Doença de Tay-Sachs: o que é, sintomas, tratamento, prognóstico

O que é a doença de Tay-Sachs?

Doença de Tay-Sachs É uma doença neurodegenerativa rara em que a deficiência de uma enzima (hexosaminidase A) resulta em acúmulo excessivo de certas gorduras (lipídios) conhecidas como gangliosídeos no cérebro e nos nervos células. Esse acúmulo excessivo de gangliosídeos leva à disfunção progressiva do sistema nervoso central. A doença pertence ao grupo doenças de armazenamento lisossomal. Os lisossomos são as principais unidades digestivas das células. As enzimas nos lisossomos quebram ou "digerem" nutrientes, incluindo certos complexos carboidratos e gorduras. Quando uma enzima como a hexosaminidase A, necessária para quebrar certas substâncias como as gorduras, está ausente ou é ineficaz, elas se acumulam nos lisossomas. Isso é chamado de “acúmulo” anormal. Quando muita gordura se acumula no lisossoma, ela se torna tóxica, destruindo as células e danificando os tecidos circundantes.

Os sintomas associados à doença de Tay-Sachs podem incluir respostas de sobressalto excessivas a sons repentinos, letargia, perda de habilidades previamente adquiridas (por exemplo, regressão psicomotora) e tônus ​​muscular severamente reduzido (hipotensão). Bebês hipotensos podem ser descritos como “flexíveis”. À medida que a doença progride, bebês e crianças afetadas podem desenvolver manchas vermelho-cereja na camada média dos olhos, perdendo gradualmente perda de visão e audição, aumento da rigidez muscular e movimento limitado (espasticidade), paralisia, distúrbios elétricos descontrolados na cabeça cérebro (epilepsia) e deterioração dos processos cognitivos (demência). A forma clássica da doença de Tay-Sachs ocorre na infância. É a forma mais comum e geralmente é fatal na primeira infância. Existem também formas juvenis e adultas da doença de Tay-Sachs, mas isso é raro. Crianças com a forma juvenil, também chamada de forma subaguda, desenvolvem sintomas mais tarde do que as crianças com forma infantil, e geralmente sobrevivem até o final da infância ou adolescência. A forma adulta, também chamada de doença de Tay-Sachs de início tardio, pode ocorrer a qualquer momento, desde a adolescência até meados dos 30 anos. Os sintomas e a gravidade podem variar de pessoa para pessoa. Algumas pessoas podem estar entre as formas juvenil e adulta.

A doença de Tay-Sachs é transmitida de forma autossômica recessiva. A doença ocorre como resultado de mudanças (mutações) em um gene conhecido como gene HEXA, que regula a produção da enzima hexosaminidase A. Gene HEXA encontrado no braço longo (q) do cromossomo 15 (15q23-q24). Não há cura para a doença de Tay-Sachs e o tratamento visa aliviar os sintomas específicos que surgem.

Outro nome para a doença de Tay-Sachs é gangliosidose GM2 tipo 1. Existem duas outras doenças relacionadas, chamadas doença de Sandhoff e deficiência de hexosaminidase do ativador, que são indistinguíveis da doença de Tay-Sachs com base nos sintomas e só podem ser diferenciados por análises da doença subjacente razões. Esses dois distúrbios também causam diminuição da atividade da hexosaminidase, mas são causados ​​por alterações em genes diferentes. Coletivamente, esses três distúrbios são conhecidos como gangliosidose GM2.

sinais e sintomas

A doença de Tay-Sachs é classificada na forma clássica ou infantil, na forma juvenil e na forma adulta ou de início tardio. Em indivíduos com doença de Tay-Sachs infantil, os sintomas geralmente aparecem pela primeira vez entre os três e os cinco meses de idade. Pessoas com início tardio podem apresentar sintomas a qualquer momento, desde a adolescência até os 30 e poucos anos.

- Forma infantil da doença.

A forma infantil da doença de Tay-Sachs é caracterizada por uma quase completa falta de atividade da enzima hexosaminidase A. O transtorno geralmente progride rapidamente, resultando em deterioração física e mental significativa.

