Fanconi anemi: hva er det, årsaker, symptomer, behandling

Hva er Fanconi anemi?

Fanconi anemi (abbr. AF) Er en sjelden genetisk sykdom i kategorien arvelige benmargssviktssyndromer. Halvparten av pasientene får diagnosen før 10 år, og omtrent 10% av sykdommen diagnostiseres allerede i voksen alder.

Berørte pasienter lider av fødselsskader som kort vekst, unormale tommelen og / eller radial bein, hudpigmentering, lite hode, små øyne, unormale strukturer i nyrene og abnormiteter i hjertet og skjelett.

Lidelsen er ofte forbundet med en progressiv mangel på all benmargsproduksjon av blodceller - erytrocytter, leukocytter og blodplater. Berørte mennesker har en økt risiko for å utvikle kreft i de hematopoietiske cellene i beinmargen, kalt akutt myeloid leukemi (AML), eller svulster i hode, nakke, hud, mage -tarmkanalen eller kjønnsorganer måter.

Fanconi -anemi forekommer likt hos menn og kvinner, og på tvers av alle etniske grupper. Det er vanligvis arvet som en autosomal recessiv genetisk lidelse, men X-koblet arv er også rapportert.

Det er flere undertyper av AF, som er resultatet av arv av to genmutasjoner i hver av minst 18 forskjellige gener. De fleste av undertyper har karakteristiske symptomer og tegn. Fanconi -anemi er ikke det samme som Fanconi syndrom, en sjelden nyresykdom.

Tegn og symptomer

Symptomene på Fanconi -anemi varierer fra person til person. Symptomer som identifiseres inkluderer en rekke fysiske abnormiteter, benmargssvikt og økt risiko for ondartede neoplasmer. Fysiske abnormiteter manifesterer seg vanligvis i tidlig barndom, men diagnosen stilles sjelden i voksen alder. Problemer med blodproduksjon utvikler seg ofte mellom 6-8 år.

I de fleste tilfeller forekommer den berørte benmargen hos de fleste pasientene, selv om progresjonen og begynnelsesalderen er forskjellig. Pasienter som lever i voksen alder kan utvikle kreft i hode og nakke, gynekologisk og / eller gastrointestinal kreft i en mye tidligere alder enn befolkningen generelt, uansett om de hadde tidligere blodproblemer eller ikke.

- Fysiske abnormiteter.

Minst 60% av mennesker med AF er født med minst én fysisk abnormitet. Anomalien kan inneholde noe av følgende:

• kortvokst;
• tommel- og håndavvik: ekstra fingre, deformitet eller fravær av tommelen, eller et ufullstendig eller mangler et av beinene i underarmen;
• anomalier i skjelettet i hofter, ryggrad eller ribbeina;
• strukturelle nyreproblemer;
• pigmentering av huden;
• lite hode;
• små, kryssede eller brede øyne;
• lav fødselsvekt;
• gastrointestinale problemer;
• små reproduktive organer hos menn;
• defekter i vevet som skiller hjertets kamre.

Folk med anemisk kan oppleve:

• utmattelse;
• økt søvnbehov;
• svakhet;
• svimmelhet;
• irritabilitet;
• hodepine;
• blek hudfarge;
• anstrengt pust;
• hjertesymptomer.

Det kan være overdreven blåmerker etter minimalt traume og spontan blødning fra slimhinnene, spesielt tannkjøttet og nesen.

- Mangel på benmarg.

Benmarg er et svampaktig stoff som finnes i midten av kroppens lange bein. Benmargen produserer spesialiserte celler (hematopoietiske stamceller) som vokser inn utvikler seg til slutt til erytrocytter (røde blodlegemer), leukocytter (hvite blodlegemer) og blodplater. Celler kommer inn i blodet for å bevege seg gjennom kroppen for å utføre sine spesifikke funksjoner. Røde blodlegemer transporterer oksygen til kroppen, hvite blodlegemer bidrar til å bekjempe infeksjoner, og blodplater lar kroppen danne blodpropper og stopper blødning.

Progressiv benmargssvikt opptrer vanligvis etter 10 år og er vanligvis ledsaget av lave blodplateteller eller lave antall hvite blodlegemer. I alderen 40-50 år er estimert forekomst av beinmargsvikt som den første alvorlige hendelsen over 50%.

