Glycínová encefalopatia: čo to je, príznaky, liečba, prognóza

Čo je to glycínová encefalopatia?

Glycínová encefalopatia (alebo neketotická hyperglykémia, skr. NKG) Je zriedkavá genetická metabolická porucha spôsobená poruchou enzýmového systému, ktorá štiepi aminokyselinu glycín, čo má za následok akumuláciu glycínu v tkanivách a telesných tekutinách. Existuje klasická forma NCG a variabilná forma NCG. Klasická forma je tiež rozdelená na ťažkú ​​chorobu alebo oslabenú (miernu) formu.

príznaky a symptómy

Závažná klasická forma glycínovej encefalopatie sa zvyčajne prejavuje v prvom týždni života nízkym svalovým tonusom, letargiou, záchvatmi, kómou a apnoevyžadujúce podporu umelej ventilácie. Ventilátor je zvyčajne potrebný 10 až 20 dní, než sa apnoe vyrieši. Časť ľudí s ťažkou klasickou NCH zomiera v novorodeneckom období, často kvôli zlyhaniu podpory intenzívnej starostlivosti. Všetky deti s ťažkou klasickou glycínovou encefalopatiou, ktoré prežili novorodenecké obdobie, majú vážne oneskorenie vo vývoji. Väčšina ľudí nedosiahne míľnik vyšší, ako je priemer u 6-týždňového dieťaťa. Útoky sa postupne zhoršujú a je ťažké ich ovládať. Môžu sa vyskytnúť problémy s kŕmením a ortopedické problémy. Údržba dýchacích ciest sa v dôsledku nízkeho svalového tonusu časom zhoršuje a často je príčinou smrti.

Oslabený klasický NKH sa môže objaviť v novorodeneckom období alebo neskôr v detstve. Manifestácia v novorodeneckom období pripomína ťažký klasický NKH. Tí, ktorí sú v detstve chorí, môžu mať nízky svalový tonus, letargiu a kŕče. Ľudia s poruchou klasickej glycínovej encefalopatie majú rôzny vývojový progres. Oneskorenie vývoja môže byť v rozsahu od mierneho po závažné. Často môžu chodiť a rozvíjať rôzne motorické schopnosti. Často majú hyperaktivitu a problémy so správaním.

Klinický obraz ľudí s premenlivou NCH sa rýchlo mení. Reprezentácia sa líši v závislosti od toho, ktorý gén je mutovaný a od konkrétnej mutácie samotnej. Špecifické príznaky môžu zahŕňať: problémy so spasticitou alebo rovnováhou, problémy so zrakovým nervom (optická neuropatia), problémy s bielou hmotou slabosť mozgu, zvýšená odolnosť voči prietoku krvi v pľúcach, hromadenie kyseliny v krvi, strata zručností, ktoré dieťa dosiahlo, príp. kŕče. Väčšina detí má týchto problémov len niekoľko.

Príčiny

Klasická glycínová encefalopatia je spôsobená genetickými variantmi (mutáciami) v génoch, ktoré kódujú zložky systému enzýmov štiepiaceho glycín. Tento enzýmový systém je zodpovedný za rozklad aminokyseliny glycínu v tele. Keď nefunguje správne, glycín sa hromadí v tele, čo vedie k symptómom súvisiacim s chorobami.

Enzýmový systém na štiepenie glycínu pozostáva zo 4 proteínov, P-proteín kódovaný génom GLDC, H-proteín kódovaný génom GCSH, T-proteín kódovaný génom AMTa L-proteín. Mutácie v GLDC alebo AMT spôsobiť klasické NCG. Väčšina ľudí s klasickým NCH má mutácie v géne GLDC. V géne GCSH neboli nájdené žiadne mutácie.

U ľudí s nedostatočnou enzymatickou aktivitou, ale bez mutácie GLDC alebo AMT, existuje variabilná forma glycínovej encefalopatie. Variabilná forma ochorenia je spôsobená nasledujúcimi génovými mutáciami: LIAS, BOLA3, GLRX5, NFU1, ISCA2, IBA56, LIPT1 a LIPT2.

Glycínová encefalopatia sa dedí autozomálne recesívnym spôsobom dedičnosti, čo znamená, že na to, aby človek ochorel, musí mať patogénne varianty v oboch kópiách príčinného génu. Jedinci s patogénnym variantom iba v jednej kópii génu sú nosičmi choroby a sami nie sú postihnutí, ale potenciálne by mohli mať choré dieťa, ak je ich partnerom aj nosič. Ak sú obaja rodičia nositeľmi NKH, potom je pri každom tehotenstve pravdepodobnosť, že dieťa bude postihnuté NKH, 1 ku 4.

Ovplyvnené populácie

Predpokladá sa, že výskyt NKH bude približne 1 zo 76 000. Choroba sa môže vyskytnúť u ľudí akéhokoľvek pôvodu.

