Werners syndrom: hva er det, symptomer, behandling, prognose

Hva er Werners syndrom?

Werners syndrom (eller voksen progeria) Er en sjelden progressiv sykdom preget av utseende av uvanlig akselerert aldring (Progeria). Selv om lidelsen vanligvis gjenkjennes av det tredje eller fjerde tiåret av livet, er visse egenskaper tilstede fra ungdomsårene til tidlig voksen alder.

Personer med Werners syndrom har en langsom vekst, og veksten stopper ved puberteten. Som et resultat er pasientene korte i vekst og lav i vekt i forhold til høyden. I en alder av 25 opplever pasienter med denne tilstanden vanligvis tidlig grånende (gråning) og for tidlig hårtap i hodebunnen (alopecia). Etter hvert som sykdommen utvikler seg, inkluderer ytterligere abnormiteter tap av et fettlag under huden (subkutant fettvev); alvorlig sløsing (atrofi) av muskelvev i visse områder av kroppen; og degenerative endringer i huden, spesielt i ansikt, underarmer og hender, og ben og føtter (distale ekstremiteter). På grunn av degenerative endringer som påvirker ansiktsområdet, kan personer med Werner syndrom har uvanlig svulmende øyne, en nebbformet eller klemt nese og / eller annen karakteristisk ansiktsbehandling avvik.

Werners syndrom kan også preges av utviklingen av en karakteristisk høy stemme; okulære abnormiteter, inkludert for tidlig grumling av øyelinsen (bilateral senil grå stær); og noen endokrine defekter som eggstokkdysfunksjon hos kvinner eller testikeldysfunksjon hos menn (hypogonadisme) eller unormal produksjon insulinhormonbukspyttkjertelen og insulinresistens (ikke-insulinavhengig diabetes mellitus / type 2 diabetes). I tillegg kan pasienter med Werner syndrom utvikle progressiv fortykkelse og tap av elastisitet i arterieveggene (arteriosklerose). Berørte blodårer inkluderer vanligvis arterier som transporterer oksygenrikt (oksygenrikt) blod til hjertemuskelen (kranspulsårene). Noen mennesker kan også være utsatt for å utvikle visse godartede eller ondartede svulster. Progressiv arteriosklerose, ondartede neoplasmer og / eller beslektede lidelser kan føre til potensielt livstruende komplikasjoner med omtrent det fjerde eller femte tiåret liv. Werners syndrom er arvet på en autosomal recessiv måte.

Tegn og symptomer

Barn med Werner syndrom virker ofte uvanlig tynne og har en uvanlig langsom vekst i sen barndom. I tillegg er det ingen vekstspurt som vanligvis sees i ungdomsårene. Pasienter når sin endelige høyde med omtrent 13 år. Voksen vekst kan imidlertid oppnås allerede i alderen 10 eller så tidlig som 18 år. Vekten er også uvanlig liten, selv i forhold til den korte staturen.

Før 20 år opplever de fleste med Werner syndrom tidlig gråning og misfarging av hår i hodebunnen. Omtrent 25 år kan folk oppleve for tidlig tap av hodebunnshår (alopecia), samt tap av øyenbryn og øyevipper. I tillegg kan hår i armhulene (hår i armhulene), kjønnsområdet og stammen være uvanlig sparsomt eller fraværende. Ifølge rapporter i medisinsk litteratur kan hårtap hos pasienter med Werners syndrom være sekundært til dysfunksjon av eggstokkene hos kvinner eller testikler hos menn (hypogonadisme), en endokrin tilstand assosiert med utilstrekkelig vekst og seksuell utvikling. Både menn og kvinner med Werner syndrom kan lide av hypogonadisme. Som et resultat har de berørte menn vanligvis en uvanlig liten penis og små testikler. Noen kvinner med denne tilstanden utvikler kanskje ikke sekundære seksuelle egenskaper (f.eks. utseende av hår i armhulene og på pubis, brystutvikling, menstruasjon) og dårlig utviklet kjønnsorgan organer. Hos andre syke kvinner kan menstruasjonen være knapp og uregelmessig. De fleste med denne tilstanden kan være infertile på grunn av hypogonadisme. Imidlertid har det vært rapporter i litteraturen som bekrefter at noen syke menn og kvinner reproduserte.