De berørte utvikler lave nivåer av alle cellulære elementer i beinmargen - røde og hvite blodlegemer og blodplater, noe som kan føre til følgende:

• et lavt nivå av sirkulerende røde blodlegemer - anemi;
• lavt antall leukocytter - leukopeni;
• et lavt nivå av nøytrofile (en type hvite blodlegemer) - nøytropeni;
• lavt antall blodplater - trombocytopeni;

- Økt risiko for å utvikle ondartede neoplasmer.

Personer med AF har en høyere risiko for å utvikle visse former for kreft, inkludert akutt myeloid leukemi og spesifikke solide svulster, enn befolkningen generelt.

Berørte mennesker kan ha en ekstremt høy risiko for å utvikle kreft som påvirker hode- og nakkeområdet, mage -tarmkanalen, spiserøret eller gynekologiske områder. De fleste av disse er en spesifikk form for kreft kjent som plateepitelkarsinom. AF -pasienter der beinmargssvikt behandles med mannlige hormoner (kalt "androgener") har økt risiko for å utvikle seg leverkreft.

I omtrent 30 prosent av kreftrelaterte tilfeller går utviklingen av en ondartet svulst foran diagnosen AF.

Årsaker til Fanconi -anemi

Kromosomer i cellene til personer med Fanconi -anemi kan ikke reparere skader deoksyribonukleinsyre (DNA) og blir dermed lett ødelagt og omorganisert (kromosom ustabilitet). DNA er bæreren av den genetiske koden, og DNA -skade er en vanlig daglig forekomst. For de fleste blir DNA -skader reparert. Imidlertid forekommer brudd og justeringer oftere hos mennesker med AF, og kroppen er treg eller ikke i stand til å reparere skader.

Mutasjoner i minst 18 gener kan forårsake AF. Proteinene som er kodet av disse genene fungerer sammen i en felles vei som kalles av FAsom spiller inn når DNA -skader oppstår. FA -banen dirigerer spesifikke proteiner til skadestedet, slik at DNA kan reparere seg selv og fortsette å bli kopiert (replikert). Åtte proteiner danner et kompleks kjent som FA -kjernekompleks, som aktiverer to gener for å danne proteiner kalt FANCD2 og FANCI. Aktivering av disse to proteinene bringer DNA -reparasjonsproteiner til området med DNA -skade.

80-90% av tilfellene av sykdommen oppstår på grunn av mutasjoner i et av de tre genene, FANCA, FANCC og FANCG. Disse genene gir instruksjoner for å skaffe komponentene i FA -kjernekomplekset. Mutasjoner i noen av de mange genene knyttet til det store FA -komplekset vil gjøre komplekset dysfunksjonelt og forstyrre hele FA -banen. Forstyrrelse av denne banen fører til en opphopning av DNA -skade som kan føre til unormal celledød eller unormal vekst. Celledød fører til en nedgang i antall blodceller og fysiske lidelser assosiert med Fanconis anemi. Ukontrollert cellevekst kan føre til utvikling av akutt myeloid leukemi eller andre kreftformer.

De fleste tilfeller av AF arves på en autosomal recessiv måte. Resessive genetiske lidelser oppstår når en person arver to kopier av et unormalt gen for samme trekk, en fra hver forelder. Hvis en person arver ett normalt gen og ett gen for sykdommen, vil personen bære sykdommen, men vil vanligvis ikke vise symptomer. Risikoen for to bærerforeldre som begge gir det endrede genet videre og infiserer barnet er 25% for hver graviditet. Risikoen for å bli barn som forelder er 50% for hver graviditet. Sannsynligheten for at et barn får normale gener fra begge foreldrene er 25%. Risikoen er den samme for menn og kvinner.

Foreldre som er nære slektninger (bror og søster) er mer sannsynlig enn ikke i slekt foreldre som har det samme unormale genet, noe som øker risikoen for å få barn med en recessiv genetikk lidelse.

Mutasjoner i følgende gener forårsaker også AF og arves på en autosomal recessiv måte: BRCA2, BRIP1, FANCB, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCI, ERCC4, FANCL, FANCM, PALB2, RAD51C, SLX4 og UBE2T.

