Larons syndrom: hva er det, årsaker, symptomer, behandling, prognose

Hva er Larons syndrom?

Larons syndrom Er en gruppe ekstremt sjeldne genetiske lidelser der kroppen ikke kan bruke veksthormon (abbr. GR) som den produserer. Larons syndrom kan skyldes mutasjoner i genet for veksthormonreseptoren (GH) eller mutasjoner i gener involvert i virkemåten i cellen etter at veksthormon binder seg til reseptoren, og forhindrer produksjon av insulinlignende vekstfaktor 1 (IGF-1, IGF-1), et stoff som er ansvarlig for virkningene av veksthormon på kroppen. Enda sjeldnere utvikler barn med sletting av GH -genet som har blitt behandlet med rekombinant GH antistoffer som blokkerer bindingen av veksthormon til dets reseptor. Berørte barn kan ikke vokse normalt.

Barn med STH-mangel som behandles med IGF-1 før puberteten har forbedret veksten, men I motsetning til barn med GH -mangel som mottar behandling med rekombinant GH, blir de ikke friske fra det normale høyde. Behandling av disse tilstandene er bare effektiv når de voksende beinene fremdeles er åpne, dvs. før slutten av tenårene. IGF-1-ufølsomhet på grunn av mutasjon av IGF-1-reseptoren etterligner Larons syndrom, men resulterer i mindre alvorlig vekstsvikt og reagerer noe på behandling med rekombinant GH.

Larons syndrom er preget av kort vekst og forkrøplet beinvekst og normale til høye sirkulerende somatotropinnivåer. Andre vanlige symptomer er forsinket pubertet, bulende panne, lavt blodsukker i barndommen og tidlig barndom, og overvektige i voksen alder. Med unntak av en ekstremt sjelden form for syndromet, der IGF-1-genet er defekt, men hjernens utvikling er normal, tilsynelatende fordi IGF-1 kan oppnås i løpet av fostrets liv uten stimulering av veksthormon hos andre betingelser. Noen, men definitivt ikke alle, pasienter med den mindre sjeldne tilstanden IGF-1-reseptormangel kan ha mild intellektuell funksjonshemning.

Historie

Laron og hans kolleger fra Israel rapporterte først STH -mangel i 1966, basert på observasjoner som begynte i 1958 og fortsetter til i dag. Det molekylære grunnlaget for syndromet de beskrev - en mutasjon av STH -genet hos noen israelske pasienter var for første gang beskrevet i 1989, og siden har mange forskere funnet mer enn 60 forskjellige mutasjoner i genet for dette ekorn. Mutasjoner i gener i veien for veksthormonvirkning etter binding til veksthormon og assosiert med ulike effekter av IGF-1-mangel har blitt beskrevet de siste 15 årene.

Tegn og symptomer

Det er et bredt spekter av symptomer avhengig av de involverte genmutasjonene (se. seksjonen "Årsaker"). Svært få mennesker med en IGF-1 genmutasjon har alvorlige intellektuelle funksjonshemninger og intrauterine vekstforstyrrelser med døvhet og mikrognati. GH -mangel resulterer i alvorlig vekstsvikt uten å påvirke intrauterin vekst eller hjerneutvikling, og mutasjonen STAT5b, ansvarlig for et viktig aktivatorprotein, har lignende effekter på vekst, men er også forbundet med alvorlig svekkelse av immunkompetansen. IGFALS mutasjoner som påvirker en viktig stabiliserende bestanddel av sirkulerende IGF-1, selv om de er forbundet med svært lave sirkulerende IGF-nivåer, har bare en moderat effekt på veksten.

Larons syndrom er preget av en alvorlig, men proporsjonal kort statur som følge av en vekstforstyrrelse som begynner ved fødselen. Sammen med veksthemming er det forsinkelser i tennene. Det er også en uforhold mellom veksten av hodeskallen og ansiktet, salnesen og dype øyne. Seksuell utvikling er moderat forsinket hos begge kjønn. Hos kvinner med disse lidelsene oppstår menstruasjon vanligvis mellom 16-19 år. Armer og ben er mindre enn vanlig i forhold til kroppens totale størrelse. Også hos voksne pasienter kan det være høy stemme og fedmespesielt hos kvinner.

Høye blodnivåer av GH finnes hos barn, men kan ikke være tydelig uten stimulering hos voksne. En høy andel unge pasienter har lavt blodsukker (hypoglykemi), som kan være assosiert med anfall hos noen svært små barn. Nylig fant forskere at den GH-mangelfulle befolkningen i Ecuador (hvor omtrent 1/3 av verdens befolkning er identifisert med mangel på GH-reseptorer) ikke hadde kreft og diabetes med molekylært bevis på beskyttelse mot aldrende endringer i deres DNA. Dette kan skyldes en beskyttende effekt mot lave nivåer av IGF-1, og i fravær av diabetes til tross for fedme, på grunn av fravær av motregulerende effekter av veksthormon.

