Bloomov syndróm: čo to je, príčiny, symptómy, liečba, prognóza

Čo je Bloomov syndróm?

Bloomov syndróm, tiež nazývaný Bloom-Torre-Macheikik syndróm alebo vrodený telangiektatický erytém, je vzácna genodermatóza charakterizovaná nestabilitou genómu a predispozíciou k rozvoju rôznych typov rakoviny. Bloomov syndróm je spôsobený mutáciami v géne BLM, ktorý indukuje tvorbu abnormálneho proteínu DNA helikázy. Medzi najpozoruhodnejšie znaky patrí prenatálne zlyhanie rastu, mierna imunodeficiencia, nadmerná fotosenzitivita s lupusovými kožnými léziami na tvári, diabetes mellitus 2. typu a hypogonadizmus. Zvýšené riziko malígnych novotvarov pri Bloomovom syndróme vedie k skráteniu strednej dĺžky života a zvýšeniu patologických lézií u pacientov.

príznaky a symptómy

Najkonzistentnejším klinickým znakom Bloomovho syndrómu, pozorovaným vo všetkých fázach života, je zlý rast, ktorý ovplyvňuje výšku, hmotnosť a obvod hlavy. Tento rastový deficit začína pred narodením a postihnutý plod je zvyčajne nižší, než je obvyklé pre gestačný vek. Priemerná pôrodná hmotnosť chorých chlapcov je 1760 g (rozsah 900–3189 g) a u dievčat 1754 g (rozsah 700–2892 g). Proporcie tela sú však normálne. Priemerná výška dospelých pacientov je 149 cm (rozsah 128–164 cm) a 138 cm (rozsah 115–160 cm).

Napriek tomu, že vzhľad ľudí s poruchou môže byť na nerozoznanie od zdravých ľudí rovnakého veku a veľkosti, dojčatá a dospelí s Bloomovým syndrómom majú zvyčajne výrazne úzku hlavu a tvár, ale majú normálne rozmery telo. Vzhľadom na stenčený podkožný tuk môže nos a / alebo uši vyčnievať. Napriek veľmi malému obvodu hlavy má väčšina pacientov normálne intelektuálne schopnosti.

Ďalšie podrobnosti o príznakoch sú uvedené nižšie v časti "História a fyzika"..

Príčiny

Bloomov syndróm je zriedkavá autozomálne recesívna porucha chromozomálnej nestability. Porucha je dôsledkom mutácií v géne BLMnachádza sa na 15q26.1. Gene BLM kóduje BLM helikázu, ktorá tvorí komplex s ďalšími dvoma proteínmi, DNA topoizomerázou IIIa a RMI. Génové mutácie BLM spôsobujú chyby počas replikácie DNA a vedú k početnejším chromozomálnym prestavbám a poruchám. V dôsledku vysokého stupňa genómovej nestability sú ľudia s Bloomovým syndrómom vo zvýšenom riziku vzniku malígnych novotvarov.

Epidemiológia

Bloomov syndróm je vo väčšine populácií extrémne zriedkavý, pričom v roku 2018 bolo v registri Bloomovho syndrómu len 281 pacientov. Najčastejšie sa popisovalo medzi aškenázskym židovským obyvateľstvom. Predstavujú 25% postihnutých ľudí na celom svete (približne 1% aškenázskych Židov má mutáciu BLMAsh). V USA je hlásených asi 170 prípadov. Porucha je bežnejšia u detí, ktorých rodičia sú pokrvní príbuzní, než u bežnej populácie. U mužov je mierna prevaha.

Patofyziológia

Gene BLM kóduje helikázu RecQ, RECQL3, inak známu ako proteín Bloomovho syndrómu. Helikázy uvoľňujú dvojvláknovú a viacvláknovú DNA alebo RNA počas replikácie a transkripcie. Zvlášť rodina helikázy RECQ funguje ako strážca genómu, pričom udržuje stabilitu DNA v reakcii na replikačný, transkripčný a telomerický stres. Táto rodina helikáz je u všetkých druhov vysoko konzervovaná; u cicavcov je päť helikáz podobných RECQ (RECQL). Z piatich helikáz RECQL boli tri spojené s progeroidnými a / alebo karcinogénnymi ochoreniami u ľudí. Patria sem Bloomov syndróm, Wernerov syndróm a Rothmund-Thomsonov syndróm s mutáciami v BLM, WRN a RECQL4 resp. Mutované RECQL helikázy majú škodlivé genómové účinky v dôsledku dysregulácie odvíjania DNA. Najmä u pacientov s Bloomovým syndrómom sa rýchlosť výmeny sesterských chromatidov zvyšuje 10 -krát. Okrem toho prevaha chromozomálnych zlomov a prestavieb pri Bloomovom syndróme ďalej zdôrazňuje dôležitú funkciu RECQL helikázy pri regulácii genómu.