Os bebês podem parecer completamente afetados ao nascer. Os sintomas iniciais, que geralmente se desenvolvem entre 3 e 6 meses de idade, podem incluir fraqueza muscular leve, espasmos musculares (espasmos mioclônicos) e resposta excessiva ao sobressalto, como quando de repente ou inesperadamente som. A resposta ao susto pode, em parte, estar relacionada ao aumento da sensibilidade ao som (hipersensibilidade acústica).

Entre 6 e 10 meses, os bebês afetados podem não adquirir novas habilidades motoras. Eles param de olhar em seus olhos e podem experimentar movimentos oculares incomuns. Eles podem ser letárgicos e irritáveis. À medida que os bebês crescem, eles podem apresentar crescimento lento, fraqueza muscular progressiva, diminuição do tônus ​​muscular (hipotensão) e diminuição do desempenho mental. Bebês afetados também podem experimentar perda gradual de visão, espasmos musculares involuntários que levam a lentidão, movimentos rígidos (espasticidade) e perda de habilidades previamente adquiridas (por exemplo, regressão psicomotora), como engatinhar ou sentar.

Um sintoma característico da doença de Tay-Sachs é o aparecimento de manchas vermelho-cereja nos olhos. Essa condição ocorre quando as células maculares do olho são destruídas, expondo a coróide subjacente. A coróide é a camada média do olho, composta de vasos sanguíneos que fornecem sangue à retina. Essa característica é encontrada em cerca de 90% dos pacientes.

Conforme os bebês ficam mais velhos, complicações mais sérias podem se desenvolver, incluindo:

• epilepsia;
• disfagia (violação do ato de engolir ou dificuldade para engolir);
• perda auditiva progressiva;
• confusão, desorientação e / ou deterioração da capacidade intelectual (demência);
• paralisia;
• e perda contínua de visão, que pode ser rápida e levar à cegueira.

Em última análise, os bebês podem se tornar imunes ao meio ambiente e arredores. Complicações com risco de vida, como insuficiência respiratória, podem ocorrer entre os três e os cinco anos.

- Doença de Tay-Sachs juvenil (subaguda).

O início desta forma pode ocorrer entre os 2 e os 10 anos de idade. A falta de jeito e os problemas de coordenação costumam ser um dos primeiros sinais. Isso ocorre porque as crianças afetadas têm dificuldade em controlar os movimentos do corpo (ataxia). Problemas comportamentais, perda progressiva da fala, habilidades para a vida e capacidade intelectual também se desenvolvem. As crianças podem ter ou não manchas vermelhas nos olhos. Pode ocorrer degeneração do nervo que transmite impulsos do olho para o cérebro para formar imagens (atrofia óptica). Algumas crianças podem ter retinite pigmentosa, um grande grupo de deficiências visuais que causam degeneração progressiva da retina, a membrana sensível à luz que cobre o interior do olho. As crianças se tornarão menos responsivas ao ambiente.

- Doença de Tay-Sachs de início tardio.

Os sintomas associados à doença de Tay-Sachs de início tardio variam muito de pessoa para pessoa. Os pacientes não terão todos os sintomas listados abaixo. O distúrbio progride muito mais lentamente do que a forma infantil. A variabilidade na doença de Tai-Sachs de início tardio pode ser observada mesmo em membros da mesma família. Uma pessoa pode apresentar sintomas aos 20 anos e outra aos 60 ou 70 anos, com apenas pequenos problemas musculares.

Os sintomas iniciais associados à doença de Tay-Sachs de início tardio podem incluir falta de jeito, alterações de humor, fraqueza muscular progressiva e emaciação (amiotrofia). À medida que envelhecem, os pacientes experimentam tremor, espasmos musculares (fasciculações), convulsões, fala arrastada (disartria), incapacidade de coordenar movimentos voluntários (ataxia), dificuldade em engolir (disfagia) e uma condição conhecida como distonia. A distonia é um grupo de doenças caracterizadas por contrações musculares involuntárias que podem fazer com que certas partes do corpo adotem movimentos e posições incomuns e, às vezes, dolorosas. Algumas pessoas têm espasmos musculares involuntários, resultando em movimentos lentos e fortes (espasticidade).

À medida que a doença de Tay-Sachs de início tardio progride, os pacientes desenvolvem problemas para caminhar, correr e outras atividades semelhantes. Em casos graves, as pessoas afetadas eventualmente precisarão de dispositivos auxiliares, como um andador ou cadeira de rodas.

