Adrenoleukodystrofia: čo to je, príznaky, liečba, prognóza

Čo je adrenoleukodystrofia?

Adrenoleukodystrofia (ALD) je zriedkavá genetická porucha, ktorá postihuje bielu hmotu nervového systému a kôry nadobličiek.

Biela hmota sa skladá z nervových vlákien nazývaných axóny, ktoré prenášajú nervové impulzy z jednej bunky do druhej. Tieto nervové vlákna sú pokryté myelínom, izolačnou vrstvou alebo plášťom, ktorý chráni nervové vlákna. Myelín je zložený z bielkovín a tukov a dodáva bielej hmote bielu farbu. Bez myelínu nemožno signály medzi nervovými bunkami správne prenášať, čo má za následok neurologické symptómy.

Kôra nadobličiek je vonkajšou vrstvou buniek nadobličiek. Nadobličky sa nachádzajú nad obličkami a produkujú hormóny, ktoré sú životne dôležité pre správne zdravie a vývoj, vrátane kortizolu a pohlavných hormónov.

Mnohí s problémami s nadobličkami majú v detstve alebo dospelosti vážne problémy s nervovým systémom s rôznymi druhmi postihnutia. Niektorí postihnutí ľudia tiež majú 

adrenálna insuficiencia, čo znamená, že sa produkuje znížené množstvo určitých hormónov, ako je adrenalín a kortizol, ktoré vedie k abnormalitám krvného tlaku, srdcovej frekvencie, sexuálneho vývoja a reprodukcie funkcie.

Adrenoleukodystrofia (ALD) je recesívna porucha spojená s X, ktorá je spôsobená variáciami (mutáciami) v géne ABCD1. Pretože ide o chorobu spojenú s X, u mužov sa vyskytujú závažnejšie komplikácie ako u žien, zatiaľ čo u niektorých žien sa príznaky neprejavujú. X-viazaná adrenoleukodystrofia môže byť zaradená do rôznych typov v závislosti od symptómov a veku nástupu.

príznaky a symptómy

Príznaky a symptómy sa môžu veľmi líšiť, dokonca aj medzi členmi tej istej rodiny. Niektorí ľudia majú vážne komplikácie v detstve alebo v detstve, zatiaľ čo iní majú príznaky v dospelosti. U niektorých ľudí sa symptómy prejavia až v dospelosti. Progresia poruchy sa môže tiež líšiť. Existujú rôzne formy adrenoleukodystrofie.

- Detská mozgová ALD.

U 35% postihnutých chlapcov sa neurologické symptómy vyvinú vo veku od troch do desiatich rokov. To sa takmer nikdy nestane vo veku zhruba dva a pol až tri roky. Postihnutí chlapci sa budú normálne vyvíjať a potom začnú vykazovať stratu (regresiu) predtým získaných zručností. Pred stratou zručností môžu mať postihnutí chlapci problémy so správaním vrátane Porucha pozornosti a hyperaktivity (ADHD), ako aj poruchami učenia. U chlapcov s adrenoleukodystrofiou sa zvyčajne prejavuje kognitívne postihnutie, čo znamená, že môžu mať mentálne poruchy a ťažko získavajú informácie a znalosti. To znamená, že choré deti môžu mať pokles školských výkonov. Majú problémy s porozumením reči, ťažkosti s čítaním alebo porozumením písaným slovám, majú problémy s priestorovým vnímaním a vykazujú poruchu písania.

Neskôr sa u nich vyvinú ďalšie príznaky, vrátane:

• znížená jasnosť videnia (znížená zraková ostrosť);
• strata sluchu;
• Obtiažna chôdza a v konečnom dôsledku slabosť a stuhnutosť končatín;
• kŕče alebo epilepsia.

Nakoniec postihnuté deti stratia väčšinu svojich neurologických funkcií a kvôli slepote, hluchote a neschopnosti ľubovoľného pohybu sa úplne stanú invalidnými. Ochorenie bude ďalej postupovať, čo povedie k vegetatívnemu stavu a smrti, zvyčajne do 2 až 3 rokov od nástupu neurologických symptómov.

