Werdnig-Hoffmanns sykdom: hva er det, symptomer, behandling, prognose

Hva er Werdnig-Hoffmanns sykdom?

Werdnig-Hoffmanns sykdom Er type 1 spinal muskelatrofi (type 1 SMA). Spinal muskelatrofi preget av degenerasjon av nerveceller (motoriske kjerner) i den laveste delen av hjernen (nedre hjernestamme) og visse motoriske nevroner i ryggmargen (fremre hornceller), noe som fører til muskelsvakhet i stammen og muskler i lemmer i begynnelsen, etterfulgt av vanskeligheter med å tygge, svelge og puster. Motoriske nevroner er nerveceller som overfører nerveimpulser fra ryggmargen eller hjernen (sentralnervesystemet) til muskler eller kjertelvev.

Omtrent 80 prosent av mennesker med SMA har alvorlig SMA (dvs. Werdnig-Hoffmanns sykdom eller SMA 1). Spedbarn med Werdnig-Hoffmanns sykdom opplever alvorlig svakhet før de er 6 måneder gamle og kan ikke sitte alene når de plasseres. Muskelsvakhet, mangel på motorisk utvikling og lav muskeltonus er de viktigste kliniske manifestasjonene av type 1 SMA. Spedbarn med den mest alvorlige prognosen har problemer med å suge eller svelge. Noen mennesker opplever diafragmatisk (abdominal) pust i de første månedene av livet. Abdominal pust oppstår når magen stikker fremover under innånding. Vanligvis utvides ribbehuset under innånding etter hvert som interkostale muskler (musklene mellom ribbeina) ekspanderer under innånding. Abdominal pust oppstår når intercostale muskler er svake og membranmusklen er ansvarlig for innånding. Bevegelsen av membranen (musklene mellom brystet og magen) utvides, noe som får magen til å bevege seg under innåndingssyklusen. Trekk i tungen (fascikulasjoner) er vanlig. Kognitiv utvikling er normal. De fleste berørte barna dør før 2 år, men overlevelse kan avhenge av graden av respirasjonsfunksjon og respiratorisk støtte.

De forskjellige undertyper, SMA 0–4, avhenger av alderen ved symptomdebut og sykdomsforløpet og progresjonen. SMA er et kontinuum eller spekter av sykdom med mild til alvorlig ende. Pasienter med SMA 0 er veldig svake ved fødselen, krever umiddelbar mekanisk ventilasjon og kan aldri puste alene. Werdnig-Hoffmanns sykdom, også kjent som type 1 spinal muskelatrofi (SMA 1) eller akutt spinal muskelatrofi, refererer til personer som utvikler symptomer før de er 6 år måneder. Pasienter med SMA 2 viser symptomer før de er 1 år, kan sitte, men aldri gå. Pasienter med SMA 3 (Kugelberg-Welander sykdom) viser symptomer etter 1 år og kan gå en periode til de mister motorisk evne. Pasienter med SMA type 4 vil ikke utvikle symptomer før mye tidligere enn 10 år.

Alle spinal muskelatrofier arves på en autosomal recessiv måte. Molekylær genetisk testing har vist at alle typer autosomal recessiv SMA er forårsaket av abnormiteter eller feil (mutasjoner) i genet SMN1 (fra engelskmennene. Overlevelse av motorneuron 1, som betyr overlevelse motorneuron 1) på kromosom 5.

Tegn og symptomer

Symptomer og progresjon av type 1 SMA eller Werdnig-Hoffmann sykdom varierer fra person til person. Syke babyer er svake opp til 6 måneders alder. Tidlige tegn inkluderer generell muskelsvakhet, redusert muskeltonus (hypotensjon) som resulterer i "sløvhet", unormal fleksibilitet (hypermobilitet) i leddene, mangel på senreflekser, rykninger (fascikulering) i tungen, froskeposisjon med hofter og bøyde knær fra hverandre (satt til side), samt våken (alarmerende) utsikt. Ansiktsmuskulaturen påvirkes ikke i utgangspunktet. Mental utvikling er vanligvis normal. Vanligvis kontrollerer ikke barnet hodet, kan ikke velte og kan ikke sitte eller stå. I tillegg kan barn med SMA ha problemer med å suge, svelge og puste; økt følsomhet for luftveisinfeksjoner eller andre komplikasjoner som kan føre til potensielt livstruende abnormiteter i de første månedene eller årene av livet.