Histopatológia

Histopatológia Bloomovho syndrómu často napodobňuje lupus erythematosus. Existuje výrazný vakuolárny okraj s degeneráciou bazálneho skvapalnenia, vymazaním retikulárnych hrebeňov a zablokovaním folikulov. Zhrubnutie bazálnej membrány môže, ale nemusí byť zaznamenané. V dermis dochádza k strednej povrchovej infiltrácii lymfocytov, hlavne T-lymfocytov. V papilárnej dermis je prítomná aj kapilárna dilatácia. Priama imunofluorescencia ukazuje nešpecifické depozity IgM pozdĺž bazálnej membrány postihnutej kože.

Diagnostika

- História a fyzika.

Jedinci s Bloomovým syndrómom majú ťažkú ​​prenatálnu a popôrodnú retardáciu rastu, mikrocefáliu a charakteristické rysy tváre (kýlovitý tvar, hypoplázia zygomatickej kosti, vystupujúce nosy a vystupujúce uši). Často je prítomný aj vysoký hlas a absencia horných bočných rezákov. Rodičia detí s Bloomovým syndrómom často vyhľadávajú lekársku pomoc kvôli malému vzrastu dieťaťa s proporcionálnou veľkosťou tela. Tieto deti sú teda často mylne diagnostikované s nanizmom.

Kožné vlastnosti zahŕňajú fotosenzitivitu a charakteristickú lupusovú vyrážku na lícnych kostiach. Erytematózne lézie spôsobené UV žiarením sa môžu podobne vyskytnúť aj v iných oblastiach vystavených slnečnému žiareniu, ako sú predlaktia a chrbát rúk. Telangiektázie a poikiloderma sa vyskytujú skoro v prvom alebo druhom roku života v reakcii na slnečné žiarenie. Malé zhluky telangiektáz sa často objavujú v vyrážkach a očných sklérach. Medzi ďalšie kožné znaky patria praskliny v ústach, mliečne škvrny a dobre definované ohniská dyschromie (hypo- a hyperpigmentácia).

Medzi ďalšie anomálie patrí hypogonadizmus, mužská neplodnosť, predčasná menopauza u žien, mentálna retardácia a nezávislosť od inzulínu cukrovka s neskorým štartom. Pacienti sú mierne oslabení imunitou, čo má za následok opakujúci sa priemer zápal stredného ucha a synopulmonálne infekcie v detstve. Je to spôsobené zníženými hladinami plazmatických imunoglobulínov vrátane IgA, IgM a niekedy aj IgG. V detstve kvôli zvracaniu, hnačka a gastroezofageálny reflux môže byť závažný dehydratácia. Refluxná aspirácia môže zvýšiť chorobnosť zápal pľúc a rozvoj chronického ochorenia pľúc u týchto pacientov. Pľúcna insuficiencia Je druhou najčastejšou príčinou úmrtí v tejto populácii.

Pacienti s Bloomovým syndrómom majú vysokú predispozíciu k rôznym malígnym novotvarom. Takmer 50% pacientov s Bloomovým syndrómom bude v určitom období svojho života diagnostikovaných s rakovinou. Vývoj nádoru prebieha v priemere v mladšom veku ako v bežnej populácii. Pacienti môžu mať viacnásobné, nezávislé primárne rakoviny rôznych typov a lokalizácií. Priemerný vek pri diagnostikovaní rakoviny je 23 rokov a smrť sa zvyčajne vyskytuje pred 30 rokmi. Leukemias (myeloidné alebo lymfoidné) a non-Khodkinove lymfómy sú najčastejším typom rakoviny v prvých dvoch desaťročiach života (priemerný vek 20 rokov). Lymfómy sa vyskytujú 150–300 krát častejšie ako u zdravej populácie. Bohužiaľ, u 10% pacientov sa vyvinie druhý malígny novotvar. Tieto môžu zahŕňať rakovina pľúcgastrointestinálny trakt (najmä kolorektálny karcinóm), prsia, pečeň, koža (bazocelulárny karcinóm a skvamózny bunkový karcinóm), osteosarkóm, retinoblastóm a mozgové nádory. Komplikácie malígnych novotvarov sú hlavnou príčinou smrti.

