Treacher-Collins syndrom: hva er det, symptomer, behandling, prognose

Hva er Treacher-Collins syndrom?

Treacher-Collins syndrom (abbr. STK, maksillofacial dysostose) Er en sjelden genetisk lidelse preget av særegne anomalier i hode og ansikt. Kraniofaciale abnormiteter har en tendens til å forårsake underutvikling av malarkomplekset, kinnben, kjever, ganer og munn, noe som kan føre til puste- og matingsvansker. I tillegg kan pasienter ha misdannelser i øynene, inkludert nedovergående skrå hull mellom øvre og nedre øyelokk (palpebral sprekker) og abnormiteter i strukturene i det ytre og mellomøret, noe som kan føre til tap av hørsel.

Hjerne og atferdsmessige abnormiteter som mikrocefali og psykomotorisk forsinkelse ses også noen ganger i syndromet. De spesifikke symptomene og de fysiske tegnene forbundet med STK kan variere sterkt. Noen mennesker kan være så mildt påvirket at tilstanden deres kan gå udiagnostisert, mens andre kan utvikle alvorlige, livstruende komplikasjoner.

Selv om STK først og fremst skyldes en endring (mutasjon) i genet TCOF1det er også assosiert med mutasjoner i gener POLR1B, POLR1C eller POLR1D. Når TCOF1 og POLR1B arvetypen er autosomaldominant (en type arv der en genetisk bestemt sykdom manifesterer seg hvis en person har minst ett tilsvarende "defekt" gen, og dette genet er ikke inneholdt i kjønn (X og Y) kromosomer), mens POLR1C arvet på en autosomal recessiv måte (en type arv der en genetisk bestemt sykdom manifesterer seg i begge bare hvis det "defekte" genet ble arvet fra begge foreldrene og ikke finnes i kjønnet (X og Y) kromosomer). Tvert imot, en mutasjon i et gen POLR1D, kan være både autosomal dominant og autosomal recessiv.

Syndromet er oppkalt etter Edward-Treacher-Collins, en øyelege i London som først beskrev lidelsen i medisinsk litteratur i 1900. STK er også kjent som maxillofacial dysostose eller Treacher-Collins-Franceschetti syndrom.

Tegn og symptomer

Symptomene og alvorlighetsgraden av Treacher-Collins syndrom kan variere sterkt fra person til person, selv blant medlemmer av samme familie. Hos noen mennesker kan symptomene være milde, andre kan være alvorlig svekket og potensielt livstruende respiratoriske komplikasjoner. Det er viktig å merke seg at berørte individer ikke vil ha alle symptomene som er diskutert nedenfor.

De viktigste egenskapene til STC involverer visse bein i ansiktet, ørene og mykt vev rundt øynene. Berørte mennesker har særegne ansiktstrekk og kan potensielt ha problemer med hørsel og syn. STK -abnormiteter er vanligvis symmetriske (nesten identiske på begge sider av ansiktet) og tilstede ved fødselen (medfødt). Tale- og språkutvikling kan svekkes av hørselstap, ganespalte eller problemer med kjeve og luftveier. De påvirker vanligvis ikke intelligens, men hjernens og atferdsavvik som mikrocefali og kognitiv forsinkelse er vanlige.

Barn med syndromet har underutvikling eller mangel på kinnbeinforårsaker at dette området av ansiktet ser flatt eller senket ut. Benet i underkjeven utvikler seg ikke helt (hypoplasi i underkjeven), noe som resulterer i at haken og underkjeven ser unormalt liten ut (micrognathia). Noen benete strukturer (for eksempel koronale og kondyloide prosesser) som forbinder deler av underlivet med muskler, kan være uvanlig flate eller fraværende. Berørte barn kan også oppleve underutviklet hals (hypoplasi i svelget). Faryngeal hypoplasi med underutvikling av underkjeven (hypoplasia i underkjeven) og / eller unormal liten kjeven (micrognathia) kan bidra til spiseproblemer og / eller pustevansker (pustevansker) i tidlig barndom. Barn kan oppleve obstruktiv søvnapné, som er preget av gjentatte kortsiktige forstyrrelser i normal pust og luftbevegelse under søvn. Noen mennesker med alvorlige skader kan ha livstruende pusteproblemer.