Spedbarn som ser ut til å utvikle normal muskelsvakhet i flere måneder før sykdommen begynner, kan utvikle seg langsommere. Musklene i nedre ekstremiteter påvirkes uforholdsmessig. Etter hvert som sykdommen utvikler seg, kan redusert muskeltonus og svakhet gradvis spre seg og påvirke nesten alle frivillige muskler, med unntak av visse muskler, kontrollere øyebevegelser.

Progressionshastigheten for Werdnig-Hoffmanns sykdom varierer. Pustevansker kan utvikle seg i løpet av flere måneder (dyspné) og forstoppelse. Barnet kan ikke svelge. Respiratorisk lidelse kan oppstå eller mat som kommer inn i lungene (aspirasjon) kan forårsake kvelning. De fleste berørte barna dør før 2 år, men overlevelse kan avhenge av graden av respirasjonsfunksjon.

Fører til

Alle former for spinal muskelatrofi er forårsaket av genmutasjoner SMN1 (fra engelskmennene. Overlevelse av motorneuron 1, som betyr overlevelse motorneuron 1) på kromosomal lokus 5q11-q13. Det andre genet, kjent som genet SMN2 (survival motor neuron 2), spiller en rolle i utviklingen av SMA. Gene SMN2 er ved siden av genet SMN1 på kromosom 5. Selv om SMA forårsaker genmutasjoner SMN1, ble det innhentet bevis på det SMN2 påvirker alvorlighetsgraden av sykdommen; mennesker med mange kopier av genet SMN2har en tendens til å ha en mildere form for spinal muskelatrofi.

Kromosomer som er tilstede i kjernen til menneskelige celler bærer den genetiske informasjonen. Cellene i menneskekroppen har vanligvis 46 kromosomer. Par med menneskelige kromosomer er nummerert 1 til 22, og kjønnskromosomene er merket X og Y. Menn har ett X- og ett Y -kromosom, mens kvinner har to X -kromosomer. Hvert kromosom har en kort arm, angitt med bokstaven "p", og en lang arm, angitt med bokstaven "q". Kromosomer er videre delt inn i mange nummererte bånd. For eksempel refererer "kromosomal lokus 5q11-q13" til bånd 11-13 på den lange armen til kromosom 5. De nummererte stripene indikerer plasseringen av de tusenvis av gener som er tilstede på hvert kromosom.

Genetiske sykdommer er definert av en kombinasjon av gener for et bestemt trekk som finnes på kromosomer mottatt fra far og mor. Alle SMA arves på en autosomal recessiv måte. Resessive genetiske lidelser oppstår når en person arver det samme unormale genet for det samme trekket fra hver forelder. Hvis en person mottar ett normalt gen og ett gen for sykdommen, vil de være bærer av sykdommen, men vanligvis asymptomatisk. Risikoen for to bærerforeldre for å overføre det defekte genet og derfor få et sykt barn er 25% for hvert svangerskap. Risikoen for å få et barn som vil være bærer av sykdommen, i likhet med foreldrene, er 50% for hvert svangerskap. Sannsynligheten for at et barn vil motta normale gener fra begge foreldrene og være genetisk normal for denne egenskapen er 25%.

Foreldrene til flere mennesker med Werdnig-Hoffmanns sykdom var nære slektninger. Alle mennesker bærer 4-5 unormale gener. Det er mer sannsynlig at foreldre som har slektninger, har det samme unormale genet enn foreldre som ikke er i slekt, noe som øker risikoen for å få barn med en recessiv genetisk lidelse.

Den spesifikke underliggende årsaken til Werdnig-Hoffmanns sykdom er ukjent. I SMA, gener SMN1 og SMN2 produsere (kode) et protein som er nødvendig for at motoriske nevroner skal fungere riktig. Mutasjon SMN1 får et gen til å produsere et defekt protein som ikke kan utføre sin funksjon. Det antas at genet SMN2 produserer et delvis effektivt protein som motoriske nevroner trenger for å fungere. Det er derfor folk med mange kopier SMN2 har en lettere form for SMA.

Ytterligere gener kan påvirke utviklingen av SMA. Gensletting NAIP (et protein som hemmer neuronal apoptose), som er nær genet SMNkan også være assosiert med SMA. Flere pasienter med Werdnig-Hoffmanns sykdom (SMA type 1) har slettinger NAIP. Noen forskere antyder at gentap NAIP og / eller forskjellige genmutasjoner SMN kan spille en rolle for å påvirke alvorlighetsgraden av sykdommen. Noen forskere påpeker også at andre genetiske faktorer kan bidra til den variable kliniske presentasjonen av lidelsen.

