Doenças mitocondriais: o que é, exemplos, sintomas, tratamento, prognóstico

O que são doenças mitocondriais?

Doenças mitocondriais É um grupo de doenças causadas por mitocôndrias disfuncionais, organelas que geram energia para as células. As mitocôndrias são encontradas em todas as células do corpo humano, exceto nos glóbulos vermelhos (eritrócitos), e converter a energia das moléculas dos alimentos em trifosfato de adenosina (ATP), que fornece a maioria das funções células.

As doenças mitocondriais assumem características únicas porque as doenças costumam ser hereditárias e porque as mitocôndrias são muito importantes para o funcionamento celular. Uma subclasse dessas doenças que apresentam sintomas neuromusculares às vezes é chamada de miopatias mitocondriais.

sinais e sintomas

Os sintomas da doença mitocondrial incluem:

• crescimento pobre;
• perda de coordenação muscular;
• fraqueza muscular;
• problemas de visão
• problemas de audição;
• incapacidade de aprender;
• doenças cardíacas;
• doença hepática;
• doenca renal;
• doenças gastrointestinais;
• distúrbios respiratórios;
• problemas neurológicos;
• disfunção autonômica;
• demência.

As condições adquiridas nas quais a disfunção mitocondrial está implicada incluem:

• diabetes;
• Doença de Huntington;
• lagostim;
• doença de Alzheimer;
• Mal de Parkinson;
• transtorno bipolar, esquizofrenia, transtornos de ansiedade;
• doenças cardiovasculares;
• sarcopenia;
• síndrome da fadiga crônica.

O corpo e cada mutação são modulados por outras variantes do genoma; uma mutação que pode causar doença hepática em uma pessoa pode causar distúrbio cerebral em outra. A gravidade de um defeito específico também pode ser alta ou baixa. Alguns distúrbios incluem intolerância ao exercício. Os defeitos geralmente afetam as mitocôndrias e vários tecidos com mais força, levando a doenças multissistêmicas.

Normalmente, as doenças mitocondriais são piores quando mitocôndrias defeituosas estão presentes nos músculos, o cérebro, ou nervos, pois essas células usam mais energia do que a maioria das outras células em o corpo.

Embora as doenças mitocondriais variem muito em manifestação de pessoa para pessoa, várias categorias clínicas principais foram identificadas. condições com base nas características fenotípicas mais comuns, sintomas e sinais associados a mutações específicas, que geralmente são chame-os.

Causas

As doenças mitocondriais podem ser causadas por mutações (adquiridas ou herdadas) no DNA mitocondrial (mtDNA) ou em genes nucleares que codificam componentes mitocondriais. Eles também podem ser o resultado de disfunção mitocondrial adquirida devido a efeitos colaterais de drogas, infecções ou outros fatores ambientais.

O DNA nuclear tem duas cópias por célula (exceto espermatozóides e óvulos), uma cópia é herdada do pai e a outra da mãe. No entanto, o DNA mitocondrial é herdado apenas da mãe (com algumas exceções), e cada organela mitocondrial geralmente contém 2 a 10 cópias de mtDNA. Durante a divisão celular, as mitocôndrias são divididas aleatoriamente entre duas novas células. Essas mitocôndrias fazem mais cópias, normalmente atingindo 500 mitocôndrias por célula. Como o mtDNA é copiado à medida que as mitocôndrias proliferam, as mitocôndrias podem acumular mutações aleatórias - um fenômeno chamado heteroplasmia. Se apenas algumas cópias do mtDNA herdadas da mãe forem defeituosas, a divisão mitocondrial pode levar ao fato de que a maioria das cópias defeituosas estará em apenas uma das novas mitocôndrias. A doença mitocondrial pode se tornar clinicamente aparente quando o número de mitocôndrias afetadas atinge um determinado nível; este fenômeno é denominado "limiar de expressão".

As mitocôndrias possuem muitas das mesmas vias de reparo do DNA que os núcleos, mas não todas; portanto, as mutações ocorrem com mais freqüência no DNA mitocondrial do que no DNA nuclear. Isso significa que as anormalidades do DNA mitocondrial podem ocorrer espontaneamente e com relativa frequência. Defeitos nas enzimas que controlam a replicação do DNA mitocondrial (todas codificadas por genes de DNA nuclear) também podem causar mutações no DNA mitocondrial.

Grande parte da função mitocondrial e da biogênese é controlada pelo DNA nuclear. O DNA mitocondrial humano codifica 13 proteínas na cadeia respiratória, enquanto a maioria das cerca de 1.500 proteínas e componentes direcionados às mitocôndrias são codificados pelo núcleo. Defeitos em genes mitocondriais codificados por núcleo estão associados a centenas de fenótipos de doenças clínicas, incluindo anemia, demência, hipertensão arterial, linfoma, retinopatia, epilepsia e distúrbios do desenvolvimento do sistema nervoso.

Em um estudo realizado por cientistas da Universidade de Yale (publicado em 12 de fevereiro de 2004. em questão New England Journal of Medicine) estudaram o papel das mitocôndrias na resistência a insulina nos descendentes de pacientes com Diabetes tipo 2. Outros estudos mostraram que esse mecanismo pode envolver a interrupção da sinalização mitocondrial nas células do corpo (lipídios intramiocelulares). Um estudo do Pennington Center for Biomedical Research, em Baton Rouge, Louisiana, descobriu que isso, por sua vez, desativa parcialmente os genes que fazem as mitocôndrias.

