Síndrome de Swier: o que é, causas, sintomas, tratamento

O que é a Síndrome de Swier?

Síndrome de Swier - uma doença rara caracterizada por uma incapacidade de desenvolver as gônadas (ou seja, testículos ou ovários). A síndrome de Swier é classificada como um distúrbio do desenvolvimento, que inclui qualquer distúrbio em que o desenvolvimento sexual cromossômico, gonadal ou anatômico seja anormal. As meninas com o transtorno têm uma composição do cromossomo XY (como nos meninos) em vez de uma composição do cromossomo XX (como nas meninas). Apesar da composição do cromossomo XY, as meninas com síndrome de Swier parecem femininas e têm órgãos genitais e estruturas femininas funcionais, incluindo vagina, útero e trompas de falópio.

Meninas com síndrome de Swier não têm glândulas sexuais (ovários). Em vez das gônadas, as mulheres desenvolvem “faixas de gônadas”, nas quais os ovários não se desenvolvem adequadamente (aplasia) e são substituídos por tecido cicatricial sem função (fibroso). Devido à ausência de ovários, as meninas com a doença não produzem hormônios sexuais e não entram na puberdade (a menos que sejam tratadas com terapia de reposição hormonal). A síndrome de Swier é conhecida por ser causada por mutações em vários genes diferentes. Essa condição pode ocorrer como resultado de uma nova mutação de gene ou pode ser herdada em um padrão autossômico dominante, autossômico recessivo, ligado ao X ou ligado a Y.

sinais e sintomas

A maioria das pessoas com síndrome de Swier não apresenta quaisquer sintomas externos até a adolescência, quando não começam a menstruar (primária amenorréia). Nesse estágio, geralmente verifica-se que as meninas não têm ovários e, portanto, não têm os hormônios sexuais (estrogênio ou progesterona) necessários para atingir a puberdade. Quando a terapia de reposição hormonal começa, as meninas têm aumento dos seios, pelos axilares e púbicos, regulares ciclos menstruais e outros aspectos do desenvolvimento normal durante a puberdade.

As mulheres com a doença podem ser altas e geralmente têm um útero pequeno e um clitóris ligeiramente aumentado em comparação com a maioria das mulheres. Como as mulheres com síndrome de Swier não têm ovários, elas são inférteis. No entanto, elas podem engravidar implantando óvulos de doadores.

O principal problema médico das mulheres com síndrome de Swier é o risco aumentado de desenvolver câncer do tecido gonadal subdesenvolvido. Cerca de 30 por cento das mulheres desenvolvem um tumor que surge das células que formam os testículos ou ovários (tumor gonadal). O tumor gonadal mais comum em mulheres com síndrome de Swier é o gonadoblastoma, um tumor benigno (não maligno) que ocorre exclusivamente em pessoas com um defeito o desenvolvimento das gônadas. O gonadoblastoma geralmente não se torna canceroso e não causa metástase. No entanto, os gonadoblastomas podem ser precursores para o desenvolvimento de um tumor maligno (canceroso), como disgerminoma, que é relatado como mais comum em mulheres com síndrome de Swier do que em geral população.

Os tumores das gônadas podem se desenvolver em qualquer idade, incluindo a infância, mesmo antes de se suspeitar do diagnóstico de síndrome de Swier.

Causas

Na maioria dos casos de síndrome de Swier, a causa exata da doença é desconhecida. Os pesquisadores acreditam que anormalidades ou mudanças (mutações) em um ou mais genes envolvidos na diferenciação sexual normal de um feto XY causam a síndrome de Swier.

Genes são sequências de DNA localizadas em um local específico do cromossomo e são a principal unidade de herança. Os genes definem uma característica ou traço particular de uma pessoa. Os cromossomos presentes no núcleo das células humanas carregam informações genéticas para cada pessoa. As células do corpo humano geralmente têm 46 cromossomos. Os pares de cromossomos humanos são numerados de 1 a 22 e são chamados de autossomos. Os cromossomos sexuais são designados X e Y. Os homens geralmente têm um cromossomo X e um cromossomo Y, enquanto as mulheres geralmente têm dois cromossomos X.

Em cerca de 15-20 por cento dos pacientes, a síndrome de Swier ocorre devido a mutações no gene da região Y (desculpa), determinar o sexo, no cromossomo Y ou deleção do segmento do cromossomo Y contendo o gene desculpa. Acredita-se que o gene desculpa é fundamental para o início da determinação do sexo masculino, causando a transformação do tecido gonadal indiferenciado em testículos. A ausência ou mutação desse gene leva ao fato de os testículos não serem formados.