- Addisonova choroba.

U mužov postihnutých Addisonova choroba, môže byť tiež adrenálna insuficiencia. Nadobličky sa nachádzajú nad obličkami a produkujú dva hormóny nazývané kortizol a aldosterón. Ostatné hormóny produkované nadobličkami pomáhajú regulovať rovnováhu tekutín a elektrolytov v tele. Keď nadobličky nie sú schopné produkovať tieto hormóny, používa sa termín primárna nedostatočnosť nadobličiek. Príznaky môžu zahŕňať:

• únava;
• neúmyselná strata hmotnosti;
• nevoľnosť;
• vracanie;
• gastrointestinálne problémy;
• slabosť;
• ranné bolesti hlavy;
• nízky krvný tlak (hypotenzia)
• nízka hladina cukru v krvi (hypoglykémia).

Tieto príznaky často naznačujú Addisonovu chorobu. Mnoho ľudí sa môže na koži popáliť od slnka, a to aj v oblastiach, ktoré nie sú vystavené slnečnému žiareniu (hyperpigmentácia pokožky).

- Adrenomyeloneuropatia (AMN).

Adrenomyeloneuropatia je špecifická forma adrenoleukodystrofie, ktorá sa vyskytuje u mužov vo veku od 20 do stredného veku. V konečnom dôsledku choroba postihuje takmer všetkých mužov, ktorí ju v detstve nemali. Počiatočné príznaky sú zvyčajne progresívna stuhnutosť a slabosť v nohách (spastická paraparéza). Postihnutí muži môžu mať problémy s chôdzou alebo s abnormálnou chôdzou (abnormálna chôdza). Necitlivosť a bolesť s polyneuropatiou sú tiež bežnými príznakmi. PolyneuropatiaJe všeobecný termín pre degeneráciu periférnych nervov, t.j. nervy mimo mozgu a miechy (t.j. centrálny nervový systém).

Chorí muži tiež majú erektilná dysfunkcia a problémy s kontrolou čreva a močového mechúra v dôsledku dysfunkcie zvierača. Sfinktery sú svaly, ktoré ovládajú zúženie alebo rozšírenie určitých priechodov v tele. Močové zvierače sú dva svaly, ktoré riadia prechod moču z močového mechúra cez malú trubičku, ktorá odvádza moč von z tela (močová trubica). Zlá kontrola zvierača močových ciest vedie k dysfunkcii močových ciest. Okrem toho sa u mnohých mužov tiež prejavuje predčasná plešatosť a rednutie vlasov.

- cerebrálna ALD u dospelých.

Najmenej 20 percent všetkých postihnutých mužov zažíva kognitívny pokles podobný tomu, ktorý sa pozoruje u chlapcov s infantilnou cerebrálnou ALD. U pacientov sa vyvíjajú progresívne neurologické symptómy podobné detskej mozgovej ALD a spravidla vedú k závažnému neurologickému poškodeniu a v konečnom dôsledku k vegetatívnemu stavu resp smrti.

- ALD u žien.

Ženy, ktoré sú nositeľkami (pozri. Príčiny, časť nižšie) adrenoleukodystrofie často vyvíjajú adrenomyeloenuropatiu v dospelosti, aj keď symptómy sú často menej závažné ako u mužov.

Približne u 20% žien s ALD sa symptómy prejavia pred 40. rokom života. Vo veku 60 rokov toto percento dosahuje približne 90%. Nedostatočnosť nadobličiek a poškodenie mozgu u žien sú zriedkavé, ale môžu sa vyskytnúť.