Ytterligere lidelser som kan bidra til puste- eller matingsvansker inkluderer innsnevring eller obstruksjon av neseluftveiene. Noen barn kan ha tegn på "Pierre Robin -sekvens"som inkluderer alvorlig mikrognati, en tunge som forskyves lenger tilbake i munnen enn vanlig (glossoptose), med eller uten ufullstendig lukking av munntaket (ganespalte). Selv hos pasienter der ganen helbreder, kan den forbli utbulende, noe som kan påvirke ernæring og pust. I tillegg kan misdannelser i munnen og kjeven føre til tannfeilfor eksempel malokklusjon. Det er også rapportert om ytterligere tannavvik, inkludert manglende tenner.

Personer med STK kan utvikle seg hørselstap på grunn av at lydbølger ikke kan passere gjennom mellomøret (ledende hørselstap). Ledende hørselstap oppstår vanligvis på grunn av abnormiteter som påvirker strukturer i mellomøret, og personer med STC kan også ha misdannede eller manglende bein, tre små bein som lydbølger overføres til midten øre. I tillegg mangler de ytre ørestrukturer ofte. De ytre ørene kan være krøllete eller vridd. I motsetning er det indre øret vanligvis upåvirket, selv om det er rapportert misdannelse av det benete spiralorganet under indre øre (cochlea) og strukturer i det indre øret som spiller en rolle i balansen (vestibulær apparater). Ytterligere symptomer kan omfatte tilstedeværelse av små hudhud eller groper rett foran det ytre øret (preaurikulære merker) og en unormal passasje som er lukket i den ene enden (blind fistel), som vanligvis er trekker ørene til nesen.

Mange barn med STK har abnormiteter i vevet rundt øynene. Disse forskjellene i øyne kan gi berørte pasienter et trist ansiktsutseende. Det vanligste øyesymptomet er å vippe nedover mot åpningen mellom øvre og nedre øyelokk (palpebral sprekker). Ytterligere symptomer inkludere et hakk i det nedre øyelokket eller en spalte av manglende øyelokkvev (øyelokkskolobom), delvis fravær av øyevipper på det nedre øyelokket, strabismus og innsnevrede tårekanaler (dacrostenosis). Noen ganger observeres misdannelser i øyebollet, som kan inkludere et snitt eller kløft i manglende vev i iris eller unormalt små øyne (mikroftalmi). Noen pasienter kan oppleve tap av syn. Graden av synshemming varierer med alvorlighetsgraden og kombinasjonen av okularavvik. Brudd på det nedre øyelokket kan føre til tørre øyne, noe som øker risikoen for kronisk irritasjon og øyeinfeksjoner.

Omtrent 5% av personer med STK har utviklingsmangel eller nevrologiske problemerfor eksempel psykomotorisk forsinkelse. Imidlertid påvirker intelligens vanligvis ikke normal utvikling av språket. Imidlertid kan taleutviklingsproblemer oppstå fra hørselstap, ganespalte eller problemer med å lage lyder på grunn av strukturell forvrengning. Noen pasienter med STK har ekstra fysiske avviksom brede øyne, øvre øyelokkhakk, deformitet i nesen, unormalt bred munn (makrostomi), uvanlig hårvekst på hodet mot kinnene, medfødte hjertefeil og / eller gastrointestinale utviklingsmangler.

Fører til

STK er forårsaket av en genmutasjon TCOF1, POLR1B, POLR1C eller POLR1D. Ved genmutasjon TCOF1 arvsmåten er autosomaldominant, selv om det er observert svært sjeldne tilfeller av autosomale recessive mutasjoner. Mutasjoner POLR1B er autosomalt dominerende, mens POLR1C de er autosomale recessive og mutasjoner POLR1D kan være autosomal dominant eller autosomal recessiv.

Genetiske sykdommer er definert av en kombinasjon av gener for et bestemt trekk, som finnes på kromosomer mottatt fra far og mor. Dominante genetiske lidelser oppstår når bare en kopi av et unormalt gen er nødvendig for at en sykdom skal vises. Til TCOF1, POLR1B og POLR1D det unormale genet kan arves fra en av foreldrene, eller det kan være et resultat av en ny mutasjon (spontan genendring) hos den berørte personen. Hos omtrent 60% av pasientene med Treacher-Collins syndrom er mutasjonen ny, som oppstår ved et uhell (spontant) uten en tidligere familiehistorie av sykdommen (de novo mutasjon). Foreldre kan imidlertid også være lett påvirket og ikke klar over at de har lidelsen. Risikoen for å overføre det unormale genet fra den berørte forelder til avkommet er 50% for hvert svangerskap. Risikoen er den samme for både mannlige og kvinnelige barn. Uavhengig av om mutasjonen er arvet fra mor eller far, ser det ikke ut til å være relevant for alvorlighetsgraden av STK -tilstanden hos barna deres.

