Li-Fraumeni syndrom: hva er det, symptomer, behandling, prognose

Hva er Li-Fraumeni syndrom?

Li-Fraumeni syndrom (SLF) er en arvelig familiehistorie med et bredt spekter av visse, ofte sjeldne kreftformer (karsinomer). Det er assosiert med en endring (mutasjon) i et tumorundertrykkende gen kjent som TP53. Det resulterende p53 -proteinet som produseres av genomet er skadet (eller på annen måte feil) og kan ikke forhindre utvikling av ondartede svulster. Barn og unge pasienter er først og fremst utsatt for utvikling av flere typer kreft sarkom av bløtvev og bein brystkreft, hjernesvulster, binyrebarkkarsinom og akutt leukemi. Andre typer ondartede svulster observert hos pasienter med Li-Fraumeni syndrom inkluderer kreft i mage-tarmkanalen og lungene, nyrene, skjoldbruskkjertelen og huden og gonadale organer (eggstokkreft, testikler og prostata).

Det er viktig å merke seg at ikke alle med en genmutasjon TP53

 kreft vil sikkert utvikle seg, men risikoen er mye høyere enn i befolkningen generelt. Diagnosen SLF er kritisk slik at berørte familier kan søke passende genetisk rådgivning og oppfølging for tidlig påvisning av svulster.

SLF ble først anerkjent i 1969. Frederick Lee og Joseph Fraumeni Jr. mens de studerte barnekreft og familiekreft ved National Cancer Institute. De beskrev fire familier med flere tidlige kreftformer hos barn og unge pasienter. Syndromet ble først beskrevet i en publikasjon med tittelen "Li-Fraumeni Syndrome" i 1982 av forskere fra Storbritannia, som beskrev to familier med flere kreftformer.

I 1990 arvet varianter av genet TP53 har blitt funnet å være hovedårsaken til SLF. Denne oppdagelsen har gitt en spesiell mulighet for genetisk testing og kliniske inngrep som kan forhindre kreft, oppdage det tidlig og behandle det hos mennesker med SLF. Denne oppdagelsen tjente også som et drivkraft for videre molekylær forskning. TP53, som vanligvis finnes i tumorvevet til kreftpasienter.

Tegn og symptomer

Li-Fraumeni syndrom kan mistenkes hvis noen har en personlig eller familiehistorie med kreft. I tillegg er det visse sjeldne kreftformer forbundet med dette syndromet som bør varsle klinikere om muligheten for diagnosen SLF. Pasienter og familier med kreft i flere barndom eller spesifikke sjeldne kreftformer som f.eks binyrebarkskreft, karsinom i choroid plexus, anaplastisk rabdomyosarkom, medulloblastoma undertype SHH (sonisk pinnsvin) eller hypodiploid akutt lymfoblastisk leukemibør varsle utøverne om potensialet ved arvelig kreftsyndrom som Li-Fraumeni. Selv om det i økende grad blir referert til som arvelig kreftsyndrom, er ikke alle leger klar over diagnosen SLF.

De ondartede svulstene som er nærmest assosiert (større kreftformer) med SLF inkluderer:

• sarkom av bløtvev;
• steosarkom;
• brystkreft;
• svulster i hjernen og sentralnervesystemet (gliom, karsinom i choroid plexus, medulloblastom av SHH -undertypen, nevroblastom);
• binyrebarkkarsinom;
• akutt leukemi.

Andre typer svulster kan vises, men risikoen er lavere enn for de viktigste kreftformene:

• adenokarsinom i lungen;
• melanom;
• svulster i mage -tarmkanalen (f.eks. tykktarmskreft eller kreft i bukspyttkjertelen);
• nyrekarsinom;
• skjoldbruskkjertelkarsinom;
• karsinomer i gonadale organer (for eksempel testikkelkrefteggstokkene, prostata).

Hos pasienter med SLF vil omtrent 50% av kreftformene utvikle seg ved 40 -årsalderen og opptil 90% sannsynlig ved 60 -årsalderen, mens hvordan kvinner har en nesten 100% risiko for å utvikle kreft i løpet av livet på grunn av deres markant økte risiko for kreft bryster. Mange mennesker med SLF utvikler to eller flere primære kreftformer i løpet av livet.

Årsaker og risikofaktorer

Li-Fraumeni syndrom er forårsaket av en arvelig (embryonisk) patogen variant av et tumorsuppressorgen TP53 på kromosom 17. SLF ble først oppdaget i 1969, og i 1979 ble mer enn 50% av alle kreftpasienter funnet i tumorvev. TP53Imidlertid var det først i 1990 at det ble oppdaget at germline -varianten TP53 er årsaken til Li-Fraumeni syndrom.