I tillegg til for tidlig gråning og hårtap, er mennesker med Werner syndrom utsatt for andre progressive degenerative endringer, inkludert

• gradvis tap av fettlaget under huden;
• alvorlig sløsing (atrofi) av musklene i armer, ben og føtter;
• for tidlig samlet tap av bentetthet (osteoporose), en tilstand som kan forårsake eller bidra til re-fraktur etter mindre traumer.

Tannavvik kan også være tilstede, inkludert unormal utvikling og for tidlig tanntap. Omtrent en tredjedel av pasientene med Werner syndrom har også en unormal opphopning av kalsiumsalter (forkalkning) og tilhørende herding av bløtvev (f.eks. leddbånd, sener), spesielt albuer, knær og ankler. I tillegg, på grunn av progressiv atrofi av stemmebåndene, utvikler de fleste pasienter med denne sykdommen en høy stemme. I andre tilfeller kan stemmen være sprø eller uvanlig hes.

Omtrent 25 år utvikler pasienter med Werner syndrom også progressive hudforandringer, spesielt i ansiktsområdet, underarmene og hendene, så vel som bena og føttene (distalt lemmer). For eksempel er det tap (atrofi) av huden i områder med nedbrytende fett-, binde- og muskelvev, som resulterer i uvanlig skinnende, glatte eller herdede hudområder som kan feste seg til det underliggende vev. Åpne sår kan utvikle seg i det berørte området på grunn av redusert tilførsel av oksygenrikt blod til vevet (iskemi). Sår kan være kronisk og sakte å helbrede. Dype sår rundt akillessenen og sjeldnere på albuene er veldig karakteristiske for Werners syndrom.

Mange mennesker med Werner syndrom har også ytterligere hudavvik. Huden på hender og føtter kan ha hyperpigmentering eller hypopigmentering og / eller unormal forstørrelse visse små underliggende blodkar, forårsaker tilsvarende rødhet (telangiectasia). I tillegg kan huden på håndflatene, sålene og over noen fremtredende ledd, som albuer og knær, blir uvanlig fortykket (hyperkeratose) og har en tendens til å utvikle sår på grunn av ødeleggelse av overfladisk tekstiler.

På grunn av atrofiske endringer i huden og underliggende vev i ansiktsområdet, kan pasientene ha et karakteristisk "klemt" utseende i ansiktet, inkludert:

• uvanlig utstående øyne;
• harde ører som har mistet elastisiteten;
• tynn nebbformet og flat nese.

For tidlig gråning og håravfall gir et særegent utseende. Ifølge rapporter i medisinsk litteratur utvikler flertallet av pasientene med Werner syndrom for tidlig aldring rundt 30 til 40 år.

Werners syndrom er også vanligvis preget av tidlig utbrudd av senil grå stær, en tilstand der det er tap av gjennomsiktighet i øyelinsene. Hos mennesker med Werners syndrom påvirker grå stær vanligvis begge øynene (bilateralt) og oppstår plutselig i løpet av det tredje eller fjerde tiåret av livet. (Senil grå stær utvikler seg vanligvis hos mennesker over 50.) I noen tilfeller kan det være andre abnormiteter i øynene, for eksempel opphopning av kalsiumavleiringer i det klare området foran øynene (forkalkning av hornhinnen), betennelse i øyets mellomste og indre lag (korioretinitt), degenerasjon av nerveceller (stenger og kjegler) i netthinnen, reagerer på lys (retinitt pigmentosa), og / eller progressiv degenerasjon av netthinnens sentrale region (senil makuladegenerasjon / aldersrelatert makuladegenerasjon). Graden av assosiert synshemming avhenger av alvorlighetsgraden og / eller kombinasjonen av øyeforstyrrelser.

