Hypogammaglobulinemie: wat is het, oorzaken, symptomen, behandeling, prognose

Wat is hypogammaglobulinemie?

Hypogammaglobulinemie Is een ziekte die wordt veroorzaakt door lage niveaus van serumimmunoglobuline of antilichamen. Immunoglobulinen zijn de belangrijkste componenten van het humorale immuunsysteem en zijn in staat om antigenen te herkennen, een biologische respons teweeg te brengen en de infectiebron te elimineren. Hypogammaglobulinemie is de meest voorkomende primaire immuundeficiëntiestoornis die de meeste immuungecompromitteerde patiënten treft. De aandoening kan worden gediagnosticeerd tijdens de kindertijd of de volwassenheid. Het begin komt meestal voor in het tweede of derde decennium van het leven; klinische tekenen van primaire hypogammaglobulinemie kunnen echter op elke leeftijd voorkomen. Klinische manifestaties zijn zeldzaam, maar zijn gemeld bij patiënten ouder dan 50 jaar.

De aandoening maakt kinderen en volwassenen vatbaar voor terugkerende infecties, allergieën, neoplasmata en 

auto-immuunziekten. Eerder klinisch bewijs suggereerde dat deze aandoeningen zich tijdens de kindertijd ontwikkelen, maar ze worden nu steeds vaker bij volwassenen gezien. Gemeenschappelijke variabele immunodeficiëntie (CVID) is vaak de oorzaak van hypogammaglobulinemie bij volwassenen en X-gebonden agammaglobulinemie (CSA) komt het meest voor bij pediatrische patiënten.

Symptomen en tekenen

Hypogammaglobulinemie wordt meestal gekenmerkt door een voorgeschiedenis van terugkerende, chronische of atypische infecties. Deze infecties omvatten, maar zijn niet beperkt tot: bronchitis, Oor infecties (otitis), meningitis, longontsteking, sinusitis (sinusitis) en huidinfecties. Dergelijke infecties kunnen mogelijk organen beschadigen, wat kan leiden tot ernstige complicaties. Andere symptomen van hypogammaglobulinemie zijn chronische diarree en complicaties na het ontvangen van levende vaccins. Sommige symptomen van chronische schade kunnen verband houden met een terugkerende infectie. Bijvoorbeeld, kortademigheid, chronische hoest en sputumproductie kunnen wijzen op de aanwezigheid van bronchiëctasie. Sinuspijn, loopneus en postnasale afscheiding kunnen wijzen op de aanwezigheid van chronische sinusitis. Diarree en steatorroe kan wijzen op malabsorptie.

Bij zuigelingen met voorbijgaande neonatale hypogammaglobulinemie (THN), manifesteren de symptomen zich gewoonlijk door: 6-12 maanden na de geboorte, met symptomen die gewoonlijk gepaard gaan met frequente oorinfecties, sinusitis en longen. Andere symptomen zijn luchtweginfecties, voedsel allergie, dermatitis, urineweginfecties en infecties van het maagdarmkanaal.

Oorzaken en risicofactoren

Hypogammaglobulinemie kan primair of secundair zijn. Primaire immunodeficiënties zijn het gevolg van genetische aandoeningen en/of chromosomale afwijkingen tijdens de ontwikkeling van het immuunsysteem. Secundaire oorzaken worden meestal veroorzaakt door een externe of verworven factor, zoals het nemen van corticosteroïden of immunosuppressiva, voedingsstoornissen, infecties, chemotherapie, kwaadaardige neoplasmata, nefrotisch syndroom, andere stofwisselingsziekten en gevaarlijke omgevingsomstandigheden. Het is belangrijk om onderscheid te maken tussen primaire en secundaire oorzaken van hypogammaglobulinemie om een ​​passende behandeling te garanderen.

Categorieën van primaire humorale immunodeficiënties omvatten X-gebonden agammaglobulinemie, OVID, syndroom hyper-IgM, selectieve/geïsoleerde deficiëntie van immunoglobuline (Ig) en voorbijgaande hypogammaglobulinemie vroeg leeftijd.

- X-gebonden agammaglobulinemie (CSA) of Bruton's agammaglobulinemie.