Exemplos de doenças mitocondriais

Exemplos de doenças mitocondriais incluem:

• Miopatia mitocondrial.
• Síndrome diabetes mellitus e surdez:
  • esta combinação em idade precoce pode estar associada à doença mitocondrial;
  • diabetes mellitus e surdez podem ocorrer simultaneamente por outros motivos.
• Neuropatia óptica hereditária de Leber:
  • perda de visão desde tenra idade;
  • doença ocular caracterizada por perda progressiva da visão central devido à degeneração dos nervos ópticos e da retina;
  • afeta 1 em 50.000 pessoas na Finlândia.
• Síndrome de Leigh, encefalopatia esclerosante subaguda:
  • após o desenvolvimento normal da criança, a doença geralmente começa no final do primeiro ano de vida, embora o início possa ocorrer na idade adulta;
  • há uma rápida diminuição da função, que é acompanhada por ataques convulsivos, um estado alterado de consciência, demência e insuficiência respiratória.
• Neuropatia, ataxia, retinite pigmentosa e ptose (do inglês. Neuropatia, ataxia e retinite pigmentosa [síndrome NARP]):
  • sintomas progressivos, conforme descrito na sigla
  • demência.
• Síndrome da encefalopatia neurogastrointestinal mitocondrial (MNGIE):
  • pseudo-obstrução intestinal;
  • neuropatia.
• Epilepsia mioclônica com fibras musculares vermelhas rasgadas (síndrome MERRF) Epilepsia mioclônica com fibras vermelhas irregulares):
  • epilepsia mioclônica progressiva;
  • "Fibras vermelhas rasgadas" são acúmulos de mitocôndrias danificadas que se acumulam em a região sub-sarcolemal da fibra muscular e aparecem quando o músculo é corado com tricrômico modificado Coloração de Gomori;
  • baixa estatura;
  • Perda de audição;
  • acidose láctica;
  • intolerância à atividade física.
• Síndrome de MELAS (do inglês. Encefalomiopatia mitocondrial, acidose láctica e episódios semelhantes a AVC);
• Síndrome de depleção do DNA mitocondrial.

Condições como Ataxia de Friedreich, podem afetar as mitocôndrias, mas não estão associados às proteínas mitocondriais.

Epidemiologia

Cerca de 1 em 4.000 crianças desenvolverá doença mitocondrial por volta dos 10 anos. Até 4.000 bebês nascem por ano com um tipo de doença mitocondrial. Como os distúrbios mitocondriais contêm muitas variações e subconjuntos, algumas doenças mitocondriais específicas são muito raras.

Diagnóstico

As doenças mitocondriais são geralmente detectadas por meio da análise de amostras de músculos em que a presença dessas organelas é maior. Os testes mais comuns para essas doenças são:

1. Southern blotting para uma sequência de DNA específica em uma amostra.
2. Reação em cadeia da polimerase e teste de mutações específicas.
3. Sequenciamento.

Tratamento

Embora a pesquisa esteja em andamento, as opções de tratamento são atualmente limitadas; vitaminas são freqüentemente prescritas, embora as evidências de sua eficácia sejam limitadas. O piruvato foi proposto em 2007 como opção de tratamento. A N-acetilcisteína reverte muitos padrões de disfunção mitocondrial. No caso de transtornos de humor, em particular transtorno bipolar, presume-se que N-acetilcisteína, acetil-L-carnitina, S-adenosilmetionina, coenzima Q10, ácido alfalipóico, monohidrato de creatina e melatonina podem ser opções potenciais tratamento.

- Terapia gênica antes da concepção.

Transferência de fuso, em que o DNA nuclear é transferido para outro ovo saudável, deixando um defeito DNA mitocondrial é um potencial tratamento que foi realizado com sucesso em macacos. Usando uma técnica de transferência de pró-núcleo semelhante, pesquisadores da Universidade de Newcastle, liderados por Douglas Turnbull, conseguiram transplantou DNA saudável de óvulos humanos de mulheres com doenças mitocondriais para óvulos não afetados mulheres doadoras. Nesses casos, surgem questões éticas em relação à maternidade biológica, uma vez que a criança recebe genes e moléculas reguladoras de genes de duas mulheres diferentes. O uso da engenharia genética para tentar produzir filhos livres de doenças mitocondriais é controverso em alguns setores e levanta importantes questões éticas. Em 2016, um filho do sexo masculino nasceu no México de uma mãe com síndrome de Leigh por meio de transferência de fuso.

Em setembro de 2012 uma consulta pública foi lançada no Reino Unido para explorar questões éticas relacionadas. A engenharia genética humana tem sido usada em pequena escala para permitir que mulheres inférteis com defeitos mitocondriais genéticos tenham filhos. Em junho de 2013, o governo do Reino Unido concordou em redigir uma legislação para legalizar a FIV com usando DNA de três pessoas "como um tratamento para corrigir ou eliminar doenças mitocondriais que são transmitidas de mãe para filho.

Previsão

Em geral, as doenças mitocondriais são doenças progressivas e um número significativo de crianças com doenças mitocondriais não chega à idade adulta. A taxa de progressão pode ser variável e imprevisível, mas a maioria dos pacientes acabará por desenvolver lesões em múltiplos órgãos.