij het identificeren van de onderliggende oorzaak van sommige vormen van deze aandoening:

• McCune-Albright-syndroom gekenmerkt door vroege (vroegtijdige) seksuele ontwikkeling, veranderingen in botstructuur geassocieerd met pijn en toenemende vervorming, evenals abnormale veranderingen in huidpigmentatie (het verschijnen van koffievlekken met melk). Dit syndroom tast het endocriene en musculoskeletale systeem aan.
• Congenitale hyperplasiebijnierschors (VHKN) is een groep aandoeningen die het gevolg is van een schending van de synthese van corticosteroïde hormonen van de bijnieren. Bijnier Stijgt omdat ze constant worden gestimuleerd om te proberen de juiste niveaus van cortisol, het cruciale levensondersteunende hormoon, te produceren door een aangeboren tekort aan enzymen in de bijnieren kan het orgaan echter niet genoeg cortisol produceren zonder overproductie van mannelijke geslachtssteroïden. Deze overproductie van mannelijke geslachtssteroïden kan leiden tot vermannelijking van de vrouwelijke foetus. Bij sommige vrouwen met deze aandoening kunnen de uitwendige geslachtsdelen zelfs zo vermannelijkt worden dat ze bij de geboorte voor mannelijke baby's kunnen worden aangezien.
• Neurofibromatose (NF) is een zeer diverse genetische ziekte die veel systemen in het lichaam kan aantasten. Symptomen beginnen meestal in de kindertijd. Bij deze aandoening kan vroege puberteit optreden. De aandoening heeft de neiging om actiever te worden tijdens de puberteit, tijdens de zwangerschap en tijdens de menopauze. Neurofibromatose wordt gekenmerkt door meerdere tumoren van de zenuwen onder de huid, wat kan leiden tot misvorming, kromming van de wervelkolom en lange botten en andere complicaties.
• Erfelijke vroegrijpe puberteit beperkt tot mannelijk geslachtook wel familiale testotoxicose genoemd, is een zeldzame genetische aandoening die wordt veroorzaakt door aanhoudende activering van de luteïniserend hormoonreceptor. Zoals de naam al doet vermoeden, treft de ziekte alleen mannen, die zich meestal manifesteert op de leeftijd van 4 jaar met tekenen van vroege puberteit.

Diagnostiek

Normale puberteit begint met de productie van kisspeptine door de hypothalamus, die de pulserende afgifte van gonadoliberine uit de hypothalamus stimuleert. Dit leidt tot een toename van de frequentie en omvang van de afgifte van gonadotropines, met name luteïniserend hormoon. Helaas is het moeilijk om de initiële klinische gevolgen van deze biochemische gebeurtenissen te bepalen. Er is gesuggereerd dat er een continuüm van seksuele ontwikkeling bij meisjes is van ongecompliceerde premature thelarche tot echte premature puberteit; de eerste ontwikkelen zich vaker bij meisjes jonger dan 2 jaar. Dit spectrum bestaat zowel klinisch als biochemisch en benadrukt de noodzaak voor de clinicus om onderscheid te kunnen maken tussen deze aandoeningen bij patiënten bij het nemen van behandelbeslissingen.

Criteria voor de diagnose en behandeling van PPS moeten worden bereikt door het samenvatten van klinische gegevens en laboratoriumgegevens om de hypothalamus-hypofyse-gonadale as te activeren. De gouden standaard voor het bepalen van de secretie van gonadotropines tijdens de puberteit is de test stimulatie van GnRH, hoewel veel clinici beginnen met een gevoelige meting van serum luteïniserend hormoon.

Het bepalen van de leeftijd van het skelet wordt vaak vroeg in het onderzoek gedaan en kan nuttig zijn voor het identificeren van individuele symptomen. puberteit, die gewoonlijk geen verbetering van de botleeftijd veroorzaakt in vergelijking met echte PTA, die rijpheid bevordert botten. Bij jongens zijn DHEAS-, testosteron-, 17-OH-progesteron- en β-hCG-spiegels nuttig voor het diagnosticeren van gonadotropine-onafhankelijke PPS. Bij meisjes zijn de serumspiegels van DHEAS, estradiol en 17-OH-progesteron gunstig.