Gene FANCB ligger på X -kromosomet og forårsaker mindre enn 1% av alle AF -tilfeller. Dette genet er arvet som en X-koblet recessiv egenskap.

X-koblede genetiske lidelser er tilstander forårsaket av et unormalt gen på X-kromosomet og forekommer hovedsakelig hos menn. Kvinner med et endret gen på et av deres X -kromosomer er bærere av lidelsen. Bærerkvinner viser vanligvis ingen symptomer fordi kvinner har to X -kromosomer og bare en bærer det endrede genet. Menn har ett X -kromosom, som er arvet fra moren, og hvis en mann arver et X -kromosom som inneholder det endrede genet, vil han utvikle sykdommen. Kvinner med X-relatert lidelse har 25% sjanse for å få en lignende bærerdatter for hver graviditet, 25% sjanse for å få en ikke-bærende datter, 25% sjanse for å få en sønn som er rammet av sykdommen, og 25% sjanse for å få en upåvirket sønn. Hvis en mann med en X-koblet lidelse er i stand til å reprodusere, vil han gi det endrede genet videre til alle døtrene hans som vil være bærere. En mann kan ikke gi sitt X-koblede gen videre til sønnene sine, ettersom menn alltid overfører Y-kromosomet i stedet for X-kromosomet til mannlige avkom.

Genmutasjoner RAD51 forårsake autosomal dominant AF. Dominante genetiske lidelser oppstår når bare en kopi av et unormalt gen er nødvendig for å forårsake en spesifikk lidelse. Det unormale genet kan arves fra en av foreldrene, eller det kan være et resultat av en ny mutasjon (genendring) hos den berørte personen. Risikoen for å overføre det unormale genet fra den berørte forelder til avkommet er 50% for hvert svangerskap. Risikoen er den samme for menn og kvinner. Til dags dato har alle pasienter med AF på grunn av genmutasjon RAD51 ha spontan (de novo) en genetisk mutasjon som forekommer i et egg eller en sædcelle. I slike situasjoner arves ikke lidelsen fra foreldrene.

Berørte befolkninger

Den estimerte forekomsten av Fanconi -anemi er omtrent 1 av 136 000 fødsler. Sykdommen er mer vanlig blant Ashkenazi -jøder, romaer i Spania og svarte sørafrikanere.

Diagnostikk

Diagnosen AF er basert på grundig klinisk evaluering, detaljert pasienthistorie, identifisering av karakteristiske trekk og forskjellige spesialiserte tester.

Den endelige testen for AF er for øyeblikket kromosombruddstesten: noen av pasientens blodceller behandles i et reagensrør med et kjemikalie som syr DNA sammen. Normale celler er i stand til å reparere det meste av skaden og påvirkes ikke alvorlig, mens celler med markert sykdom viser markert ødeleggelse av kromosomer. To kjemikalier brukes ofte for denne testen: DEB (diepoxybutane) og MMC (mitomycin C). Disse testene kan utføres prenatalt på celler fra chorionic villi eller fra fostervannet.

Blodprøver kan utføres for å bestemme nivåene av røde og hvite blodlegemer og blodplater. Røntgenundersøkelse kan avsløre tilstedeværelse og omfang av skjelettmisdannelser og interne strukturelle abnormiteter.

Mange tilfeller av Fanconis anemi blir ikke diagnostisert i det hele tatt eller blir ikke diagnostisert i tide. AF bør mistenkes og kontrolleres for tilstedeværelse av barn født med tommelen og håndavvik som er beskrevet tidligere. Alle som utvikler aplastisk anemi i alle aldre, bør ha en AF -test, selv om det ikke er andre feil. Enhver pasient som i en tidlig alder utvikler plateepitelkarsinom i hode og nakke, mage -tarm tarmkanalen eller gynekologisk system med eller uten bruk av tobakk eller alkohol, bør undersøkes for AF. Mange AF -pasienter viser ingen andre abnormiteter. En AF -test bør utføres før du vurderer stamcelletransplantasjon for aplastisk anemi eller kreftbehandling fordi standard cellegift- og strålingsprotokoller kan være giftige for pasienter med sykdom.