SLF følger autosomal dominant arv. De fleste genetiske sykdommer bestemmes av statusen til to kopier av et gen, en fra faren og en fra moren. Dominante genetiske lidelser oppstår når bare en kopi av et endret gen er nødvendig for å forårsake en bestemt sykdom. Det unormale genet kan arves fra en av foreldrene og kan skyldes en ny mutasjon (genendring) hos den berørte personen. Risikoen for å overføre det endrede genet fra den berørte forelder til avkommet er 50% for hver graviditet. Risikoen er den samme for menn og kvinner.

De fleste pasienter med SLF har en genmutasjon TP53 germline, men hos noen oppstår Li-Fraumeni syndrom på grunn av en spontan (ny) genetisk variant som forekommer i egget eller sædcellen. I slike situasjoner arves ikke lidelsen fra foreldrene.

Det er mange kjente funksjonsfeil. TP53og hver av dem kan påvirke hvert familiemedlem annerledes. De fleste familier med SLF har en svært høy forekomst av kreft, mens noen andre ikke gjør det, og til og med aggressiviteten til syndromet varierer fra familie til familie. I hvilken grad alternativet TP53 forårsaker svulster i en familie eller hos et individ, kalles "penetrance" - en indikator på fenotypisk manifestasjon av en allel i en befolkning.

Personer med SLF kan også være utsatt for kreftfremkallende risiko forbundet med en bestemt livsstil eller miljøeksponering, for eksempel tobakkrøyking eller stråleeksponering. Pasienter med SLF bør ta forebyggende tiltak for å redusere eksponeringen for atferdsmessige risikofaktorer og kreftfremkallende stoffer.

Berørte befolkninger

Selv om det er vanskelig å estimere forekomsten i en befolkning, er det sannsynligvis over 1000 multgenerasjonsfamilier over hele verden med SLF. Til dags dato har SLF -nettstedet blitt forespurt fra 172 land.

Det er ingen tegn på etnisk eller geografisk forskjell i forekomsten av Li-Fraumeni syndrom. men en unik høy forekomst av sykdommen har blitt rapportert i den sørlige og sørøstlige delen Brasil. SLF -befolkningen i dette området var assosiert med en svært spesifikk variant TP53, betegnet som R337H. Denne spesielle endringen i regionen har fått forskere til å mistenke et enkelt opprinnelsessted, med slektslinjer som går tilbake til en felles forfader som migrerte fra Portugal for lenge siden. Interessant, men i motsetning til 90% livstidsrisiko for å utvikle karsinomer hos de fleste pasienter med Li-Fraumeni syndrom, befolkningen Brasil med denne "grunnleggende mutasjonen" har en omtrent 60% livslang kreftrisiko, som har en relativt gunstig rate. overlevelsesrate.

Diagnostikk

Li-Fraumeni syndrom diagnostiseres basert på tilstedeværelsen av en såkalt patogen eller sannsynlig patogen variant i genet TP53.

Genetisk testing TP53 blir vanligvis vurdert basert på følgende kriterier.

- Klinisk forskning (klinisk screening og genetisk testing).

Potensialet for genetisk testing (og konsekvensene av resultatene) bør alltid omfatte diskusjoner med genetisk rådgiver, leger og familie.

Følgende kriterier kan brukes for å avgjøre om genetisk testing bør vurderes:

Klassisk SLF blir diagnostisert når en person har alle følgende kriterier:

1. Sarkom diagnostisert før 45 år.
2. En slektning av den første slektsgraden, dvs. en forelder, bror, søster eller barn med kreft under 45 år.
3. En slektning av den første eller andre graden av slektskap, dvs. bestemor / bestefar, tante / onkel, niese / nevø eller barnebarn med kreft under 45 år eller sarkom i alle aldre.

Homprets kriterier for klinisk diagnose av Li-Fraumeni syndrom - et nylig sett med kriterier som har blitt foreslått for å identifisere berørte familier som går utover de klassiske kriteriene som er nevnt ovenfor. Diagnostiserer SLF og utfører en genmutasjonstest TP53 vurderes for alle med en personlig og familiehistorie som oppfyller ett av følgende 3 kriterier:

1 Kriterier.

• En svulst som tilhører SLF -svulstspekteret, opptil 46 år. Dette betyr en av følgende sykdommer: bløtvevssarkom, osteosarkom, premenopausal brystsvulst, hjernesvulst, binyrebarkkarsinom, leukemi eller lungekreft
• Minst 1 medlem av en første- eller andregradsfamilie med en svulst assosiert med Li-Fraumeni syndrom for bortsett fra brystkreft, hvis personen har en ondartet brystsvulst før 56 år eller med flere svulster.

2 Kriterier.

• En person med flere svulster, med unntak av flere brystsvulster, hvorav 2 tilhører SLF -svulstspekteret, og den første skjedde før 46 -årsalderen.

3 Kriterier.

• En person diagnostisert med binyrebarkkarsinom eller en svulst i choroid plexus, dvs. membraner rundt hjernen, uavhengig av familiehistorie.