Berørte befolkninger

Werdnig-Hoffmanns sykdom er en sjelden sykdom som rammer menn og kvinner likt. Estimert forekomst av alle typer muskelatrofi ryggraden er 4-7,8 per 100 000 levendefødte. Omtrent 80% av pasientene med SMA har et Werdnig-Hoffmann-skjema.

Symptomatiske lidelser

Symptomer på følgende sykdommer kan være lik de ved Werdnig-Hoffmanns sykdom. Sammenligninger kan være nyttige for differensialdiagnose:

• Prader-Willi syndrom - en sjelden genetisk lidelse preget av redusert muskeltonus (hypotensjon), matvansker og manglende evne til å vokse og gå opp i vekt (manglende evne til å utvikle seg) barndom; kortvokst; kjønnsanomalier; mental retardasjon. I tillegg kan pasienter utvikle overvekt (fedme), spesielt i de nedre delene av kroppen (f.eks. nedre del av magen, lårene, baken). Progressiv fedme oppstår som følge av utilstrekkelig fysisk aktivitet og overdreven matinntak, som kan være forbundet med mangel på følelser av tilfredshet (metthetsfølelse) etter å ha fullført et måltid, matbesettelser, uvanlige matritualer og spisevaner som forårsaker overspising. Personer med Prader-Willi syndrom kan også ha et særegent ansiktsutseende på grunn av visse funksjoner, inkludert mandelformede øyne, en tynn overleppe og fulle kinn. Diagnosen er ved kromosomal analyse.
• Pompe sykdom - arvelig metabolsk lidelse forårsaket av fullstendig eller delvis mangel på enzymet syre alfa-glukosidase. Denne enzymmangel fører til at et overskudd av glykogen akkumuleres i lysosomene i mange celletyper, men hovedsakelig i muskelceller, inkludert hjertemuskelceller. Pompe sykdom er et enkelt sykdomskontinuum med variabel progresjonshastighet. Infantilformen er preget av alvorlig muskelsvakhet og unormalt redusert muskeltonus (hypotensjon) og vises vanligvis i løpet av de første månedene av livet. Ytterligere abnormiteter kan omfatte forstørrelse av hjertet (kardiomegali), lever (hepatomegali) og / eller språk (makroglossi). Progressiv hjertefeil forårsaker vanligvis livstruende komplikasjoner mellom 12 og 18 måneder. Spedbarnsformen begynner vanligvis i barndommen eller tidlig barndom. Graden av organskader kan variere fra person til person; Imidlertid er skjelettmuskelsvakhet vanligvis tilstede med minimalt hjerteinvolvering. Behandling for Pompe sykdom er tilgjengelig.
• Medfødt muskeldystrofi (AMD) er en generell betegnelse for en gruppe genetiske muskelsykdommer som oppstår ved fødselen (medfødt) eller tidlig barndom og har lignende funn ved mikroskopisk undersøkelse muskelvev. Medfødt muskeldystrofi er vanligvis preget av redusert muskeltonus (hypotensjon); progressiv svakhet og degenerasjon (atrofi) av musklene; Unormalt faste ledd, som oppstår når vevet tykner og forkorter, for eksempel muskelfibre, forårsaker deformasjoner og begrenser bevegelse av det berørte området (kontrakturer); og forsinkelser i å nå grunnleggende motoriske ferdigheter som å sitte eller stå uten hjelp. Noen former for AMD kan være forbundet med strukturelle defekter i hjernen og muligens mental retardasjon. Alvorlighetsgraden, spesifikke symptomer og progresjon av disse lidelsene varierer sterkt. Nesten alle kjente former for AMD arves på en autosomal recessiv måte.
• Medfødte myopatier - en gruppe muskelsykdommer (myopatier) som er tilstede ved fødselen (medfødt). Disse lidelsene er preget av muskelsvakhet, tap av muskeltonus (hypotensjon), reduserte reflekser og forsinkelse i å nå motoriske milepæler (f.eks. Gåing). Under noen forhold utvikler muskelsvakhet seg og kan føre til livstruende komplikasjoner. Denne gruppen lidelser inkluderer sentral kjernesykdom, nemalin myopati sentral kjerne, myopati med hyalinlegemer, sentral nukleær myopati, medfødt strukturell myopati med en uforholdsmessig mengde muskelfibertyper. Medfødte myopatier opptrer vanligvis i den nyfødte (nyfødte) perioden, men kan dukke opp mye senere, selv i voksen alder. I de fleste tilfeller er arv av disse lidelsene enten autosomalt recessivt eller autosomalt dominerende. Diagnosen er ved mikroskopisk undersøkelse av muskelvev.