Príčiny

Adrenoleukodystrofia je spôsobená variáciou (mutáciou) génu ABCD1. Gény poskytujú pokyny na výrobu bielkovín, ktoré sú kritické pre mnohé telesné funkcie. Keď dôjde k mutácii génu, proteínový produkt môže byť defektný, neúčinný, môže chýbať alebo môže byť nadprodukovaný. V závislosti od funkcií konkrétneho proteínu môže ovplyvniť mnoho orgánových systémov v tele vrátane mozgu.

ABCD1 gén obsahuje pokyny na výrobu proteínu nazývaného X-spojený proteín adrenoleukodystrofie, alebo ALDP. Je to nosný proteín; pomáha transportovať molekuly tuku nazývané mastné kyseliny s veľmi dlhým reťazcom do štruktúr nazývaných peroxizómy. Peroxizómy sú malé membránou viazané štruktúry alebo vaky v gélovitej tekutine (cytoplazme) buniek, ktoré hrajú zásadnú úlohu v mnohých biochemických procesoch v tele. Mastné kyseliny s veľmi dlhým reťazcom sa potom odbúravajú (metabolizujú). Pretože toto je nedostatok ALDPTransport, a v konečnom dôsledku aj rozklad mastných kyselín s veľmi dlhým reťazcom je narušený, a preto sa tieto mastné molekuly hromadia v telesných tkanivách. Dve konkrétne postihnuté oblasti sú myelín nervových buniek a kôra nadobličiek. Pôvodne sa predpokladalo, že tieto mastné molekuly sú priamo toxické pre mozgové tkanivo.

V kôre nadobličiek je abnormálna akumulácia mastných kyselín s veľmi dlhým reťazcom spojená so smrťou buniek produkujúcich hormóny, aj keď presný mechanizmus zatiaľ nie je známy. Je tiež možné, že poškodenie kôry nadobličiek je dôsledkom abnormálnej imunitnej reakcie na ukladanie tuku.

Genetické poruchy viazané na X sú spôsobené abnormálnym génom na chromozóme X. Ženy majú dva X chromozómy, ale jeden z X chromozómov je vypnutý a všetky gény na tomto chromozóme sú deaktivované. Ženy, ktoré majú gén choroby na jednom zo svojich chromozómov X, sú nosičkami tejto choroby. Ženské nosiče spravidla nevykazujú príznaky ochorenia, pretože chromozóm X s abnormálnym génom je zvyčajne „vypnutý“. Muž má jeden chromozóm X a ak zdedí chromozóm X obsahujúci gén choroby, ochorie. Muži s poruchami spojenými s X odovzdajú gén choroby všetkým svojim dcéram, ktoré budú nositeľmi, ak je druhý chromozóm X od ich matky normálny. Muž nemôže preniesť na svojich synov gén viazaný na X, pretože muži mužskému potomstvu vždy odovzdávajú namiesto chromozómu X svoj chromozóm Y. Ženy, ktoré sú nositeľkami poruchy spojenej s X, majú 25% riziko, že v každom tehotenstve budú mať dcéru ako ona, 25% šanca mať dcéru, ktorá nemá dieťa, 25% šanca mať syna postihnutého chorobou a 25% pravdepodobnosť mať zdravý syn.

U niektorých žien, známych ako heterozygoti, ktoré dedia jednu kópiu génu ALD choroby, príznaky ochorenia na chromozóme X nemôžu byť vždy maskované normálnym génom na inom Chromozóm X. V dôsledku toho môžu tieto ženy vykazovať symptómy spojené s adrenoleukodystrofiou.

Ovplyvnené populácie

Prevalencia ALD sa pohybuje od 1 z 10 000 do 1 z 17 000 v bežnej populácii. Prevalencia sa týka počtu ľudí v bežnej populácii, ktorí majú poruchu v danom čase. Zriedkavé poruchy, ako napríklad ALD, sú často nesprávne diagnostikované alebo nesprávne diagnostikované, čo sťažuje stanovenie skutočnej frekvencie poruchy v bežnej populácii. Ochorenie sa vyskytuje na celom svete u všetkých etnických skupín.