Omtrent 70 prosent av de berørte har utviklet ikke-insulinavhengig (eller type 2) diabetes. Ikke-insulinavhengig diabetes mellitus er en metabolsk lidelse preget av motstand mot virkningen insulinhormon og unormal insulinsekresjon bukspyttkjertelen, noe som fører til en økning i nivået av enkelt sukker (glukose) i blodet. (Insulin regulerer nivået blodsukker, fremmer bevegelsen av glukose til celler for energi.) Denne formen for diabetes utvikler seg vanligvis hos friske mennesker mellom 50 og 60 år. Hos pasienter med Werners syndrom kan tilstanden imidlertid manifestere seg ved omtrent 35 års alder. Pasienter kan ikke ha åpenbare symptomer på diagnosetidspunktet, eller de kan ha økt frekvens av vannlating (polyuri), overdreven tørst (polydipsi), økt sult (polyfagi) og / eller andre egenskaper symptomer. I tillegg kan personer med denne formen for diabetes være disponert for diabetisk koma på grunn av dramatisk reduserte væskenivåer i cellene (hyperosmolært diabetisk koma). Ifølge rapporter i medisinsk litteratur, selv om insulinavhengig diabetes mellitus kan være forbundet med visse langsiktige komplikasjoner som nerveskade (diabetisk nevropati), nedsatt nyrefunksjon (diabetisk nefropati) og skade på netthinneblodkar (diabetisk retinopati), ble det ikke rapportert om slike komplikasjoner hos pasienter med Werners syndrom.

Werners syndrom er også preget av alvorlig, progressiv, ofte utbredt fortykning og tap av elastisitet i arteriene på veggene (arteriosklerose). Noen berørte arterier kan ha unormale opphopninger av kalsiumavleiringer i midten av arteriene og progressiv ødeleggelse og erstatning av muskler og elastiske fibre i arterier med fibrøst vev (arteriosklerose Menckeberg). Arterier påvirket av denne formen for arteriosklerose kan inkludere de som transporterer oksygenrikt blod til hjertemuskelen (kranspulsårene) eller visse arterier i beina (perifer sykdom fartøyer). Arteriosklerose av perifere blodkar kan forårsake eller forverre sløsing med huden (atrofi) og sårdannelse (sårdannelse). I tillegg kan unormale kalsiumavleiringer bygge seg opp i visse hjerteklaffer, for eksempel ventilen som ligger der hovedpulsåren er kroppen (aorta) går ut fra hjerteets nedre venstre kammer (aortaklaff), og en ventil plassert mellom venstre øvre og nedre kamre i hjertet (mitral ventil). Progressiv arteriosklerose kan føre til:

• episoder med brystsmerter på grunn av utilstrekkelig oksygentilførsel til hjertemuskelen (angrep angina pectoris);
• hjertets progressive manglende evne til effektivt å pumpe blod til lungene og resten av kroppen (hjertefeil);
• lokalisert tap av hjertemuskelen forårsaket av brudd på blodtilførselen (hjerteinfarkt eller hjerteinfarkt);
• og / eller andre potensielt livstruende komplikasjoner.

Pasienter med Werners syndrom har også en økt disposisjon for kreft. De vanligste neoplasmaene ved Werner syndrom er kreft i skjoldbruskkjertelenetterfulgt av kreft i pigmentproduserende celler i hud og slimhinner (ondartet melanom), kreft i beskyttelsesmembranene rundt hjernen og ryggmargen (meningiom), svulster som oppstår i bløtvev og bein (sarkomer og osteosarkomer), sarkomer av bløtvev, primære bentumorer og leukemi / myelodysplasi.

På grunn av det progressive åreforkalkning, ondartede neoplasmer og / eller andre relaterte lidelser, kan mange pasienter med Werner syndrom oppleve livstruende komplikasjoner i omtrent det fjerde eller femte tiåret av livet.

Fører til

Werners syndrom overføres på en autosomal recessiv måte. Menneskelige egenskaper, inkludert klassiske genetiske sykdommer, er produktet av samspillet mellom to gener, det ene fra faren og det andre fra moren.

Resessive genetiske lidelser oppstår når en person arver et unormalt gen fra hver forelder. Hvis en person mottar ett normalt gen og et unormalt gen for en sykdom, vil de være bærer av sykdommen, men vanligvis asymptomatisk. Risikoen for at begge bærerforeldrene overfører det unormale genet og derfor får et sykt barn, er 25% for hvert svangerskap. Risikoen for å få et bærerbarn, som en forelder, er 50% for hvert svangerskap. Sannsynligheten for at et barn får normale gener fra begge foreldrene er 25%. Risikoen er den samme for menn og kvinner.

Foreldrene til noen mennesker med Werner syndrom var nære i blod (blod slektninger). I disse tilfellene, hvis begge foreldrene bærer det samme sykdomsgenet, er det høyere enn vanligvis risikoen for at barna deres kan arve to sykdomsgener som er nødvendige for utvikling sykdommer.