Symptomatické poruchy

Príznaky nasledujúcich chorôb môžu byť podobné príznakom glycínovej encefalopatie (neketotická hyperglykémia, NKH). Porovnania môžu byť užitočné pre diferenciálnu diagnostiku:

• Ketotická hyperglykémia: Nedostatok propiónovej acidémie, metylmalonovej acidémie, izovalerikacidému a B-ketotiolázy. Títo pacienti majú zvýšené hladiny glycínu v dôsledku interferencie so systémom enzýmov štiepiacim glycín, ale klinicky sa nepodobajú na NCG.
• Hyperglycinúria: familiárna iminoglycinúria a benígna hyperglycinúria. Títo pacienti majú zvýšené hladiny glycínu v moči.
• Choroby pyridoxalfosfátuako je encefalopatia závislá od pyridoxalfosfátu. Ochorenie pripomína NKH, pacienti môžu mať zvýšené hladiny glycínu. Chýba im aktívny vitamín B.6 (nazývaný pyridoxalfosfát), ktorý je zlúčeninou nevyhnutnou pre aktivitu enzýmu štiepiaceho glycín.
• Prechodné NCG: Niektoré deti s vážnym poranením mozgu majú dočasne zvýšené hladiny glycínu. V systéme enzýmov štiepiacich glycín nemajú genetický nedostatok. Ich hladina glycínu spontánne klesá, pretože sa zotavujú zo zranenia. Hypoxicko-ischemické poranenie je jednou z najčastejších príčin tohto javu.

Pri skúmaní novorodencov niektoré deti vykazovali veľmi vysokú hladinu glycínu v krvi. Nemajú žiadne príznaky. Nemajú nedostatok aktivity enzýmu štiepiaceho glycín ani mutáciu GLDC alebo AMT. Zostávajú asymptomatické. Príčina tohto javu nie je v súčasnosti známa.

Diagnostika

Pri diagnostike glycínovej encefalopatie sa skúmajú hladiny cerebrospinálnej tekutiny (CSF) a plazmatické hladiny glycínu. Nedostatočná aktivita enzýmu spôsobuje zvýšenú hladinu glycínu v plazme a mozgovomiechovom moku, ako aj zvýšený pomer glycínu v mozgovomiechovom moku a plazme. Vysoká hladina glycínu v plazme a moči nie je výhradne pre túto chorobu. Zvýšená hladina glycínu v mozgovomiechovom moku je však silným znakom glycínovej encefalopatie Kontaminácia mozgovomiechovej tekutiny krvou alebo sérom môže spôsobiť falošné zvýšenie glycínu v mozgovomiechovom moku kvapaliny. Uprednostňovaným diagnostickým testom je glycín cerebrospinálnej tekutiny. Molekulárna analýza je vynikajúci potvrdzujúci test. Sekvenovaním a analýzou delécií / duplikácií sa nájde 98% alel. Pomôcť môže aj magnetická rezonancia mozgu, pretože ľudia s NCH majú určitý vzorec zmien.

Prenatálna diagnostika je k dispozícii aj vtedy, ak sú známe rodinné mutácie.

Štandardné ošetrenia

Na glycínovú encefalopatiu neexistuje žiadny liek. Existujú však liečebné postupy, ktoré môžu symptómy zlepšiť.

Benzoan sodný sa používa na zníženie hladín glycínu v sére. Benzoát sa v tele viaže na glycín za vzniku hippurátu, ktorý sa vylučuje močom. Tento postup znižuje kŕče a zvyšuje bdelosť. Hladiny glycínu v plazme sa musia starostlivo monitorovať, aby sa zabezpečilo, že benzoát sodný je na účinnej a netoxickej úrovni.

Dextrometorfan sa bežne používa na zníženie záchvatov a zlepšenie koncentrácie. Dextrometorfan sa viaže na receptory NMDA v mozgu. Tieto receptory sú u pacientov s NCH nadmerne stimulované kvôli zvýšeným hladinám glycínu v mozgu. Glutamát je neurotransmiter, ktorý sa primárne viaže na tieto receptory. Dextrometorfan sa viaže na receptory NMDA a blokuje väzbu glutamátu na receptor. Ketamín je ďalší blokátor receptorov NMDA, ktorý sa tiež používa. U pacientov s oslabeným NCH môže použitie dextrometorfánu pomôcť pri pozornosti a chorea a pri včasnej liečbe benzoátom môže zlepšiť vývoj a záchvaty.

Manažment záchvatov u ľudí s ťažkou klasickou NCH je náročný a zvyčajne vyžaduje viacnásobné lieky proti záchvatom. Valproát sa neodporúča pacientom s glycínovou encefalopatiou, pretože inhibuje aktivitu enzýmu zvyškového štiepenia glycínu. Vigabatrin sa má používať len zriedka, pretože mnohé deti s NKH naň mali nežiaduce reakcie.

Predpoveď

Prognóza závisí od závažnosti ochorenia. Väčšina pacientov s novorodeneckými alebo infantilnými formami má vážne následky. V novorodeneckej forme sa predčasná smrť niekedy vyskytuje v dôsledku apnoe. Prognóza atypických prípadov sa líši.