Symptomatické poruchy

Príznaky nasledujúcich stavov môžu byť podobné ako pri ALD. Porovnania môžu byť užitočné pre diferenciálnu diagnostiku. Špecifické diferenciálne diagnózy závisia od konkrétnej formy ALD.

Infantilnú mozgovú adrenoleukodystrofiu je potrebné odlišovať od iných foriem leukodystrofie, ako napr. Krabbeho choroba alebo metachromatická leukodystrofia, Borelióza, roztrúsená skleróza, Porucha pozornosti a hyperaktivity a rôzne mozgové nádory. Adrenomyeloneuropatia sa musí odlišovať od sklerózy multiplex, dedičnej spastickej paraplegie, amyotrofická laterálna skleróza a nádory miechy.

Diagnóza adrenoleukodystrofie

Diagnóza ALD je založená na identifikácii charakteristických symptómov, podrobnej anamnéze pacienta a jeho rodiny, starostlivom klinickom vyhodnotení a rôznych špecializovaných testoch.

Niektorým deťom je diagnostikovaný hromadný skríning novorodencov (novorodenecký skríning). Novorodenecký skríning je špeciálny typ skríningového testu, ktorý novorodenci absolvujú s cieľom zistiť, či majú určité zdravotné ťažkosti. Tento skríning sa vykonáva predovšetkým vyšetrením zaschnutých krvných škvŕn. Keďže skríning novorodencov je skríningový test, pozitívny výsledok neznamená, že dieťa chorobu rozhodne má. Na potvrdenie diagnózy je často potrebný druhý test. Ak sú výsledky novorodeneckého skríningu pozitívne, je možné objednať sa genetický test na kontrolu konkrétnej zmeny (mutácie) v géne, ktorý spôsobuje ALD.

- Klinické testovanie a vyšetrenie.

Počiatočný diagnostický test je zvyčajne krvný test na meranie plazmatických hladín mastných kyselín s veľmi dlhým reťazcom. Ak sú tieto hladiny výrazne vysoké alebo ak je pomer týchto tukových molekúl v krvi abnormálny, môžu lekári nariadiť genetické vyšetrenie na potvrdenie diagnózy. Niektoré ženy, ktoré sú nositeľkami ALD, môžu mať v krvi normálne hladiny mastných kyselín s dlhým reťazcom. Ženy, u ktorých je podozrenie, že majú túto chorobu, môžu potrebovať genetické testy na definitívne vylúčenie diagnózy.

Diagnózu môžu potvrdiť molekulárne genetické testy. Molekulárne genetické testovanie môže odhaliť mutácie v géne ABCD1, o ktorých je známe spôsobiť adrenoleukodystrofiu, ale je k dispozícii iba ako špecializovaná diagnostická služba laboratória.

Lekári tiež skontrolujú funkciu nadobličiek testom nazývaným stimulačný test ACTH. ACTH znamená adrenokortikotropný hormón a je produkovaný hypofýzou. Zvýšenie koncentrácie ACTH vedie k zvýšeniu produkcie hormónov nadobličiek. Zvlášť by malo dôjsť k zvýšeniu plazmatických hladín kortizolu.

Na posúdenie toho, ako ALD ovplyvnila mozog, možno odporučiť špeciálnu zobrazovaciu techniku ​​nazývanú zobrazovanie magnetickou rezonanciou (MRI). MRI používa magnetické pole a rádiové vlny na vytváranie prierezov vybraných orgánov a tkanív tela vrátane mozgu. Lekári tak môžu zistiť, či bol mozog poškodený, vrátane straty myelínu v bielej hmote mozgu.

Štandardné ošetrenia

Liečba adrenoleukodystrofie môže vyžadovať koordinovaný tím špecialistov. Pediatri, terapeuti, lekári špecializujúci sa na diagnostiku a liečbu chorôb mozgu a nervového systému (detskí neurológovia), dospelí neurológovia, lekári so špecializáciou na diagnostiku a liečbu chorôb močového systému (urológovia), lekári so špecializáciou na diagnostiku a liečbu poruchy endokrinného systému (endokrinológovia), psychiatri, telesní terapeuti a ďalší zdravotnícki pracovníci môžu potrebovať systematický a komplexný plánovanie liečby.