Uma vez que apenas 15-20 por cento das mulheres com síndrome de Swier têm uma mutação genética desculpaOs pesquisadores acreditam que defeitos associados a outros genes também podem causar o distúrbio. Acredita-se que todos esses genes desempenhem um papel na estimulação do desenvolvimento testicular e, em última análise, na diferenciação de um feto XY em um homem. Mutações em Map3K1 também são uma causa comum da síndrome de Swier.

Algumas mulheres com a doença apresentam mutações genéticas NROB1 no cromossomo X. Os pesquisadores relacionaram outros casos de síndrome de Swier a mutações genéticas DHHlocalizado no cromossomo 12. Mutações genéticas DEAH37 também foram identificados como uma causa comum. Vários casos raros foram associados a mutações no gene do fator 1 esteroidogênico (SF1 ou NR5A1), o gene da proteína Wnt-4 (WNT4) e genes CBX2, GATA4 e Wwox. Os pesquisadores acreditam que genes adicionais, ainda não identificados, também podem estar associados ao desenvolvimento da síndrome de Swier.

Acredita-se que alguns casos da doença não sejam hereditários, mas sim o resultado de uma nova mutação genética ou anormalidade que ocorre por motivos desconhecidos (espontaneamente). No entanto, em algumas mulheres, devido a uma mutação genética desculpa havia pais (e alguns até irmãos) que também tinham a mutação SRY no cromossomo Y. Não se sabe por que nesses casos os pais e / ou irmãos não desenvolveram a síndrome de Swier. Os pesquisadores especulam que outros genes e / ou fatores em combinação com a mutação do gene desculpa pode ser necessário para o desenvolvimento da síndrome de Swier nesses pacientes.

Casos de síndrome de Swier devido a mutação genética NROB1 pode ser herdado em um padrão vinculado a X. Os distúrbios genéticos ligados ao X são distúrbios causados ​​por um gene anormal no cromossomo X. As mulheres geralmente têm dois cromossomos X, um dos cromossomos X está "desligado" e todos os genes desse cromossomo estão inativados. Mulheres que têm um gene para uma doença presente em um de seus cromossomos X geralmente não apresentam sintomas da doença, uma vez que o cromossomo X com o gene anormal geralmente está desligado. No entanto, como as mulheres com síndrome de Swier têm uma composição do cromossomo XY e não têm um segundo cromossomo X, elas apresentarão sintomas associados a um defeito em seu único cromossomo X.

De acordo com a literatura médica, alguns casos de síndrome de Swier têm herança autossômica dominante ou recessiva. Mutações genes WNT4, MAP3K1 ou SF1 (NR5A1) pode ser herdada de maneira autossômica dominante. Mutação de Gene DHH pode ser transmitido de forma autossômica recessiva.

Os distúrbios genéticos dominantes ocorrem quando apenas uma cópia de um gene anormal é necessária para causar uma doença específica. O gene anormal pode ser herdado de um dos pais ou pode ser o resultado de uma nova mutação (alteração do gene) em uma pessoa afetada. O risco de passar o gene anormal do pai afetado para a prole é de 50% a cada gravidez. O risco é o mesmo para homens e mulheres. Em algumas pessoas, a doença ocorre devido a uma mutação genética espontânea (nova) que ocorre em um óvulo ou espermatozoide. Em tais situações, o distúrbio não é herdado dos pais.

Os distúrbios genéticos recessivos ocorrem quando uma pessoa herda duas cópias de um gene anormal para a mesma característica, uma de cada pai. Se uma pessoa herda um gene normal e um gene para a doença, eles carregam a doença, mas geralmente são assintomáticos. O risco de dois pais portadores transmitirem o gene alterado e terem um filho doente é de 25% a cada gravidez. O risco de ter um filho que será portador, como os pais, é de 50% a cada gravidez. A probabilidade de uma criança receber genes normais de ambos os pais é de 25%. O risco é o mesmo para homens e mulheres.

Todos os humanos são portadores de 4 a 5 genes anormais. Os pais que são parentes próximos (parentes de sangue) são mais prováveis ​​do que os pais não aparentados pais que têm o mesmo gene anormal, o que aumenta o risco de ter filhos com uma genética recessiva doença.

Os pacientes são aconselhados a buscar aconselhamento genético para obter respostas a quaisquer perguntas sobre os complexos fatores genéticos envolvidos na síndrome de Swier.