Standaard behandelingen

De doelen van de behandeling zijn om de fysieke rijping te vertragen, vroege menarche te voorkomen, de uiteindelijke groei van een volwassene dichter bij de genetische verwachtingen te brengen en een normale psychosociale ontwikkeling te verzekeren. Behandeling met zeer krachtige langwerkende GnRH-analogen heeft geresulteerd in significante groeiwinsten bij veel, maar niet alle, kinderen met PPS veroorzaakt door beide. organische ziekten en idiopathische PPS, en de beste behandelingsresultaten werden waargenomen bij kinderen met het begin van de puberteit tot de leeftijd van 6 jaar. Ze kunnen worden toegediend als subcutane injecties, intranasaal of subcutane implantaten. Deze superactieve GnRH-agonisten werken door eerst de pulserende afgifte van follikelstimulerende en luteïniserende hormonen te stimuleren en vervolgens, na een paar dagen, te onderdrukken. Dit leidt tot onderdrukking van de productie van gonadale steroïden. Meestal is behandeling vereist voor diegenen die zich snel ontwikkelen tijdens de puberteit. De mate van toename van de botleeftijd helpt bij het bepalen van de snelheid waarmee de puberteit zich ontwikkelt. Degenen die zich langzamer ontwikkelen, hebben meer kans op een onstabiele of langzaam progressieve vorm van vroegtijdige puberteit en herstellen vaak zonder tussenkomst.

Behandeling van gonadotropine-onafhankelijke PPS vereist therapie voor de onderliggende ziekte. In de meeste gevallen houdt dit in dat de bron van de hormoonproductie wordt verwijderd (bijv. gonadale of bijniertumoren, exogene hormonen, enz.); echter, bij aandoeningen zoals het McCune-Albright-syndroom en vroegtijdige puberteit, beperkt door mannen wordt geërfd, is de behandeling gericht op het blokkeren van de productie van geslachtssteroïde hormonen en/of de reactie op: hen. Dit wordt voornamelijk bereikt met aromataseremmers zoals letrozol. De toevoeging van androgeenreceptorblokkers is nuttig geweest bij de behandeling van door mannen begrensde erfelijke voortijdige puberteit en het McCune-Albright-syndroom bij jongens. Een pure oestrogeenreceptorblokker, fulvestrant, wordt momenteel onderzocht voor de behandeling van het McCune-Albright-syndroom bij vrouwen met veelbelovende resultaten.

In 2017 kwam Triptorelin op de markt, goedgekeurd door de Food and Drug Administration US Drug Administration (FDA) voor patiënten van 2 jaar en ouder met centrale voortijdige geslachtsgemeenschap rijpen. Triptoreline (eng. Triptodur) wordt vervaardigd door Arbor Pharmaceuticals, Inc.

Erfelijkheidsadvies wordt aanbevolen voor families van patiënten met genetische vormen van vroegtijdige puberteit.

Voorspelling

Een vroege start van de behandeling wordt gewoonlijk geassocieerd met meer succes bij het handhaven van de uiteindelijke groei van een volwassene. Resultaten zijn afhankelijk van factoren; zoals progressie van botveranderingen, leeftijd waarop vroegtijdige puberteit begint, tijdstip van aanvang en duur van de behandeling. De hypothalamus-hypofyse-gonadale as keert terug naar normaal na stopzetting van de therapie, en deze kinderen hebben gewoonlijk een normale progressie van de puberteit na stopzetting van de behandeling. Er is zeer weinig informatie over de endocriene, metabolische, reproductieve en psychologische effecten op lange termijn. PPP-prognose varieert afhankelijk van de oorzaak.