Ytterligere lidelser er inkludert i differensialdiagnosen for muskelatrofi i ryggraden, inkludert multippel medfødt artrogrypose, adrenoleukodystrofiog medfødt myasthenia gravis.

Diagnostikk

Diagnosen SMA kan mistenkes basert på en detaljert pasienthistorie, grundig klinisk undersøkelse og identifisering av karakteristiske tegn. Diagnosen kan bekreftes ved molekylær genetisk testing, som kan avgjøre om en mutasjon er tilstede i genet SMN. SMA er forårsaket av delvis eller fullstendig tap av et gen SMN, og hos omtrent 95 prosent av de berørte pasientene, finnes slettinger av begge kopiene av en bestemt del (ekson 7 eller ekson 8) av genet. Omtrent 5 prosent av de berørte vil ha en ekson 7 -sletting i en kopi av genet SMN og en annen mutasjon i en annen kopi av genet SMN.

Før molekylær testing ble tilgjengelig, ble electroneuromyography brukt til diagnose. (nevrofysiologisk undersøkelse av muskler) og mikroskopisk undersøkelse av prøver av påvirket muskelvev (biopsi).

Tester media SMA gen er en molekylær genetisk studie, eller DNA -diagnostikk, der antall kopier av et gen bestemmes SMNhvor eksonene 7 og 8 er tilstede.

Standard behandlinger

Det finnes ingen medisiner som kan kurere Werdnig-Hoffmanns sykdom. Behandlingen er rettet mot spesifikke symptomer som er tilstede hos hver pasient. Et team av spesialister kan være nødvendig for behandling.

Nusinersen er et antisense-oligonukleotid som er rettet mot overlevelse av motorneuron-2 (SMN2) og er FDA-godkjent for behandling av SMA hos voksne og barn. Det administreres intratekalt. Det øker inkluderingen av ekson 7 i messenger -ribonukleinsyren SMN2 (mRNA) og fremmer produksjonen av SMN-proteinet i full lengde.

- Støttende behandling.

Medisiner som ofte brukes til å forbedre symptomene inkluderer fenylbutyrat, valproinsyre, albuterol og hydroksyurea. Dessverre har kliniske studier ikke vist noen klare bevis for at disse stoffene forhindrer sykdomsprogresjon. Behandlingen er rettet mot å kontrollere symptomer. Symptomatisk behandling er rettet mot å støtte fôring, pust og motorisk svakhet.

Fôringsproblemer.

Babyer har ofte problemer med å mate og kan ha underernæring eller aspirasjonspneumoni forårsaket av svelgeproblemer. Perkutan endoskopisk gastrostomi (PEG) -rør kan hjelpe med ernæring.

Pusteproblemer.

Barn kan trenge tidlig ikke-invasiv respiratorstøtte fordi sykdommen påvirker luftveismuskulaturen. Etter hvert som symptomene forverres, kan de trenge trakeostomi og mekanisk ventilasjon.

Motorisk svakhet.

Fysioterapi og ergoterapi kan bidra til å strekke, styrke muskler og minimere kontrakturer. Kirurgiske prosedyrer og seler kan være nyttige for å hjelpe med skoliose.

Prognose

Prognosen for Werdnig-Hoffman sykdom er svært dårlig. Sykdommen manifesterer seg før 6 måneders alder og er en progressiv muskelsykdom som ofte fører til tidlig død. De fleste pasientene dør for tidlig, enten i spedbarn eller tidlig barndom, ofte etter 2 år. Det er den vanligste genetiske årsaken til spedbarnsdødelighet.

Komplikasjoner

• Ortopediske komplikasjoner oppstår ofte fra hypotensjon, muskelsvakhet og sløsing. Ofte observert skoliose, leddkontrakturer, ankylose. Fysisk og ergoterapi, ortopedisk kirurgi og seler kan bidra til å håndtere disse symptomene.
• Aspirasjon lungebetennelse kan utvikle seg på bakgrunn av bulbar lammelse.
• Underernæring er en vanlig komplikasjon som er sekundær til problemer med å svelge.