Dit is de eerste primaire immunodeficiëntieziekte met een geïdentificeerde genetische oorzaak. De mutatie die wordt opgemerkt in het Bruton-tyrosinekinase (TKB) -gen is een belangrijk onderdeel van pre-B-celrijping. Dit resulteert in een gebrek aan plasmacellen met lage Ig-niveaus en dus een gebrek aan een humorale respons. primaire overerving agammaglobulinemie is X-gebonden, waarbij de meeste mutaties familiair zijn met verschillende autosomaal recessieve vormen.

- Algemene variabele immunodeficiëntie (OVID, variabele pan-hypogammaglobulinemie).

OVID wordt gedefinieerd door immuundisfunctie van B-cellen, T-cellen en dendritische cellen als gevolg van een verminderd vermogen van B-cellen om te differentiëren tot plasmacellen, waardoor de secretie van immunoglobulinen wordt verminderd. Ongeveer 25 tot 50% van de patiënten met AVID heeft één enkel gendefect dat kan leiden tot moleculaire deficiënties, epigenetische veranderingen die genexpressie beïnvloeden, afwijkingen van immuuncellen zoals: verdienen apoptose B-cellen en verstoring van de productie van antilichamen. Genetische defecten omvatten mutaties in de kern, het cytoplasma of het celoppervlak en kunnen autosomaal dominant of recessief zijn. Een intrinsiek B-celdefect kan een rol spelen door het betrekken van mutaties in CD19 op 16p11.2, resulterend in CD19-deficiëntie. Een ander geïdentificeerd gen is een transmembraanactivator, een calciummodulator en een cyclofiline-ligand-interactor die de rijping van B-cellen beïnvloedt. OVID-deficiënt in het cyclofiline-interactorligand inclusief het gen TACI op 17p11.2, is een andere bekende mutatie. Defecten in het tumornecrosefactor (TNF/TNF) receptorgen zijn bestudeerd en zijn ook betrokken. Andere T-celdefecten met mutaties in ICOS, 2q33 (ICOS-deficiënte OVID), SH2DIA (verantwoordelijk voor X-gebonden lymfoproliferatieve syndromen), CD19, CD20, CD21, CD81, BAFF-R (B-celactiverende factor van de tumornecrosefactorreceptorfamilie) en 2 genen die coderen voor DNA-methyltransferase (DNMT3B en ZBTB24). Patiënten met OVID- en IgA-deficiëntie hebben een gemeenschappelijke genetische basis. OVID komt vaak voor bij patiënten met een 1e graads IgA-deficiënt familielid, en sommige IgA-deficiënte patiënten kunnen later panhypogammaglobulinemie ontwikkelen.

- Voorbijgaande hypogammaglobulinemie bij pasgeborenen (TGN).

De aandoening wordt gekenmerkt door hypogammaglobulinemie met een adequate antilichaamrespons. Het wordt waargenomen tijdens de eerste drie tot zes maanden van het leven als gevolg van de verlenging van het fysiologische lagere niveau van immunoglobulinen. Bij de meeste kinderen (leeftijdscategorie 2-6 jaar) keren de Ig-spiegels terug naar normaal tegen de leeftijd van 3 jaar. De oorzaak is onbekend, maar er zijn verschillende theorieën voorgesteld, waaronder het onvermogen van T-cellen om B-celsynthese te stimuleren en antistoffen, onderdrukking van maternale IgG IgG-productie, lage niveaus van kritische cytokines en erfelijke genetische mutaties.

- Selectieve deficiëntie van immunoglobuline A (IgA).

Verlaagde niveaus of volledige afwezigheid van IgA in zowel serum- als secretoire vorm (IgA <10 mg/dL). B-cellen zijn fenotypisch normaal. Selectieve IgA-deficiëntie heeft een autosomaal dominante overerving met variabele expressie. Er is gemeld dat chromosomale afwijkingen en mutaties in JAK3, TACI, RAG1, RAG2, STAT1 zijn een mogelijke oorzaak van selectieve IgA-deficiëntie. Secundaire IgA-deficiëntie werd gevonden bij patiënten die werden behandeld met geneesmiddelen zoals fenytoïne, D-penicillamine, die OVID ontwikkelden. Het wordt ook gezien bij aandoeningen zoals ataxie-telangiëctasie. Infecties zoals: cytomegalovirus-infectie, Epstein-Barr-virus, rodehond en toxoplasmosekan ook een voorbijgaande IgA-deficiëntie veroorzaken.