Molekylær genetisk testing er tilgjengelig for alle 18 gener assosiert med AF. Komplementeringstesting gjøres vanligvis først for å finne ut hvilket gen som muterer. Du kan deretter analysere sekvensen til det tilsvarende genet for å bestemme den spesifikke mutasjonen i det genet. Hvis ingen mutasjon er identifisert, er genetisk sletting / dupliseringsanalyse klinisk tilgjengelig.

Målrettet mutasjonsanalyse tilgjengelig for vanlig Ashkenazi jødisk mutasjon FANCC.

- Klinisk forskning.

For å bestemme sykdomsomfanget hos en person som er diagnostisert med AF, anbefales følgende tester om nødvendig:

• Ultralydundersøkelse av nyrer og urinveier.
• En formell hørselstest.
• Utviklingsvurdering (spesielt viktig for småbarn og skoleelever).
• Kontakt en øyelege, øre-, øre-, endokrinolog, håndkirurg, gynekolog (for kvinner, som angitt), gastroenterolog, urolog, hudlege, ØNH -kirurg, genetisk konsulent.
• Evaluering av en hematolog, inkludert fullstendig blodtelling, føtalt hemoglobin og benmargsaspirat for cellemorfologi og kromosomstudier (cytogenetikk), samt biopsi for å bestemme cellularitet.
• HLA -typing av individer, søsken og foreldre for å vurdere hematopoietisk stamcelletransplantasjon.
• Fullstendig blodtyping.
• Blodkjemi (vurdering av tilstanden til leveren, nyrene, skjoldbruskkjertelen, lipider og jern).

Fanconi anemi behandling

Fanconis anemi -behandling fokuserer på de spesifikke symptomene som hver person opplever. Behandling kan kreve koordinert innsats fra et team av spesialister. Barneleger, kirurger, kardiologer, nyrespesialister (nefrologer), urologer, gastroenterologer, spesialister som vurderer og behandler hørselsproblemer (audiologer og otolaryngologer), øyespesialister og annet helsepersonell kan trenge å systematisk og omfattende planlegge behandling offer.

Behandlingsanbefalinger ble avtalt på en konsensuskonferanse i 2014 ( https://www.nhlbi.nih.gov/health/health-topics/topics/fanconi/).

• Administrering av androgener (mannlig hormon): androgener forbedrer blodtellingen hos omtrent 50% av mennesker med AF. Den tidligste responsen er i røde blodlegemer, med en økning i hemoglobin som vanligvis skjer i løpet av den første måneden eller to av behandlingen. Svarene på antall hvite blodlegemer og antall blodplater er varierende. Trombocyttreaksjoner er vanligvis ufullstendige og blir kanskje ikke lagt merke til før flere måneders behandling. Forbedringen er vanligvis størst for antall røde blodlegemer. Motstand mot terapi kan utvikle seg over tid.
• Hematopoietiske vekstfaktorer: granulocyttkolonistimulerende faktor (G-CSF) kan forbedre antall nøytrofile hos noen mennesker. Brukes vanligvis bare for å støtte interkurrent sykdom.
• Hematopoietisk stamcelletransplantasjon (HSCT): den eneste terapeutiske behandlingen for hematologiske manifestasjoner av AF. Donorstamceller kan fås fra benmarg, perifert blod eller ledningsblod.
• Kreftbehandling: Behandlingen av ondartede neoplasmer er utfordrende på grunn av den økte toksisiteten forbundet med cellegift og stråling ved Fanconis anemi. Forsiktighet bør utvises i sentre med erfaring i behandling av pasienter med AF.

Kirurgi kan være nødvendig for å korrigere skjelettmisdannelser som tommel og underarmsben, hjertefeil og gastrointestinale lidelser som trakeoesofageal fistel eller esophageal atresi og anal atresia.

Enkelte kjemikalier kan øke risikoen for kromosomavvik hos mennesker med AF og bør unngås når det er mulig. Disse kjemikaliene inkluderer tobakkrøyk, formaldehyd, ugressmidler og organiske løsningsmidler som bensin eller tynnere.

Genetisk rådgivning anbefales for berørte personer og deres familier.