Choroba Werdniga-Hoffmanna: co to jest, objawy, leczenie, rokowanie

Co to jest choroba Werdniga-Hoffmanna?

Choroba Werdniga-Hoffmanna Czy rdzeniowy zanik mięśni typu 1 (typ 1 SMA). Rdzeniowy zanik mięśni charakteryzuje się zwyrodnieniem komórek nerwowych (jąder ruchowych) w najniższej części mózgu (dolny pień mózgu) i niektórych neuronów ruchowych rdzenia kręgowego (komórki rogu przedniego), co prowadzi do początkowego osłabienia mięśni tułowia i mięśni kończyn, a następnie trudności w żuciu, połykaniu i oddechowy. Neurony ruchowe to komórki nerwowe, które przekazują impulsy nerwowe z rdzenia kręgowego lub mózgu (ośrodkowego układu nerwowego) do tkanki mięśniowej lub gruczołowej.

Około 80 procent osób z SMA ma ciężką SMA (tj. chorobę Werdniga-Hoffmanna lub SMA 1). Niemowlęta z chorobą Werdniga-Hoffmanna doświadczają silnego osłabienia przed ukończeniem 6 miesiąca życia i nie mogą samodzielnie siedzieć po umieszczeniu. Osłabienie mięśni, brak rozwoju motorycznego i niskie napięcie mięśniowe są głównymi objawami klinicznymi SMA typu 1. Niemowlęta z najcięższym rokowaniem mają problemy ze ssaniem lub połykaniem. Niektórzy ludzie doświadczają oddychania przeponowego (brzusznego) w pierwszych kilku miesiącach życia. Oddychanie brzuszne występuje, gdy brzuch wystaje do przodu podczas inhalacji. Zwykle klatka piersiowa rozszerza się podczas wdechu, gdy mięśnie międzyżebrowe (mięśnie między żebrami) rozszerzają się podczas wdechu. Oddychanie brzuszne występuje, gdy mięśnie międzyżebrowe są słabe, a mięsień przepony odpowiada za wdech. Ruch przepony (mięśni między klatką piersiową a brzuchem) rozszerza się, powodując ruch brzucha podczas cyklu inhalacji. Częste jest drganie języka (fascykulacje). Rozwój poznawczy jest normalny. Większość dotkniętych chorobą dzieci umiera przed ukończeniem 2. roku życia, ale przeżycie może zależeć od stopnia wydolności oddechowej i wspomagania oddychania.

Różne podtypy, SMA 0–4, zależą od wieku wystąpienia objawów oraz przebiegu i progresji choroby. SMA to kontinuum lub spektrum choroby o łagodnym lub ciężkim zakończeniu. Pacjenci z SMA 0 są bardzo słabi po urodzeniu, wymagają natychmiastowej wentylacji mechanicznej i nigdy nie mogą samodzielnie oddychać. Choroba Werdniga-Hoffmanna, znana również jako rdzeniowy zanik mięśni typu 1 (SMA 1) lub ostra rdzeniowy zanik mięśni, odnosi się do osób, u których objawy pojawiają się przed 6 rokiem życia miesiące. Pacjenci z SMA 2 wykazują objawy przed ukończeniem 1 roku życia, mogą siedzieć, ale nigdy nie mogą chodzić. Pacjenci z SMA 3 (choroba Kugelberga-Welandera) wykazują objawy po 1 roku i mogą chodzić przez pewien czas, aż do utraty zdolności motorycznych. Pacjenci z SMA typu 4 nie rozwiną objawów wcześniej niż 10 lat.

Wszystkie rdzeniowe zaniki mięśni są dziedziczone w sposób autosomalny recesywny. Molekularne badania genetyczne wykazały, że wszystkie rodzaje autosomalnego recesywnego SMA są spowodowane nieprawidłowościami lub błędami (mutacjami) w genie SMN1 (z angielskiego. Przeżycie neuronu ruchowego 1, co oznacza przeżycie neuronu ruchowego 1) na chromosomie 5.