Fører til

Larons syndrom er arvet som en autosomal recessiv genetisk lidelse og er forårsaket av en mutasjon i veksthormon -genet eller ved mutasjoner i gener som er involvert i virkningsveien i cellen etter at GH binder seg til reseptoren, gjelder også STAT5b, IGF-1 og IGFALS.

Resessive genetiske lidelser oppstår når en person arver to kopier av et unormalt gen for samme trekk, en fra hver forelder. Hvis en person arver ett normalt gen og ett gen for sykdommen, vil personen være bærer av sykdommen, men vanligvis asymptomatisk. Risikoen for to bærerforeldre som begge gir det endrede genet videre og infiserer barnet er 25% for hver graviditet. Risikoen for å få et barn som vil være bærer, i likhet med en forelder, er 50% for hvert svangerskap. Sannsynligheten for at et barn får normale gener fra begge foreldrene er 25%. Risikoen er den samme for menn og kvinner.

Foreldre som er nære slektninger (bror og søster) har større risiko enn ikke -slektninger foreldre som har det samme unormale genet, noe som øker risikoen for å få et barn med en recessiv genetikk lidelse.

Berørte befolkninger

På verdensbasis er det kun rapportert om 300 tilfeller av Larons syndrom på grunn av STH -mangel. Etnisiteten til flertallet (90%) av de rapporterte tilfellene er kjent. Av de rundt 250 berørte personene med syndromet identifisert over hele verden, er om lag to tredjedeler semittiske og halvparten av resten er av middelhavs- eller sørasiatisk opprinnelse. Den semittiske gruppen inkluderer den arabiske, østlige eller midtøstlige jødiske befolkningen og den største gruppen, genetisk homogen 100+ Converse i Ecuador (jøder som konverterte til kristendommen i løpet av Inkvisisjon).

Symptomatiske lidelser

Symptomer på følgende lidelser kan være lik de ved Larons syndrom. Sammenligninger kan være nyttige for differensialdiagnose:

I tillegg til de genetiske formene for Larons syndrom, er manglende evne til å vokse normalt til tross for tilstrekkelig GH -produksjon vanlig under en rekke forhold, inkludert kronisk sykdom, underernæring, nyresykdom, leversykdom og medfødte syndromer.

• Kiste-Siris syndrom Er en sykdom av ukjent årsak. Den er tilstede ved fødselen og påvirker begge kjønn. Sykdommen er hovedsakelig preget av ernæringsproblemer, hyppige luftveisinfeksjoner og dårlig vekst.
• Cockayne syndrom Er en progressiv lidelse som manifesterer seg i det andre leveåret. Det er preget av økt følsomhet for sollys og veksthemming.
• Veksthormonmangel (DDR) i sin alvorligste form er veldig lik primær Larons syndrom, den største forskjellen er den barn med Larons syndrom har høye nivåer av GH i blodet, og administrering av rekombinant GH fører ikke til normalisering vekst. Årsaken til GHR er ofte ukjent, men genetiske defekter i veksthormonreseptoren som frigjør et hormon fra hjernen og i GH -molekylet, samt i faktorer som fører til mangel på andre hormoner sammen med hormonet vekst. Det kan behandles ganske enkelt og pålitelig med rekombinante GH -injeksjoner.
• Hydrocephalus - Tilstanden kan forveksles med Larons syndrom på grunn av STH -mangel i barndommen på grunn av pulsens utbulning, tilstedeværelsen sclera (tunica albuginea) over iris, det lille ansiktet i forhold til hodeskallen og de bulende venene på hode. Imidlertid er rask hodevekst ikke sett ved Larons syndrom, som det kan sees i hydrocephalus.

Det er mange flere lidelser som kort statur kan forårsake.

Diagnostikk

Diagnosen Larons syndrom stilles vanligvis når manglende evne til å vokse ledsages av en typisk ansiktsutseende og sentral puffiness, noe som tyder på GH -mangel, men med identifisering av et økt nivå GR.

Standard behandlinger

Det sjeldne sykdomsmedisinet rhIGF-1 (rekombinant IGF-1) er godkjent for barn der veksthemming er forbundet med GH-mangel eller GH-inaktiverende antistoffer.

Behandling av Larons syndrom med rekombinant humant GH er ikke effektivt fordi kroppen ikke kan bruke hormonet til å vokse. Rekombinant IGF-1-behandling er forbundet med risikoen for hypoglykemi, som kan forhindres ved fôring. Heldigvis ble langtidsvirkningene av hypoglykemi ikke lagt merke til.

Genetisk rådgivning anbefales også for pasienter og deres familier.

Prognose

Langsiktig prognose ser ut til å være normal for pasienter med STH-mangel og postreseptordefekter, med unntak av mutasjonen STAT5b. Faktisk har personer med STH -mangel, til tross for overvekt, økt følsomhet for insulin og ikke utvikler diabetes, og kan også beskyttes mot kreft.

Mennesker med mutasjon STAT5bhar sannsynligvis lav levealder som følge av kronisk lungesykdommer.