- Analýzy.

Ak existuje klinické podozrenie, diagnóza Bloomovho syndrómu je potvrdená cytogenetickou analýzou zvýšený počet výmen sesterských chromatidov alebo kvadriradiálnych konfigurácií v lymfocytoch, príp fibroblasty. Možno tiež vykonať cielenú mutačnú analýzu. Genetické a prenatálne testovanie sa odporúča pre populácie vysoko rizikových nosičov.

Laboratórne testy zahŕňajú kompletný krvný obraz s diferenciálnym počtom nízkych normálnych lymfocytov. Títo pacienti majú často vyššie efektorové T bunky pamäte, ale nižšie pamäťové B bunky. Plazmatické hladiny IgM, IgA a niekedy aj IgG sú znížené.

Liečba

Pri liečbe týchto pacientov je obzvlášť dôležitý multidisciplinárny prístup. Vzhľadom na vzácnosť tohto stavu a jeho zložitosť neexistuje konsenzus o manažmente alebo liečbe. V novorodeneckom období je potrebné prísne kontrolovať príjem tekutín, aby sa zabránilo život ohrozujúcej dehydratácii. Suplementácia gastrostomickej trubice môže byť nápomocná pri prevencii dehydratácie a podvýživy, ale nezdá sa, že by zlepšovala lineárny rast. Podávanie rastového hormónu sa javí ako neúčinné pri zvyšovaní rýchlosti rastu alebo rastu dospelého. Okrem toho môže zvýšiť riziko vzniku nádoru. Na liečbu infekcií sa používajú vhodné antibiotiká. U pacientov s výraznou imunodeficienciou je možné použiť substitučnú liečbu imunoglobulínmi. Na liečbu diabetes mellitus je potrebný prísny dohľad endokrinológa.

Podľa jednej štúdie by sa malo vyhnúť hematologickému skríningu malígnych novotvarov u detí kvôli nedostatku prognostických výhod pri včasnej diagnostike. Včasné chirurgické odstránenie karcinómov je prospešné pre dospelých, preto sa odporúča každoročné vyšetrenie rakoviny prsníka, krčka maternice a hrubého čreva. Vzhľadom na vysoké riziko chromozomálnej ruptúry by mala byť expozícia žiareniu minimalizovaná. Na skríning a diagnostiku rakoviny by sa namiesto počítačovej tomografie a rádiografie malo používať zobrazovanie magnetickou rezonanciou a ultrazvuk. Vzhľadom na riziko zvýšenej toxicity môžu chemoterapeutiká potrebovať úpravu dávky. Konkrétne sa ukázalo, že 5-fluóruracil indukuje vyššie úrovne fragmentácie DNA. Je potrebné vyhnúť sa radiačnej terapii. Protónová radiačná terapia sa ukázala byť bezpečnejšou alternatívou k radiačnej terapii.

Predpoveď

Mnoho pacientov s Bloomovým syndrómom sa dožíva dospelosti. Priemerný vek úmrtia je 26 rokov, najčastejšie na komplikácie malígneho novotvaru. Druhá najčastejšia príčina smrti je chronická pľúcne choroby.

Komplikácie

U pacientov sa často vyvinie závažná depresia a toxicita kostnej drene aj pri znížených dávkach chemoterapie a ožarovania. V dôsledku toho sa malígne novotvary liečia veľmi ťažko; aj keď protónová radiačná terapia mala určitý úspech. Aj pacienti s remisiou rakoviny však často zomierajú na komplikácie spôsobené zápalom pľúc, chronickým ochorením pľúc, ochorenie pečene alebo sepsa.