Symptomy i objawy

Objawy i progresja SMA typu 1 lub choroby Werdniga-Hoffmanna różnią się w zależności od osoby. Chore dzieci są słabe do 6 miesiąca życia. Wczesne objawy obejmują ogólne osłabienie mięśni, zmniejszenie napięcia mięśniowego (niedociśnienie) powodujące „ospałość”, nieprawidłową elastyczność (nadmierną ruchomość) stawów, brak odruchy ścięgniste, drganie (fascykulacja) języka, pozycja żaby z biodrami i zgiętymi kolanami (odłożonymi na bok), a także czujność (alarmująca) pogląd. Mięśnie twarzy nie są początkowo dotknięte. Rozwój umysłowy jest zwykle normalny. Zwykle dziecko nie kontroluje głowy, nie może się przewrócić, nie może siedzieć ani stać. Ponadto dzieci z SMA mogą mieć trudności ze ssaniem, połykaniem i oddychaniem; zwiększona podatność na infekcje dróg oddechowych lub inne powikłania, które mogą prowadzić do potencjalnie zagrażających życiu nieprawidłowości w pierwszych miesiącach lub latach życia.

Niemowlęta, u których pojawia się normalne osłabienie mięśni przez kilka miesięcy przed wystąpieniem choroby, mogą postępować wolniej. Mięśnie kończyn dolnych są nieproporcjonalnie zaatakowane. W miarę postępu choroby może stopniowo zmniejszać się napięcie mięśni i osłabiać rozprzestrzeniają się i wpływają na prawie wszystkie dobrowolne mięśnie, z wyjątkiem niektórych mięśni, kontrolowanie ruchów oczu.

Szybkość progresji choroby Werdniga-Hoffmana jest różna. Trudności w oddychaniu mogą pojawić się w ciągu kilku miesięcy (duszność) oraz zaparcie. Niemowlę może nie być w stanie przełykać. Może wystąpić niewydolność oddechowa lub przedostanie się pokarmu do płuc (aspiracja) może spowodować zadławienie. Większość dotkniętych chorobą dzieci umiera przed ukończeniem 2 roku życia, ale przeżycie może zależeć od stopnia wydolności oddechowej.

Powoduje

Wszystkie formy rdzeniowego zaniku mięśni są spowodowane mutacjami genów SMN1 (z angielskiego. Przeżycie neuronu ruchowego 1, co oznacza przeżycie neuronu ruchowego 1) w locus chromosomalnym 5q11-q13. Drugi gen, znany jako gen SMN2 (przeżycie neuronu ruchowego 2), odgrywa rolę w rozwoju SMA. Gen SMN2 jest obok genu SMN1 na chromosomie 5. Chociaż SMA powoduje mutacje genów SMN1uzyskano dowody, że SMN2 wpływa na ciężkość choroby; ludzie z wieloma kopiami genu SMN2mają zwykle łagodniejszą formę rdzeniowego zaniku mięśni.

Chromosomy obecne w jądrze komórek ludzkich niosą jego informację genetyczną. Komórki ludzkiego ciała mają zwykle 46 chromosomów. Pary ludzkich chromosomów są ponumerowane od 1 do 22, a chromosomy płci są oznaczone X i Y. Mężczyźni mają jeden chromosom X i jeden Y, a kobiety dwa chromosomy X. Każdy chromosom ma krótkie ramię, oznaczone literą „p” i długie ramię, oznaczone literą „q”. Chromosomy są dalej podzielone na wiele ponumerowanych pasm. Na przykład „locus chromosomalny 5q11-q13” odnosi się do prążków 11-13 na długim ramieniu chromosomu 5. Ponumerowane paski wskazują lokalizację tysięcy genów obecnych na każdym chromosomie.