Em alguns casos, os pacientes podem experimentar deterioração mental, problemas de memória e mudanças de comportamento, incluindo atenção curta e mudanças de personalidade. Aproximadamente 40% dos pacientes têm episódios mentais, incluindo perda de contato com a realidade, paranóia, alucinações, episódios bipolares e depressão.

Causas

A doença de Tay-Sachs é causada por uma mudança (mutação) no gene que codifica a subunidade alfa da hexoaminidase A (HEXA). Os genes fornecem instruções para a produção de proteínas essenciais para muitas funções corporais. Quando ocorre uma mutação genética, o produto da proteína pode ser defeituoso, ineficaz ou ausente. Dependendo da função da proteína, ela pode afetar muitos sistemas orgânicos do corpo, incluindo o cérebro.

Gene HEXA regula a produção da enzima hexosaminidase A. Mais de 80 mutações genéticas diferentes foram identificadas em pessoas com esta doença HEXA. Herança de duas cópias mutadas de um gene HEXA (homozigoto) causa uma deficiência da enzima hexosaminidase A, que é necessária para a quebra de uma substância gordurosa (lípido) conhecida como gangliósido GM2 nas células do corpo. A falha em quebrar o GM2-gangliosídeo leva ao seu acúmulo anormal no cérebro e nos nervos células, o que em última instância leva a uma deterioração progressiva do estado do sistema nervoso central sistemas.

Na doença de Tay-Sachs infantil, há uma ausência quase completa de hexosaminidase A. Na doença de Tay-Sachs de início tardio, há uma deficiência na atividade da enzima hexosaminidase A. Devido a alguma atividade enzimática, a doença é menos grave e progride muito mais lentamente do que a doença de Tay-Sachs na infância. A magnitude exata da atividade enzimática na doença de Tay-Sachs de início tardio varia muito de pessoa para pessoa. Consequentemente, a idade de início, a gravidade, os sintomas específicos e a taxa de progressão da doença de início tardio também variam muito de uma pessoa para outra.

Alterações em HEXA o gene que causa a doença de Tay-Sachs é herdado de maneira autossômica recessiva. A maioria das doenças genéticas é determinada pelo status de duas cópias de um gene, uma do pai e outra da mãe. Os distúrbios genéticos recessivos ocorrem quando uma pessoa herda duas cópias de um gene anormal para a mesma característica, uma de cada pai. Se uma pessoa herda um gene normal e um gene para a doença, eles carregam a doença, mas geralmente são assintomáticos. O risco de dois pais portadores transmitirem o gene alterado e terem um filho doente é de 25% a cada gravidez. O risco de ter um filho que será portador, como os pais, é de 50% a cada gravidez. A probabilidade de uma criança receber genes normais de ambos os pais é de 25%. O risco é o mesmo para homens e mulheres.

Os pesquisadores determinaram que o gene da doença de Tay-Sachs está localizado no braço longo (q) do cromossomo 15 (15q23-q24). Os cromossomos estão localizados no núcleo das células humanas e carregam as informações genéticas de cada pessoa. As células do corpo humano geralmente têm 46 cromossomos. Pares de cromossomos humanos, numerados de 1 a 22, são chamados de autossomos, e os cromossomos sexuais são designados de X e Y. Os homens têm um cromossomo X e um Y, enquanto as mulheres têm dois cromossomos X. Cada cromossomo possui um braço curto, indicado pela letra "p", e um braço longo, indicado pela letra "q". Os cromossomos são subdivididos em muitas bandas numeradas. Por exemplo, "cromossomo 11p13" refere-se à pista 13 no braço curto do cromossomo 11. As listras numeradas indicam a localização dos milhares de genes presentes em cada cromossomo.

Populações afetadas

A doença de Tay-Sachs afeta homens e mulheres igualmente. A doença é mais comum entre judeus de origem Ashkenazi, ou seja, imigrantes da Europa Oriental ou Central. Cerca de um em cada 30 judeus asquenazes carrega um gene alterado para a doença de Tai Sachs. Além disso, cada 300 pessoas de ascendência judaica não-tashkentazi são portadoras.