- Syndroom van hyper-IgM.

Het is een zeldzame primaire immunodeficiëntiestoornis die wordt gekarakteriseerd door normale of verhoogde IgM-spiegels met verlaagde niveaus van IgG, IgA en IgE, veroorzaakt door mutaties in genen op het X-chromosoom en autosomale chromosomen die verantwoordelijk zijn voor het omschakelen van de klasse van B-cellen van IgM naar andere klassen antilichamen. Op het X-chromosoom spelen de genen van het ligand CD40 (type 1 hyper-IgM-syndroom) en NEMO (de belangrijkste modulator van NF-KB, X-gebonden hyper-IgM-immunodeficiëntie bij ectodermale dysplasie) een actieve rol. Autosomale chromosomale schade wordt waargenomen met 3 genen, waaronder het activeringsgeïnduceerde cytidinedeaminasegen (AID, hyper-IgM 2 type) op chromosoom 12, het uracil-DNA-glycosylasegen (UNG, type 5 hyper-IgM) op chromosoom 12 en het CD40-gen (type 3 hyper-IgM) op chromosoom 20.

Epidemiologie

De prevalentie van X-gebonden agammaglobulinemie is ongeveer 1 op 379.000 levendgeborenen (1 op 190.000 mannelijke pasgeborenen) geregistreerd in het register van de Verenigde Staten. Er zijn geen gegevens voor Rusland.

Van primaire immunodeficiënties is de meest voorkomende na selectieve IgA-deficiëntie de algemene variabele immunodeficiëntie, waarvan bekend is dat het een hoge prevalentie heeft van 1 op elke 10.000-50.000 levendgeborenen. OVID treft 1 op de 25.000 mensen, met enig bewijs van een hogere prevalentie bij Noord-Europeanen. OVID in de leeftijdsgroepen van kinderen manifesteert zich voornamelijk na de puberteit, maar bij alle patiënten met OVID heeft ongeveer 25% de ziekte in de kindertijd of adolescentie met een piekleeftijd voor diagnose van 8 jaar. De man-vrouwverhouding is ongeveer 5: 3.

Voorbijgaande neonatale hypogammaglobulinemie wordt meestal retrospectief gediagnosticeerd en overheerst bij mannen met een man-vrouwverhouding van 2: 1. De reden is niet bekend.

Pathofysiologie

Het immuunsysteem heeft het potentieel om verschillende soorten antilichamen te produceren om veel verschillende antigenen te verwijderen. Immunoglobulinen (Ig/Ig) zijn glycoproteïnen geproduceerd door plasmacellen, bekend als antilichamen, die aanwezig zijn in de extracellulaire vloeistof en serum. Er zijn verschillende klassen van Ig zoals IgG met subtypes 1-4, immunoglobuline A (IgA) met subtypes 1-2, IgM, IgD en IgE. De functies en levensduur van subklassen variëren, sommige leven weken en andere uren. Anti-infectieuze immuniteit wordt voornamelijk gereguleerd door IgG, IgA en IgM.

Ig-zware-ketenklasse-omschakeling vindt snel plaats na activering van rijpe naïeve B-cellen. Dit leidt tot een omschakeling van IgM- en IgD-expressie naar IgG, IgA of IgE. Deze omschakeling van het antilichaamisotype versterkt vervolgens de immuunrespons door het pathogeen dat oorspronkelijk de humorale respons opwekte adequaat te verwijderen. Er zijn verschillende mechanismen van anti-infectieuze immuniteit, zoals antigeenneutralisatie, activering klassieke complementroute met bactericide effect, antilichaamafhankelijke cellulaire cytotoxiciteit en opsonisatie met fagocytose. Tijdens elektroforese van serumeiwitten beweegt Ig zich voornamelijk in het gebied van gammaglobulinen en worden normale waarden bepaald op basis van de leeftijd van de persoon. De verschillende categorieën en hun pathofysiologie worden hieronder beschreven.

- X-gebonden agammaglobulinemie (CSA) of de ziekte van Bruton.