Choroby genetyczne są definiowane przez kombinację genów dla określonej cechy, które znajdują się na chromosomach otrzymanych od ojca i matki. Wszystkie SMA są dziedziczone w sposób autosomalny recesywny. Recesywne zaburzenia genetyczne występują, gdy osoba dziedziczy ten sam nieprawidłowy gen dla tej samej cechy od każdego z rodziców. Jeśli dana osoba otrzyma jeden normalny gen i jeden gen choroby, będzie nosicielem choroby, ale zwykle bezobjawowo. Ryzyko dla dwojga rodziców będących nosicielami przekazania wadliwego genu, a tym samym posiadania chorego dziecka, wynosi 25% z każdą ciążą. Ryzyko urodzenia dziecka, które będzie nosicielem choroby, podobnie jak rodzice, wynosi 50% w przypadku każdej ciąży. Prawdopodobieństwo, że dziecko otrzyma normalne geny od obojga rodziców i będzie genetycznie normalne dla tej cechy, wynosi 25%.

Rodzice kilku osób z chorobą Werdniga-Hoffmanna byli bliskimi krewnymi. Wszyscy ludzie noszą 4-5 nieprawidłowych genów. Spokrewnieni rodzice częściej niż rodzice niespokrewnieni mają ten sam nieprawidłowy gen, co zwiększa ryzyko posiadania dzieci z recesywnym zaburzeniem genetycznym.

Konkretna przyczyna choroby Werdniga-Hoffmanna jest nieznana. W SMA geny SMN1 oraz SMN2 wytwarzają (kodują) białko, które jest niezbędne do prawidłowego funkcjonowania neuronów ruchowych. Mutacja SMN1 powoduje, że gen wytwarza wadliwe białko, które nie może pełnić swojej funkcji. Uważa się, że gen SMN2 wytwarza częściowo skuteczne białko, którego neurony ruchowe potrzebują do funkcjonowania. Dlatego ludzie z dużą ilością kopii SMN2 mają lżejszą formę SMA.

Dodatkowe geny mogą wpływać na rozwój SMA. Usunięcie genu NAIP (białko hamujące apoptozę neuronów), które jest zbliżone do genu SMNmoże być również powiązany z SMA. Więcej pacjentów z chorobą Werdniga-Hoffmanna (SMA typu 1) ma delecje NAIP. Niektórzy badacze sugerują, że utrata genów NAIP i/lub różne mutacje genów SMN może odgrywać rolę w wpływaniu na ciężkość choroby. Niektórzy badacze zwracają również uwagę, że inne czynniki genetyczne mogą przyczyniać się do zmiennego obrazu klinicznego zaburzenia.

Dotknięte populacje

Choroba Werdniga-Hoffmanna jest rzadką chorobą, która w równym stopniu dotyka mężczyzn i kobiety. Szacowana częstość występowania wszystkich typów atropia miesni kręgosłup wynosi 4-7,8 na 100 000 żywych urodzeń. Około 80% pacjentów z SMA ma postać Werdniga-Hoffmanna.

Zaburzenia objawowe

Objawy następujących stanów mogą być podobne do objawów choroby Werdniga-Hoffmanna. Porównania mogą być przydatne w diagnostyce różnicowej:

• Zespół Pradera-Williego - rzadkie zaburzenie genetyczne charakteryzujące się obniżonym napięciem mięśni (niedociśnienie), trudności w karmieniu oraz niezdolność do wzrostu i przybierania na wadze (niezdolność do rozwoju) dzieciństwo; niski wzrost; anomalie narządów płciowych; upośledzenie umysłowe. Ponadto u pacjentów może wystąpić nadwaga (otyłość), zwłaszcza w dolnych partiach ciała (np. podbrzusze, uda, pośladki). Postępująca otyłość występuje w wyniku niedostatecznej aktywności fizycznej i nadmiernego spożycia pokarmu, co może wiązać się z brakiem uczucie satysfakcji (sytości) po zakończeniu posiłku, obsesje na punkcie jedzenia, niezwykłe rytuały żywieniowe i nawyki żywieniowe, które powodują objadanie się. Osoby z zespołem Pradera-Williego mogą również mieć charakterystyczny wygląd twarzy ze względu na pewne cechy, w tym oczy w kształcie migdałów, cienką górną wargę i pełne policzki. Diagnoza odbywa się na podstawie analizy chromosomów.
• Choroba Pompego - dziedziczne zaburzenie metaboliczne spowodowane całkowitym lub częściowym niedoborem enzymu kwaśnej alfa-glukozydazy. Ten niedobór enzymu powoduje gromadzenie się nadmiaru glikogenu w lizosomach wielu typów komórek, ale głównie w komórkach mięśniowych, w tym komórkach mięśnia sercowego. Choroba Pompego jest pojedynczym kontinuum choroby o zmiennym tempie progresji. Postać niemowlęca charakteryzuje się silnym osłabieniem mięśni i nienormalnie obniżonym napięciem mięśni (niedociśnienie) i zwykle pojawia się w ciągu pierwszych kilku miesięcy życia. Dodatkowe nieprawidłowości mogą obejmować powiększenie serca (kardiomegalia), wątrobę (hepatomegalia) i/lub język (makroglosja). Progresywny niewydolność serca zwykle powoduje zagrażające życiu powikłania między 12. a 18. miesiącem życia. Forma niemowlęca zwykle zaczyna się w niemowlęctwie lub wczesnym dzieciństwie. Stopień uszkodzenia narządów może się różnić w zależności od osoby; jednak osłabienie mięśni szkieletowych jest zwykle obecne przy minimalnym zajęciu serca. Dostępne jest leczenie choroby Pompego.
• Wrodzona dystrofia mięśniowa (AMD) to ogólny termin określający grupę genetycznych chorób mięśni, które występują przy urodzeniu (wrodzone) lub wczesne niemowlęctwo i wykazują podobne wyniki w badaniu mikroskopowym tkanka mięśniowa. Wrodzona dystrofia mięśniowa zwykle charakteryzuje się obniżonym napięciem mięśniowym (niedociśnieniem); postępujące osłabienie i zwyrodnienie mięśni (atrofia); Nieprawidłowo unieruchomione stawy, które pojawiają się, gdy tkanka ulega pogrubieniu i skróceniu, np. włókna mięśniowe, powodując deformacje i ograniczając ruch dotkniętego obszaru (przykurcze); oraz opóźnienia w osiąganiu podstawowych umiejętności motorycznych, takich jak samodzielne siedzenie lub stanie. Niektóre formy AMD mogą być związane z wadami strukturalnymi mózgu i prawdopodobnie opóźnieniem umysłowym. Nasilenie, specyficzne objawy i postęp tych zaburzeń są bardzo zróżnicowane. Prawie wszystkie znane formy AMD są dziedziczone w sposób autosomalny recesywny.
• Wrodzone miopatie - grupa zaburzeń mięśniowych (miopatii), które występują przy urodzeniu (wrodzone). Zaburzenia te charakteryzują się osłabieniem mięśni, utratą napięcia mięśniowego (niedociśnienie), osłabieniem odruchów i opóźnieniem w osiąganiu kamieni milowych motorycznych (np. chodzenie). W niektórych stanach osłabienie mięśni postępuje i może prowadzić do zagrażających życiu powikłań. Ta grupa zaburzeń obejmuje chorobę jądra centralnego, miopatia nemalinowa centralny rdzeń, miopatia z ciałami szklistymi, centralna miopatia jądrowa, wrodzona miopatia strukturalna z dysproporcją typów włókien mięśniowych. Miopatie wrodzone zwykle pojawiają się w okresie noworodkowym (noworodkowym), ale mogą pojawić się znacznie później, nawet w wieku dorosłym. W większości przypadków dziedziczenie tych zaburzeń jest albo autosomalne recesywne, albo autosomalne dominujące. Diagnozę stawia się na podstawie mikroskopowego badania tkanki mięśniowej.

W diagnostyce różnicowej zaniku mięśni kręgosłupa uwzględnia się dodatkowe zaburzenia, w tym: mnoga wrodzona artrogrypoza, adrenoleukodystrofiaoraz wrodzona miastenia gravis.