Genetické poradenstvo sa odporúča pacientom a ich rodinám. Psychosociálna podpora je tiež dôležitá pre celú rodinu.

Asymptomatickí chlapci by mali byť starostlivo sledovaní z hľadiska prejavov mozgovej choroby. Táto skupina sa zvyčajne skladá z chlapcov identifikovaných prostredníctvom skríningu novorodencov alebo chlapcov, ktorí boli diagnostikovaní včas kvôli predtým postihnutému členovi rodiny. Liečba, ako je transplantácia krvotvorných kmeňových buniek, by sa mala zvažovať iba u chlapcov s abnormálnymi abnormalitami MRI, ktorí ešte nemajú neurologické príznaky.

Ľudia s adrenálnou insuficienciou potrebujú substitučnú terapiu kortikosteroidy. Ochorenia miechy, komplikácie močových ciest a polyneuropatia sa zvyčajne liečia podľa bežných alebo štandardných pokynov.

Po počiatočnej diagnostike u dojčiat alebo detí je možné vykonať vyhodnotenie vývoja nervového systému a postihnutých chlapcov je potrebné pravidelne monitorovať pomocou magnetickej rezonancie choroba. Je dôležité odhaliť zmeny magnetickej rezonancie mozgu čo najskôr, pretože ľudia s včasnými zmenami magnetickej rezonancie predtým, ako sa vyvinú neurologické symptómy, majú s liečbou lepšie výsledky. U všetkých detí a dospelých by sa mali vykonávať pravidelné prehodnocovania a úpravy služieb. Môžu byť požadované ďalšie lekárske, sociálne a / alebo profesionálne služby vrátane špecializovaných školiacich programov.

Alogénna transplantácia krvotvorných kmeňových buniek (allo-HSCT) na liečbu niektorých ľudí, najmä chlapcov alebo dospievajúcich s príznaky poškodenia centrálneho nervového systému, ktoré sú v počiatočnom štádiu ochorenia a nemajú neurologické príznaky, v je v súčasnej dobe štandardom starostlivosti a jednou z účinných metód, ktoré existujú na zastavenie progresie neurológie príznaky v detstve.

Hematopoetické kmeňové bunky sú špeciálne bunky nachádzajúce sa v kostnej dreni, ktoré rastú alebo dozrievajú do rôznych typov buniek. S alo-HSCT dostávajú ľudia krvotvorné kmeňové bunky od zdravého človeka nazývaného darca. Séria štúdií za posledné dve desaťročia ukázala, že HSCT sa zastavuje progresia neurologického ochorenia s adrenoleukodystrofiou, aj keď nezlepšuje nadobličky zlyhanie. HSCT je vážny lekársky zákrok s významnými rizikami. Pretože alogénna HSCT je účinná iba v počiatočných štádiách ochorenia, je vhodné, aby sa skríning novorodencov rozšíril na všetky podmienky a že všetci chlapci s diagnostikovanou ALD majú vyšetrenie mozgu pomocou MRI a pravidelné sledovanie neurológ.

Prognóza adrenoleukodystrofie

Dlhodobý výhľad (prognóza) pre pacientov postihnutých X-viazanou adrenoleukodystrofiou závisí od konkrétneho typu ochorenia, ktorým každý z nich trpí. Mozgová forma ochorenia u detí je progresívna. Chlapci s touto formou ochorenia často zomierajú do niekoľkých rokov od nástupu symptómov. Ostatné formy adrenoleukodystrofie sú menej závažné. Ochorenie u týchto ľudí môže postupovať pomaly alebo vôbec neovplyvňuje dĺžku života človeka.