I tillegg pasienter med anaplastisk rabdomyosarkom, kvinner med brystkreft under 31 år, pasienter med hypodiploid akutt lymfoblastisk leukemi og SHH -subtype medulloblastom bør undersøkes uavhengig av familiær anamnese.

Li-Fraumeni-lignende syndrom (LFPS) - et annet lignende sett med kriterier for berørte familier som ikke oppfyller de klassiske kriteriene (se høyere). Det er to foreslåtte definisjoner av LFPS:

1 LFPS -definisjon, kalt Birch's definisjon:

• En person diagnostisert med kreft i barndommen, sarkom, hjernesvulst eller binyrebark under 45 år
• En første- eller andregrads slektning som har blitt diagnostisert med typisk SLF-kreft, slik som sarkom, brystkarsinom, hjernesvulst, binyrebarksvulst eller leukemi, i noen alder
• Pårørende til første eller andre grad av slektskap med kreftdiagnose før fylte 60 år.

2 LFPS -definisjon, kalt Iles -definisjon:

• 2 første- eller andregrads slektninger diagnostisert med typisk SLF-kreft som sarkom, brystkreft, hjernekreft, binyrebarksvulst eller leukemi, i alle aldre.

- Andre risikofaktorer som er spesifikke for brystkreft å vurdere:

En kvinne som tidligere har hatt brystkreft i en yngre alder og ikke har en identifiserbar mutasjon i gener 1 eller 2 for brystkreft BRCA1 eller BRCA2, kan ha en mutasjon TP53.

En kvinne som er diagnostisert med brystkarsinom før 30 år og ikke har en BRCA -mutasjon, anslås å ha en mutasjon TP53 fra 4% til 8%.

Kvinner med brystkreft diagnostisert mellom 30 og 39 år kan også ha en liten økt risiko for mutasjon TP53.

Hos yngre kvinner med brystkarsinom, mutasjonen TP53 kan også forekomme med ett av følgende: en familiehistorie med ondartede neoplasmer, spesielt de som er assosiert med SLF, en personlig historie med en brystsvulst som er positiv for østrogen-, progesteron- og HER2 / neu -markører, også kjent som "trippel positiv" brystkreft, og en personlig historie med ytterligere kreft assosiert med syndromet Li-Fraumeni.

Standard behandlinger

Det er foreløpig ingen standardbehandling for Li-Fraumeni syndrom. Med noen få unntak behandles onkologi hos pasienter med SLF på samme måte som onkologi hos andre pasienter, men forskning fortsetter om hvordan man best håndterer denne typen ondartede neoplasmer som er involvert i SLF.

Studier har vist at pasienter med SLF ser ut til å ha økt risiko for stråleindusert kreft, så bruk av strålebehandling bør tas med forsiktighet. Av denne grunn bør du begrense CT -skanning (CT) og andre diagnostiske metoder knyttet til ioniserende stråling. Strålebehandling bør imidlertid ikke unngås hvis fordelene oppveier risikoen.

Fordi mennesker som lever med SLF er utsatt for å utvikle en rekke forskjellige typer kreft, bør folk sørge for at de inkluderer enkle forebyggende tiltak som solbeskyttelse og slutt på tobakk.

Pasienter med Li-Fraumeni syndrom er utsatt for angst, depresjon og klinisk signifikante lidelser. Psykologisk overvåking er viktig, det samme er støtte.

Prognose

Det er ingen forskjell i behandling for SLF -kreft og andre ondartede svulster som forekommer sporadisk. Fremskritt innen kreftbehandling hos barn har økt den langsiktige overlevelsesraten for de fleste barn. Vanlige komplikasjoner hos overlevende inkluderer sekundære primære maligniteter, som oftest oppstår innen 6–12 år etter den første svulsten.

En annen kreft kan oppstå fra en genetisk disposisjon som konstitusjonelle mutasjoner TP53. Risikoen for en ny kreft øker med alderen når den første kreften blir diagnostisert. Risikoen for en annen svulst øker med eksponering for stråling, så folk bør unngå eller minimere eksponering for diagnostisk og terapeutisk stråling når det er mulig. De har en disposisjon for utvikling av påfølgende primære svulster (spesielt sarkomer) i de tidligere strålingsfeltene.

Den kumulative sannsynligheten for at en person som er berørt av SLF vil utvikle en ny kreft, er nærmere 60% 30 år etter å ha utviklet den første kreften.

Komplikasjoner

Personer med Li-Fraumeni syndrom kan bli resistente mot cellegift. Risikoen for andre primære typer karsinom øker hvis kimlinjemutasjon oppstår. Det er bevis på at en genetisk mutasjon TP53 kan føre til at en person er overfølsom for ioniserende stråling. Mennesker med mutasjoner TP53 eksponering mot kim bør unngås eller minimeres så mye som mulig.