Resessive genetiske lidelser (for eksempel STK forårsaket av mutasjoner POLR1C eller POLR1D) oppstår når en person arver det samme unormale genet for det samme trekket fra hver forelder. Hvis en person mottar ett normalt gen og ett gen for sykdommen, bærer personen sykdommen, men viser vanligvis ingen symptomer. Risikoen for to bærerforeldre for å gi begge defekte gener videre og derfor føde et sykt barn er 25% for hvert svangerskap. Risikoen for å bli gravid med et barn, som en forelder, er 50% for hvert svangerskap. Sjansen for et barn til å motta normale gener fra begge foreldrene og være genetisk upåvirket for denne sykdommen er 25%.

Genmutasjoner TCOF1 forårsaker flertallet (omtrent 80%) av tilfeller av Treacher-Collins syndrom. TCOF1 inneholder instruksjoner som koder (lager) et protein kjent som treacle. Den nøyaktige rollen som protein spiller treacle i utviklingen av STK er ikke fullt ut forstått. Det har forskere bestemt treacle spiller en rolle i å lage visse små strukturer i celler som samler proteiner (ribosomer). Dette er spesielt viktig for dannelsen av en gruppe celler som kalles nevrale kamceller, som dannes veldig tidlig under embryonal utvikling og gir opphav til det meste av bein og brusk som ligger til grunn under ansiktet.

Forhold som oppstår på grunn av defekter i dannelsen (biogenesen) av ribosomer kalles ribosomopatier. POLR1B koder for en underenhet av RNA -polymerase 1, mens POLR1C og POLR1D koder for underenheter av RNA -polymerase I og III, som hver også er viktig for ribosombiogenese. Det er sannsynlig at mutasjoner i TCOF1, POLR1B, POLR1C og POLR1D forårsake utilstrekkelig proteinsamling og forhindre at visse celler i nervesystemet og nevrale kam oppfyller deres behov for spredning og vekst under embryonal utvikling. Fordi STK varierer mye, foreslår forskere at ytterligere genetiske og muligens miljømessige faktorer også kan spille en rolle i sykdommens varierende alvorlighetsgrad. Til støtte for dette konseptet har nyere eksperimentelle data vist at protein treacle spiller en kritisk rolle for å beskytte mot oksidativt stress-indusert DNA-skade i nerveceller, og også i orienteringen av ryggen under delingen av nerveceller, som senere påvirker utviklingen av hodet og ansikter.

Berørte befolkninger

Treacher-Collins syndrom rammer like mange menn og kvinner. Den estimerte prevalensen er mellom 1 av 10.000-50.000 i befolkningen generelt. Noen mennesker med mild sykdom kan ikke bli diagnostisert, noe som gjør det vanskelig å bestemme den sanne hyppigheten av lidelsen i befolkningen generelt. Derfor anbefales det sterkt at foreldrene til barnet og muligens søsknene til barnet som lider av STK på grunn av en mutasjon i genene TCOF1, POLR1B, POLR1C eller POLR1Dhar blitt testet selv om de virker friske. Dette er viktig for fremtidig familieplanlegging. Det skal ikke antas at mutasjonen hos et sykt barn skjedde spontant, rett og slett fordi foreldrene ikke har ansiktsforskjeller. Imidlertid bør det bemerkes at noen mennesker (omtrent 10-15%) med funksjonene og fysiske tegn på STK ikke har mutasjoner i heller ett av de fire nevnte genene, noe som tyder på at ytterligere, ennå ikke identifiserte gener også kan forårsake STK.

Diagnostikk

Diagnose av STK er basert på grundig klinisk evaluering, detaljert pasienthistorie og identifisering av karakteristiske fysiske tegn. Mange tilknyttede abnormiteter er tilstede ved fødselen, for eksempel misdannelser eller fravær av det ytre øret.