Werners syndrom er forårsaket av unormale (patologiske) endringer (mutasjoner) i et gen WRN. Mer enn 80 forskjellige genmutasjoner har blitt identifisert hos mennesker med denne sykdommen WRN.

WRN genet koder for et protein som kalles helicase, noe som tyder på at nedsatt DNA -metabolisme er involvert i for tidlig aldring sett hos mennesker med denne sykdommen. Metabolisme refererer til de kjemiske prosessene som finner sted i kroppens vev. DNA eller deoksyribonukleinsyre bærer den genetiske koden i celler, har en spiraltrappestruktur og består av kjeder av spesifikke kjemiske grupper. DNA "helicase" -proteiner antas å hjelpe til med å slappe av DNA under visse cellulære handlinger, for eksempel reparasjon skadet DNA og deling av identiske kromosomer (kromosomal segregering) i to "datterceller" under deling og reproduksjon celler. Forskere antyder at Werners syndrom oppstår på grunn av fullstendig tap av funksjon av helikaseproteinet som er kodet av WRN genet. Den spesifikke funksjonen til helicase -proteinet for å forhindre for tidlig aldring er fortsatt uklar.

Imidlertid har forskere i laboratoriestudier (in vitro) av hudcelleprøver (dyrkede humane fibroblaster) vist at menneskelige celler uten sykdom kan formere seg omtrent 60 ganger ("dobling av befolkningen"), mens fibroblaster med Werners syndrom bare kan reprodusere omtrent 20 en gang. Basert på disse resultatene har noen forskere foreslått det WRN er egentlig et "tellende gen" som regulerer det totale antallet ganger som menneskelige celler kan dele seg og reprodusere. Slike forskere antyder at genmutasjoner WRN kan føre til for tidlig inhibering av DNA -replikasjon (syntese) og tidlig cellulær aldring - hendelser som vanligvis oppstår senere i normale aldrende menneskelige celler.

Forskere har også observert en høy forekomst av kromosomavvik (for eksempel tilfeldige translokasjoner) i dyrkede hudceller (fibroblaster) og dyrkede leukocytter (lymfocytter) hentet fra visse cellelinjer (kloner) hos mennesker med syndromet Werner. Slike funn (noen ganger kalt "multi-translokasjon mosaikk") antyder at "kromosombrudd" kan være karakteristisk eller spille en rolle i sykdomsprosessen. De spesifikke implikasjonene av slike funn er imidlertid ukjente, og ytterligere forskning er nødvendig.

Berørte befolkninger

Werners syndrom er en sjelden sykdom som rammer menn og kvinner likt. Siden lidelsen først ble beskrevet i medisinsk litteratur i 1904 (O. Werner), har mer enn 800 tilfeller blitt rapportert. Forekomsten av lidelsen er estimert til å være mellom 1 og 20 per million mennesker. Selv om visse relaterte trekk er tilstede i barndommen, puberteten og ung alder, diagnostiseres lidelsen oftest i det tredje eller fjerde tiåret av livet.

Symptomatiske lidelser

Symptomer på følgende lidelser kan være lik de ved Werners syndrom. Sammenligninger kan være nyttige for differensialdiagnose:

• Progeria (Hutchinson-Guildford syndrom eller for tidlig aldring) er en svært sjelden barnesykdom preget av for tidlig aldring, kort vekst og karakteristiske ansiktstrekk. De viktigste symptomene på lidelsen er relatert til aldringsprosessen. Barn med Hutchinson-Guildford syndrom eldes veldig raskt og lider av eldre aldersforstyrrelser i ung alder. Omtrent 10 år når de fleste barn med for tidlig alderssyndrom høyden til det gjennomsnittlige 3 år gamle barnet. Leddgikt er vanlig og påvirker beinledd i barndommen og ungdomsårene.
• Gottrons syndrom (acrogeria) er en mild arvelig form for tidlig aldring (progeria), preget av unormalt små armer og ben med tynn og delikat hud. Fra barndommen ser det ut til at barn med sykdommen er eldre enn deres faktiske alder. Huden på armer og ben er uvanlig tynn og ser ut som pergament. Hender og føtter forblir unormalt små i voksen alder.
• De Barcy syndrom - en sjelden sykdom overført av et autosomalt recessivt genetisk trekk. Viktige egenskaper inkluderer degenerasjon av hudens elastiske vev (elastolyse), ufrivillig bevegelse av armer og ben (athetose), grumling av hornhinnen i øynene, store utstående ører og tap av muskler tone. Andre symptomer kan omfatte uvanlig fleksibilitet i små ledd, en utstående panne og / eller kort statur. Tap av hudelastisitet fører til aldring og rynker.
• Mulwichill-Smith syndrom - en ekstremt sjelden arvelig sykdom forbundet med tidlig aldring. Det er preget av kort vekst, lite hode (mikrocefali), aldring i ansiktet, tap av fettlag under huden, flere alders flekker på huden (nevi), hørselstap og / eller nedsatt immunsystem. Denne sykdommen kan oppstå i barndommen eller ungdomsårene. Mulwichill-Smith syndrom er beskrevet hos bare fire personer i medisinsk litteratur.
• Storm syndrom - en ekstremt sjelden arvelig sykdom forbundet med tidlig aldring og hjertesykdom. Andre symptomer i ungdomsårene kan omfatte tap av øyenbryn og øyevipper, og tynning og gråning av hår i hodebunnen. Huden på hender og ansikt blir stram, rynket. Noen mennesker opplever også smerter og leddfunksjon.
• Kombinert vekstfaktorfeil (Werners syndrom på grunn av en kombinert mangel på vekstfaktorer) er en ekstremt sjelden arvelig sykdom. Symptomene på denne lidelsen ligner symptomer på Werner syndrom og inkluderer tap av fettlag på armer og ben, en nebblignende nese, en liten kjeve og / eller en smal munn. Andre symptomer kan være dysfunksjon i ledd, flate føtter og tynn stram hud.
• Rothmund-Thomson syndrom - en arvelig hudlidelse preget av unormal rødhet i huden forårsaket av blokkering av små blodårer (kapillærer). De fleste med Rothmund-Thomson syndrom har kort statur, tap av muskelmasse og rød hud. Noen mennesker er unormalt lysfølsomme (lysfølsomhet) og kan utvikle grå stær i ungdomsårene. Andre symptomer kan være underutviklede tenner og negler, uvanlig små hender og føtter, deformert eller manglende tommel og / eller sparsomt og for tidlig grått hår, eller skallethet.

Diagnostikk

I noen tilfeller kan Werners syndrom gjenkjennes klinisk så tidlig som rundt 15 år på grunnlag av grundig klinisk vurdering, karakteristisk fysiske funn (f.eks. ingen vekstspurt i puberteten, kort statur, lav vekt) og nøye vurdering av pasientens historie og familier. Imidlertid kan sykdommen ofte ikke gjenkjennes eller bekreftes før det tredje eller fjerde tiåret av livet etter at visse karakteristiske symptomer er blitt notert og tegn (f.eks. for tidlig grånende og håravfall, karakteristisk stemme, tap av subkutant vev, muskelatrofi, hudendringer, bilateral senil grå stær og etc.).

Spesialiserte bildestudier og laboratorietester kan utføres for å oppdage, bekrefte eller karakterisere visse avvik som potensielt er forbundet med sykdom. For eksempel kan øyespesialister (oftalmologer) regelmessig overvåke pasienter for utvikling av grå stær ved å bruke visse tiltak, for eksempel bruk av et spesielt instrument som lar deg visualisere innsiden av øynene (oftalmoskop). Når grå stær er funnet, kan et belyst mikroskop (spaltelampe) brukes til å undersøke det indre strukturer i de fremre delene av øynene, noe som gjør at øyeleger kan bestemme den spesifikke plasseringen og graden av grå stær.

Ytterligere tester kan omfatte overvåking av blodsukkernivået for å sikre rask oppdage diabetes mellitus, beinskanning og blodprøver for osteoporose og / eller andre undersøkelser. I tillegg nøye hjerteundersøkelser og løpende overvåking (f.eks. Kliniske undersøkelser, røntgenstråler studier, spesialiserte hjerteundersøkelser) for å vurdere tilhørende kardiovaskulære abnormiteter og bestemme passende behandling sykdommer. Personer med Werner syndrom bør også overvåkes regelmessig etter behov for å sikre rask oppdagelse og passende behandling. visse ondartede neoplasmer eller godartede svulster som kan oppstå i forbindelse med sykdommen (for eksempel osteosarkom, meningiom).