Diagnostyka

Rozpoznanie SMA można podejrzewać na podstawie szczegółowego wywiadu pacjenta, dokładnego badania klinicznego i identyfikacji charakterystycznych objawów. Diagnozę można potwierdzić za pomocą molekularnych badań genetycznych, które mogą określić, czy w genie występuje mutacja SMN. SMA jest spowodowane częściową lub całkowitą utratą genu SMN, a u około 95 procent pacjentów dotkniętych chorobą stwierdza się delecję obu kopii określonej części (egzon 7 lub ekson 8) genu. Około 5 procent dotkniętych chorobą będzie miało delecję eksonu 7 w jednej kopii genu SMN i kolejna mutacja w innej kopii genu SMN.

Zanim badania molekularne stały się dostępne, do diagnozy wykorzystano elektroneuromiografię. (badanie neurofizjologiczne mięśni) oraz badanie mikroskopowe próbek zmienionej tkanki mięśniowej (biopsja).

Testowanie mediów SMA gen to molekularne badanie genetyczne, czyli diagnostyka DNA, w którym określa się liczbę kopii genu SMNw którym obecne są eksony 7 i 8.

Zabiegi standardowe

Nie ma lekarstwa, które mogłoby wyleczyć chorobę Werdniga-Hoffmanna. Leczenie ukierunkowane jest na określone objawy, które występują u każdego pacjenta. Do leczenia może być potrzebny zespół specjalistów.

Nusinersen to antysensowny oligonukleotyd ukierunkowany na przeżycie neuronu ruchowego-2 (SMN2) i jest zatwierdzony przez FDA do leczenia SMA u dorosłych i dzieci. Jest podawany dooponowo. Zwiększa włączenie eksonu 7 do przekaźnikowego kwasu rybonukleinowego SMN2 (mRNA) i promuje produkcję pełnej długości białka SMN.

- Leczenie podtrzymujące.

Leki często stosowane w celu złagodzenia objawów obejmują fenylomaślan, kwas walproinowy, albuterol i hydroksymocznik. Niestety, badania kliniczne nie wykazały żadnych jednoznacznych dowodów na to, że leki te zapobiegają progresji choroby. Leczenie ma na celu kontrolowanie objawów. Leczenie objawowe ma na celu wspomaganie osłabienia karmienia, oddychania i motoryki.

Problemy z karmieniem.

Niemowlęta często mają trudności z karmieniem i mogą cierpieć na niedożywienie lub zachłystowe zapalenie płuc spowodowane trudnościami w połykaniu. Przezskórna endoskopowa gastrostomia (PEG) może pomóc w odżywianiu.

Problemy z oddychaniem.

Dzieci mogą wcześnie potrzebować nieinwazyjnego wsparcia respiratora, ponieważ choroba wpływa na mięśnie oddechowe. W miarę nasilania się objawów mogą potrzebować tracheostomii i wentylacji mechanicznej.

Słabość motoryczna.

Fizjoterapia i terapia zajęciowa mogą pomóc rozciągnąć, wzmocnić mięśnie i zminimalizować przykurcze. W przypadku skoliozy pomocne mogą być zabiegi chirurgiczne i aparaty ortodontyczne.

Prognoza

Rokowanie w chorobie Werdniga-Hoffmana jest bardzo złe. Choroba objawia się przed 6 miesiącem życia i jest postępującą chorobą mięśni, która często prowadzi do przedwczesnej śmierci. Większość pacjentów umiera przedwcześnie, w okresie niemowlęcym lub we wczesnym dzieciństwie, często do 2 roku życia. Jest to najczęstsza genetyczna przyczyna śmiertelności niemowląt.

Komplikacje

• Powikłania ortopedyczne często wynikają z niedociśnienia, osłabienia mięśni i wyniszczenia. Często obserwowane skolioza, przykurcze stawów, zesztywnienie. Terapia fizyczna i zajęciowa, chirurgia ortopedyczna i aparat ortodontyczny mogą pomóc w radzeniu sobie z tymi objawami.
• Dążenie zapalenie płuc może rozwijać się na tle porażenia opuszkowego.
• Niedożywienie jest częstym powikłaniem wtórnym do trudności w połykaniu.