- Klinisk testing og undersøkelse.

Spesialiserte røntgenundersøkelser vil bekrefte tilstedeværelsen og / eller omfanget av visse observerbare kraniofaciale abnormiteter. For eksempel viser slike visuelle studier en unormal liten kjeven (micrognathia) på grunn av underutvikling av benet i underkjeven (hypoplasi i underkjeven), tilstedeværelsen av og / eller graden av hypoplasi som påvirker spesifikke deler av skallen og / eller tilstedeværelsen av ytterligere øre misdannelser som ikke kan sees under klinisk evaluering.

I tillegg, hos de med få tegn, en grundig klinisk undersøkelse og radiografi av kraniofacialområdet kan demonstrere den subtile tilstedeværelsen av visse karakteristiske trekk (f.eks. hypoplasi i den zygomatiske buen) assosiert med syndrom. Fordi Treacher-Collins syndrom har flere fysiske trekk som kan oppstå med andre kraniofaciale syndromer, er det mange forskere anbefaler at diagnostisk bekreftelse gjøres gjennom molekylær genetisk testing og / eller i noen tilfeller grundig, detaljert familie historie.

Molekylær genetisk testing for å bekrefte diagnosen er tilgjengelig i kommersielle og akademiske forskningslaboratorier for å påvise mutasjoner i gener TCOF1, POLR1B, POLR1C og POLR1D. Omtrent 80% av menneskene har en identifiserbar genmutasjon TCOF1. I tillegg genetisk bekreftelse TCOF1, POLR1B, POLR1C eller POLR1D mutasjoner kan påvises før fødselen (prenatalt) ved fostervannsprøve og chorionic villus -prøvetaking hvis mutasjonen er identifisert hos et berørt familiemedlem. I noen tilfeller føtal ultralyd, som bruker reflekterte lydbølger til avbildning av et foster i utvikling kan avsløre karakteristiske trekk som indikerer tilstedeværelsen av STC i barn. Pårørende, spesielt foreldre og søsken, til individer diagnostisert med STK bør evalueres nøye, ettersom milde tilfeller ofte blir ukjente og udiagnostiserte.

Standard behandlinger

Det finnes ingen kur mot Treacher-Collins syndrom. Behandlingen fokuserer på de spesifikke symptomene som hver person opplever. Behandling kan kreve koordinert innsats fra et team av spesialister. Barneleger, øre-, nese- og halsspesialister (pediatriske otolaryngologer), pediatriske tannleger, sykepleiere, plastikkirurger, logopeder, audiologer, øyeleger, psykologer, genetikere og annet helsepersonell kan trenge å planlegge behandling systematisk og omfattende for et barn som er rammet av sykdom.

Leger overvåker rutinemessig personer med STS for spesifikke abnormiteter som kan være forbundet med lidelsen. For eksempel bør en pasient med STK overvåkes nøye for tegn på hørselstap. Et spedbarns hørselsvurdering er kritisk, og en fullstendig vurdering bør gjøres i en tidlig alder, selv før ett år, og deretter årlig deretter for å sikre riktig taleutvikling.

Et instrument (oftalmoskop) brukes til å visualisere innsiden av øyet for å oppdage mulig synshemming. Denne undersøkelsen er viktig for å sikre passende forebyggende tiltak og / eller rask behandling for pasienter hos hvem det er abnormiteter i øynene på grunn av Treacher-Collins syndrom (for eksempel colobomas, strabismus, microphthalmia). Berørte mennesker bør også overvåkes for kjeve- og tannfeil.

Tidlig innsats er avgjørende for å sikre at berørte barn når sitt potensial. Spesielle tjenester som kan være nyttige inkluderer logopedi, spesiell sosial støtte og andre medisinske, sosiale og / eller profesjonelle tjenester.

Prognose

Vanligvis blir mennesker med Treacher-Collins syndrom fullverdige voksne med normal intelligens. Med riktig håndtering og behandling av et barn er forventet levealder omtrent den samme som for befolkningen generelt. I noen tilfeller er prognosen avhengig av de spesifikke symptomene og alvorlighetsgraden til pasienten. For eksempel kan svært alvorlige tilfeller av STK forårsake perinatal død på grunn av respirasjonssvikt.