I noen tilfeller kan spesialiserte laboratorietester utføres på dyrkede celler hud (fibroblaster) hos syke pasienter, som viser unormalt redusert replikasjon av fibroblast syndrom Werner. Evaluering av den kromosomale sammensetningen (karyotype) i kjernene til dyrkede fibroblaster og noen leukocytter (lymfocytter) kan avsløre en høy frekvens av visse kromosomale omorganiseringer (mosaikk av heterogen translokasjoner). I tillegg, ifølge flere forskere, kan urintester avsløre forhøyede nivåer av hyaluronsyre, et kompleks karbohydrat som er tilstede i mellomrommene mellom visse celler (intercellulære mellomrom) i visse forbindelser vev. Implikasjonene av denne oppdagelsen er ikke forstått.

Bekreftelse av den kliniske diagnosen Werner syndrom kan oppnås ved molekylær undersøkelse av genet WRN. Molekylær gensekvensering WRN å identifisere mutasjoner som forårsaker sykdom, samt biokjemisk forskning for å kvantifisere mengden protein WRNprodusert av celler er tilgjengelig på klinisk basis.

Standard behandlinger

Behandling for Werners syndrom fokuserer på de spesifikke symptomene som hver person opplever. Behandling av lidelsen kan kreve en koordinert innsats av et team av spesialister som kan kreve systematisk og omfattende planlegging av offerets behandling. Disse profesjonelle kan omfatte terapeuter; leger som diagnostiserer og behandler sykdommer i skjelett, muskler, ledd og annet relatert vev (ortopeder); leger som diagnostiserer og behandler patologier i hjertet og dets store blodkar; øyeleger (øyeleger); leger involvert i diagnostisering og behandling av endokrine systemforstyrrelser (endokrinologer); og / eller annet helsepersonell.

Spesifikke behandlinger for pasienter med Werner syndrom er symptomatiske og støttende. Ifølge rapporter i medisinsk litteratur, diabeteser vanligvis mild og kan ofte behandles med diettendringer og inntak passende medisiner gjennom munnen for å senke forhøyede blodsukkernivåer (oral hypoglykemi medisiner).

Hos pasienter med grå stær kan behandlingen omfatte kirurgisk fjerning av den uklare linsen og implantasjon av et nytt objektiv (intraokulært objektiv) eller forskrivning av korrigerende briller eller kontaktlinser. Noen leger rapporterer at pasienter med Werner syndrom kan ha en betydelig økt risiko for separasjon lag av det kirurgiske såret (sårdehisens) og / eller andre komplikasjoner (for eksempel endotel dekompensasjon hornhinnen). Derfor anbefaler disse legene å ta spesielle forholdsregler under slike kirurgiske inngrep. prosedyrer (for eksempel å lage små kirurgiske snitt, unngå aktuelle eller systemiske kortison).

Hos pasienter med Werners syndrom er tiltak for behandling av åreforkalkning og tilhørende kardiovaskulære anomalier symptomatiske og støttende. For eksempel hos pasienter med angrep av brystsmerter på grunn av utilstrekkelig oksygentilførsel til hjertemuskelen (angrep angina) behandling kan omfatte bruk av visse medisiner som kan bidra til å minimere eller kontrollere slike symptomer.

Hvis det utvikler seg godartede eller ondartede svulster i forbindelse med Werners syndrom, kan passende behandlingstiltak variere avhengig av den spesifikke typen svulst som er tilstede; godartet eller ondartet svulst; type, stadium og / eller grad av sykdommen; og / eller andre faktorer. Avhengig av slike faktorer kan behandlinger omfatte kirurgi, bruk av visse legemidler mot kreft (kjemoterapi), strålebehandling og / eller andre tiltak.

Genetisk rådgivning anbefales for pasienter med Werners syndrom og deres familier.

Prognose

Prognosen er ugunstig. Gjennomsnittlig levealder for pasienter med Werners syndrom er 46 år. Døden skjer vanligvis mellom 30-50 år på grunn av åreforkalkning eller ondartede svulster. Dyktig medisinsk administrasjon av en pasient kan øke levetiden; En pasient ble beskrevet som levde opp til 68 år og døde av akutt hjertesvikt.