Nesta população judaica específica, cerca de 1 em 3.600 nascidos vivos são afetados. Também afeta alguns italianos, católicos irlandeses e não judeus. de ascendência franco-canadense, especialmente entre os que vivem na comunidade Kajun na Louisiana e no sudeste Quebec. Na população em geral, a taxa de transmissão do gene alterado é de aproximadamente 1 em 250-300 pessoas.

A forma tardia da doença de Tay-Sachs é menos comum do que a forma infantil. No entanto, doenças raras, como a doença de Tay-Sachs de início tardio, costumam passar despercebidas. Esses transtornos são subdiagnosticados, tornando difícil determinar a verdadeira frequência de tais transtornos na população em geral.

Diagnóstico

O diagnóstico da doença de Tay-Sachs pode ser confirmado por avaliação clínica cuidadosa e testes especializados, como exames de sangue que medem o nível de hexosaminidase A no corpo. A hexosaminidase A está reduzida em pacientes com doença de Tay-Sachs e está ausente ou quase ausente em bebês.

O teste genético molecular pode confirmar o diagnóstico da doença de Tay-Sachs. O teste genético molecular pode detectar mutações em um gene HEXA, conhecidos por causar o transtorno, mas estão disponíveis apenas como serviço de diagnóstico em laboratórios especializados.

Em alguns casos, é possível que um diagnóstico possa ser suspeitado antes do nascimento (pré-natal) com base em testes especializados, como amniocentese e biópsia de vilo corial (CVS). Durante a amniocentese, uma amostra do fluido que envolve o feto em desenvolvimento é removida, enquanto a CVS envolve a remoção de amostras de tecido de uma parte da placenta. Essas amostras são estudadas para determinar se a hexosaminidase A está presente ou, como em pessoas com doença de Tay-Sachs, está ausente ou presente em níveis significativamente baixos. Isso é chamado de ensaio enzimático. O diagnóstico pré-natal também é possível por meio de testes genéticos moleculares de amostras de tecido, obtido por CVS ou amniocentese, se uma mutação específica for conhecida na família que causa a doença em gene HEXA.

Os exames de sangue podem determinar se as pessoas são portadoras da doença (ou seja, e. se eles têm uma cópia do gene da doença). Parentes de pacientes com doença de Tay-Sachs devem ser testados para determinar se são portadores do gene da doença. Os casais que planejam ter um bebê e são de qualquer origem judaica (não apenas Ashkenazi) são aconselhados a fazer um teste de portador antes da gravidez.

Tratamentos padrão

Não há tratamento específico para a doença de Tay-Sachs. O tratamento visa abordar os sintomas específicos que cada pessoa experimenta. O tratamento pode exigir esforços coordenados de uma equipe de especialistas. Pediatras, neurologistas, fonoaudiólogos, especialistas que avaliam e tratam problemas auditivos (fonoaudiólogos), oculares profissionais e outros provedores de cuidados de saúde podem precisar planejar o tratamento de forma sistemática e abrangente criança ferida. O aconselhamento genético pode ser benéfico para as pessoas afetadas e suas famílias. O apoio psicossocial é recomendado para toda a família.

Devido às possíveis dificuldades de alimentação, os bebês devem ser monitorados quanto ao estado nutricional e hidratação adequada. Suporte nutricional e suplementação podem ser necessários e, às vezes, alimentação por sonda pode ser necessária. Além do suporte nutricional, um tubo de alimentação pode ser necessário para evitar que alimentos, líquidos ou outros materiais estranhos entrem acidentalmente nos pulmões (aspiração).

Os anticonvulsivantes podem ser usados ​​para tratar convulsões associadas à doença de Tay-Sachs, mas não em todas as pessoas. Além disso, o tipo e a frequência das convulsões podem mudar em uma pessoa, exigindo uma mudança no tipo ou na dosagem do medicamento.

Previsão

A doença de Tay-Sachs é uma doença neurodegenerativa progressiva.

• A forma infantil clássica é geralmente fatal na idade de 2 a 3 anos. A morte geralmente ocorre devido a infecções intercorrentes.
• Na forma juvenil, a morte geralmente ocorre entre as idades de 10 e 15 anos; precedido por vários anos de estado vegetativo com rigidez de descerebrados. A morte geralmente ocorre devido a infecção.
• Na forma adulta, a maioria dos pacientes tem uma expectativa de vida normal.