Het Bruton-tyrosinekinasegen (TKB/Btk-gen) is nodig voor de ontwikkeling van rijpe B-cellen. Mutaties in het gen veroorzaken lage plasmacellen en immunoglobulinen, wat resulteert in weinig of geen humorale respons. Dit kan een tekort aan immunoglobulinen (hypogammaglobulinemie) of een volledige afwezigheid van immunoglobulinen veroorzaken (agammaglobulinemie).

- Algemene variabele immunodeficiëntie (OVID).

Defecte B-cellen leiden tot lage plasmacelspiegels en dus lage immunoglobulinespiegels. Defecten in T-cellen en dendritische cellen zijn aanwezig, die zowel humorale als celgemedieerde verslechtering van de immuunrespons veroorzaken. OVID wordt bepaald op basis van leeftijdgerelateerde serum-IG-spiegels, respons op immunisatie (slechte of afwezig), afwezigheid van diepe T-cel-immunodeficiëntie en andere aandoeningen immunodeficiëntie.

- Voorbijgaande hypogammaglobulinemie bij pasgeborenen (TGN).

Het treedt op na 3-6 maanden leven met lage niveaus van immunoglobulinen vanwege de aanwezigheid van maternale antilichamen die de placenta passeren. Dit induceert indirect immunosuppressie bij de zuigeling. Naast IgG kunnen in dit stadium ook IgM en IgA worden onderdrukt. Bij de meeste kinderen keren de Ig-spiegels terug naar normaal op de leeftijd van 3. Patiënten met TGN kunnen terugkerende infecties of geen symptomen hebben. De diagnose kan per ongeluk zijn, terwijl andere oorzaken worden vastgesteld.

- Selectieve deficiëntie van immunoglobuline A (IgA).

Het belangrijkste defect is de omschakeling van de klasse van immunoglobulinen. IgA-dragende B-lymfocyten kunnen niet worden omgezet in plasmacellen die IgA uitscheiden. Tekorten aan helper-T-cellen, verminderde B-celsignalering en cytokine-afwijkingen kunnen een rol spelen bij de productie van defecte antilichamen. Onder andere infectieuze etiologie en medicijndeficiëntie zijn secundaire oorzaken.

- Syndroom van hyper-IgM.

Het is een zeldzame primaire immunodeficiëntiestoornis met normale of verhoogde M-immunoglobulinen en verlaagde G-, A- en E-immunoglobulinen.

Diagnostiek

De diagnostische criteria voor hypogammaglobulinemie, opgesteld door de European Society for the Study of Immunodeficiënties, vereisen: een significante afname van de concentratie van IgG, vastgesteld op ten minste twee standaarddeviaties onder het gemiddelde voor leeftijd groepen. Het bereik voor gezonde volwassenen is 8 tot 12 g/L. In deze groep wordt hypogammaglobulinemie gediagnosticeerd met 2 standaarddeviaties onder het gemiddelde met niveaus van minder dan 5 g / L.

Verlaagde IgA- en IgM-isotypen worden ook vaak gezien bij lage IgG-niveaus. IgM is het belangrijkste immunoglobuline, dat overvloedig aanwezig is tijdens de primaire immuunrespons, maar het bevindt zich in het intravasculaire compartiment. IgG komt het meest voor in zowel de vasculaire als extravasculaire regio's en interageert met verschillende Fc-fragmenten op immuuncellen om de complementroute te activeren. IgG-meting is de sleutel bij de diagnose van hypogammaglobulinemie.

Behandeling

De behandeling omvat:

1. ​Infecties vermijden handhygiëne toepassen door gezuiverd water te drinken en adequate ademhalingsbescherming te bieden.
2. Intraveneuze immunoglobulinen(IVIG). Intraveneuze immunoglobuline-vervangingstherapie heeft beperkingen, aangezien het alleen IgG vervangt, maar niet IgM of IgA. De immunoglobulinespiegels moeten elke 6 maanden worden gecontroleerd en de dosis moet worden aangepast op basis van de IgG-productie en het gewicht van de patiënt. Immunoglobulinetherapie is niet geïndiceerd voor THN of aandoeningen met normale B-cellen, maar met afwijkingen in specifieke antilichamen. Patiënten met hoge IgG-spiegels en een licht gestoorde vaccinatierespons kunnen nauwlettend worden gevolgd. Bijwerkingen van IVIG-toediening kunnen variëren van ontstekingsreacties tot zeldzaam anafylaxie. U kunt ook hoofdpijn krijgen, acuut nierfalen, hemolytische anemie en neutropenie. Patiënten die IVIG krijgen, moeten worden gescreend op IgA-antilichamen om te voorkomen dat: anafylactische reacties veroorzaakt door de IgE-antilichamen van de patiënt tegen IgA in IVIG-bereiding bij patiënten met AVID of IgA-deficiëntie. Patiënten met IgA-deficiëntie ontwikkelen normaal gesproken IgG-antilichamen en hebben daarom geen IVIG met > 99% IgG nodig. IVIG-toediening aan patiënten met IgA-deficiëntie kan anafylaxie veroorzaken.
3. antibiotica voor actieve infecties of preventie en monitoring van chronische longziektenveroorzaakt door terugkerende longontsteking.
4. Systemische glucocorticoïden kan worden gebruikt bij cytopenie, is ook aangetoond dat hoge doses IVIG en rituximab als steroïde-sparend adjuvans gunstig zijn.
5. Hematopoëtische stamceltransplantatiek kan ook worden gedaan bij het beoordelen van de kosten en beschikbaarheid van IVIG. Als er geen respons is op de bovenstaande behandeling, kan splenectomie worden overwogen.
6. Vaccinatie aanbevelingen: seizoensgriepvaccin voor hoogrisicopatiënten. Aanbevelingen variëren afhankelijk van de mate van antilichaamdeficiëntie. Voor ernstige tekortkomingen worden verzwakte levende vaccins niet aanbevolen, maar routinevaccinatie met geïnactiveerde vaccins zoals griep, HPV, miltvuur en hondsdolheid. Het vaccinatieschema voor geïnactiveerde of subunitvaccins is hetzelfde als voor de algemene bevolking met milde een tekort aan antilichamen, maar het is belangrijk om de voordelen en mogelijke schade af te wegen van de introductie van levende verzwakte vaccins van deze bevolking.
7. Kinderen met aanhoudende synopulmonale symptomen hebben allergietest. Ze hebben mogelijk allergietesten nodig om uit te sluiten astma of allergische triggers die bijdragen aan deze symptomen.
8. Herhaalde oorinfecties kunnen leiden tot perceptief gehoorverlies en vereisen: audiologische screening gehoorproblemen of slechte schoolprestaties.

Voorspelling

De prognose wordt voornamelijk bepaald door pulmonale complicaties en maligne neoplasmata. Het gebruik van antibiotica en IVIG-therapie hebben de mortaliteit door bacteriële infecties verminderd. Vroegtijdige interventie kan complicaties vertragen of voorkomen, maar het bereik van IgG-vervanging om complicaties te voorkomen is niet duidelijk.

THN-patiënten met lage IgM- en IgA-spiegels bleken langzaam te herstellen, terwijl kinderen die langere tijd borstvoeding kregen sneller herstelden. Bij patiënten met het hyper-IgM-syndroom is de mortaliteit secundair aan opportunistische infecties, kwaadaardige neoplasmata en leverziekten/ galwegen.

Complicaties

Pulmonale complicaties kunnen leiden tot een vermindering van de levensverwachting, zelfs bij vroege detectie van hypogammaglobulinemie. De belangrijkste complicatie is de ontwikkeling van bronchiëctasie, die optreedt bij ongeveer 20% van de patiënten met een voorgeschiedenis van terugkerende infecties. Dit kan verergering van de ademhalingssymptomen veroorzaken met verhoogde bronchospasmen, die zich manifesteren als een obstructieve en/of restrictieve longziekte.

Periodieke computertomografie met hoge resolutie wordt aanbevolen om de gezondheid van de longen te controleren. Een andere complicatie op lange termijn is maligne neoplasma, die meestal optreedt in het vierde tot vijfde decennium van het leven, waarvoor nauwkeurige observatie wordt aanbevolen. De toediening van hoge doses intraveneuze immunoglobulinen in een vroeg stadium van de ziekte kan een gezonder resultaat bevorderen en pulmonale complicaties verminderen.