Populações afetadas

A síndrome de Swier afeta meninas com uma composição cromossômica XY, sem ovários, mas com órgãos femininos funcionais, incluindo o útero, as trompas de Falópio e a vagina. A frequência exata é desconhecida. Uma estimativa é que a incidência seja de 1 em 80.000 nascimentos. De acordo com outra estimativa, a incidência da doença (disgenesia completa das gônadas) e disgenesia parcial das gônadas no agregado é de 1 caso em 20.000 nascimentos. As anomalias genitais geralmente ocorrem em cerca de 1 em 4.500 nascimentos.

Distúrbios relacionados

Os sintomas dos distúrbios a seguir podem ser semelhantes aos da síndrome de Swier. As comparações podem ser úteis para o diagnóstico diferencial.

• Violação 46, XY do desenvolvimento sexual - uma doença congênita rara em que as pessoas têm uma composição cromossômica de 46, XY, órgãos genitais externos que não estão totalmente desenvolvidos e / ou podem ter sinais de ambos os sexos (genitais ambíguos) e formação testicular anormal (disgenesia gonadal parcial) com produção de espermatozóides reduzida ou ausência. Em algumas pessoas, a abertura urinária pode estar na parte inferior do pênis (hipospádia) com uma curvatura para baixo do pênis. Alguns pacientes podem ter uma ausência completa de estruturas Müllerianas (vagina, útero e trompas de falópio) para um útero totalmente desenvolvido e trompas de falópio. Indivíduos com 46, XY DSD estão em maior risco do que a população geral de desenvolver tumores gonadais, como gonadoblastoma ou disgerminoma.
• Transtornos do desenvolvimento sexual pertencem ao grupo de doenças congênitas em que o desenvolvimento de um sexo anormal cromossômico, gonadal ou anatômico é atípico. Os sintomas dessas condições podem variar muito, mas podem incluir genitais ambíguos, genitália feminina com clitóris aumentado, genitália masculina com testículos não descidos, micropênis, colocação inadequada da abertura urinária na parte inferior do pênis (hipospádia), bem como um defeito na parte do embrião que desenvolve-se na parede abdominal inferior (cloaca), potencialmente expondo a parte inferior do abdome e estruturas próximas, como a uretra, bexiga e intestinos (cloacal extrofia). Este grupo de distúrbios inclui insensibilidade total ou parcial a andrógenos, deficiência de 5-alfa redutase, Hiperplasia adrenal congênita, violação de ovotestikularny de desenvolvimento sexual (anteriormente hermafroditismo verdadeiro) e outras desordens. As causas desses distúrbios são variadas.

Diagnóstico

O diagnóstico da síndrome de Swier é feito com base em um exame clínico completo, uma história detalhada do paciente, detectar sinais característicos (por exemplo, ausência de menstruação, estrias gonadais) e vários testes, incluindo cromossômicos análise. Por exemplo, uma técnica especial chamada hibridização fluorescente in situ (FISH) pode ser usada para determinar o cariótipo de uma pessoa. Um cariótipo é uma representação visual da composição cromossômica de uma pessoa (ou seja, 46 cromossomos em uma célula). Esses 46 cromossomos são divididos em 22 pares combinados (em cada par, um cromossomo vem do pai e o outro da mãe). Os cromossomos sexuais são considerados um par separado, XX ou XY. O diagnóstico da síndrome de Swier geralmente é feito quando os jovens são testados para verificar a puberdade tardia.

O teste genético molecular pode determinar se uma das mutações genéticas específicas associadas à síndrome de Swier está presente em uma pessoa afetada.

O exame da família imediata da vítima pode ajudar a determinar se a doença é esporádica ou hereditária nessa família.

Tratamentos padrão

O tratamento da síndrome de Swier pode exigir um esforço coordenado de uma equipe de especialistas. Pediatras, endocrinologistas pediátricos, geneticistas, urologistas ou ginecologistas, psicólogos ou psiquiatras, assistentes sociais e outros profissionais de saúde podem precisar planejar de forma sistemática e abrangente o tratamento para uma criança afetiva.

A síndrome de Swier é tratada com terapia de reposição hormonal, incluindo reposição de estrogênio e progesterona, que geralmente é iniciada na puberdade. Além de ajudar no desenvolvimento normal das características sexuais secundárias, a terapia de reposição hormonal também pode ajudar a prevenir a perda óssea e o afinamento (osteoporose) em uma idade posterior.

As gônadas listradas são geralmente removidas com cirurgia porque colocam os pacientes em um risco aumentado de desenvolver tumores gonadais.

Pessoas com mutações SF1 podem ter insuficiência adrenal. Isso deve ser investigado e tratado, se houver.

O aconselhamento genético é recomendado para pacientes e suas famílias. Outros tratamentos são sintomáticos e de suporte.

Embora as mulheres com a doença sejam inférteis, elas podem engravidar e carregar um bebê com óvulos doados.